口服药物的吸收医学知识专家讲座

Contents口服药品吸收与制剂设计3影响药品吸收原因2口服药品吸收研究方法与技术4药品膜转运与胃肠道吸收1口服药物的吸收医学知识专家讲座第1页第一节药品膜转运与胃肠道吸收一、生物膜结构与性质二、药品转运机制三、药品转运器四、胃肠道结构与功效口服药物的吸收医学知识专家讲座第2页第一节药品膜转运与胃肠道吸收膜转运（membranetransport）:物质经过生物膜（或细胞膜）现象。是主要生命现象之一。吸收主要发生在消化道（如胃、小肠、大肠、直肠）、黏膜（如肺泡、口腔黏膜、鼻粘膜、角膜）和皮肤等部位上皮细胞膜。胃肠道吸收是药品透过胃肠道上皮细胞后进入血流，随体循环系统分布到各组织器官而发挥疗效。口服给药胃肠道吸收是产生药品疗效主要前提。口服药物的吸收医学知识专家讲座第3页一、生物膜结构与性质生物膜:细胞外表面质膜与各种细胞器亚细胞膜统称。它不但把细胞内容物和细胞周围环境分隔开来，也是细胞与外界进行物质交换门户。（一）生物膜结构1.生物膜概念口服药物的吸收医学知识专家讲座第4页细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少许糖类组成。膜脂主要包含磷脂、糖脂和胆固醇三种类型。细胞膜结构形态各种多样，取决于膜中物质分子排列形式。2.生物膜组成口服药物的吸收医学知识专家讲座第5页液态镶嵌模型经典模型1935年提出脂质双分子组成基本骨架，脂质层两侧分布膜蛋白带电荷小孔特殊载体和酶1972年提出强调了膜流动性和不对称性1975年提出深入解释了膜流动性和完整性晶格镶嵌模型3.生物膜结构口服药物的吸收医学知识专家讲座第6页上皮细胞膜液态镶嵌模型示意图口服药物的吸收医学知识专家讲座第7页（二）生物膜性质1.流动性组成膜脂质分子层是液态，含有流动性；膜蛋白质也可发生侧向扩散和旋转运动。2.不对称性膜蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。3.半透性膜结构含有半透性，一些药品能够顺利经过，另一些药品则不能经过。口服药物的吸收医学知识专家讲座第8页（三）膜转运路径1.细胞通道转运（transcellularpathway）-药品借助其脂溶性或膜内蛋白载体作用，穿过细胞而被吸收过程。-脂溶性药品及一些经主动机制吸收药品通道，是多数药品吸收主要路径。2.细胞旁路通道转运（paracellularpathway）-一些小分子物质经过细胞间连接处微孔进入体循环过程。-小分子水溶性药品可经过该通道转运吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第9页口服药物的吸收医学知识专家讲座第10页二、药品转运机制转运机制转运形式被动转运单纯扩散膜孔转运载体媒介转运促进扩散主动转运膜动转运胞饮作用吞噬作用口服药物的吸收医学知识专家讲座第11页（一）被动转运（passivetransport）概念：是指存在于膜两侧药品顺浓度梯度，即从高浓度一侧向低浓度一侧扩散过程。影响原因：药品透膜运行方向和通量不但取决于膜两侧浓度梯度、电位梯度和渗透压梯度，也与膜对该药屏障作用相关。药品渗透性决定了药品吸收能力。分类：分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。口服药物的吸收医学知识专家讲座第12页概念：是指药品跨膜转运受膜两侧浓度差限制过程。属于一级速率过程。非解离型脂溶性药品可溶于液态脂质膜中，轻易透过生物膜。绝大多数有机弱酸或有机弱碱药品在消化道内吸收都服从该机制。（1）单纯扩散（simplediffusion）口服药物的吸收医学知识专家讲座第13页在胃肠道上皮细胞膜上有约0.4-0.8nm大小微孔，这些贯通细胞膜且充满水微孔是水溶性小分子药品吸收路径。影响原因：小分子药品有利于经过，如水、乙醇、尿素、糖类等；膜孔内含有带正电蛋白质或吸附有阳离子，所以阴离子药品易于经过。药品肾排泄和药品进入肝脏服从此机制。（2）膜孔转运（membraneporetransport）口服药物的吸收医学知识专家讲座第14页4.被动转运特点（1）顺浓度梯度（高→低）；（2）不需载体，膜对药品无特殊选择性；（3）不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂影响；（4）不存在转运饱和现象和同类物竞争抑制现象。口服药物的吸收医学知识专家讲座第15页（二）载体媒介转运（carrier-mediatedtransport）概念：借助生物膜上载体蛋白作用，使药品透过生物膜而被吸收过程。分类：分为促进扩散和主动转运两种形式。口服药物的吸收医学知识专家讲座第16页概念：是指一些物质在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散过程，又称易化扩散。载体蛋白分类：离子载体：是疏水性小分子，可溶于双脂层，能提升所转运离子通透率。通道蛋白：是横跨细胞膜亲水性通道，允许适当大小离子顺浓度梯度经过。含有离子选择性，可分为钠通道、钙通道、钾通道、氯通道等。（1）促进扩散（facilitateddiffusion）口服药物的吸收医学知识专家讲座第17页促进扩散特点：顺浓度梯度；不消耗能量；速度比单纯扩散快、效率高；在一定程度内转运速率同物质浓度成正比，假如超出一定程度，浓度再增加，转运与不再增加，因为膜上载体蛋白结合位点已达饱和；结构类似物会产生竞争作用。口服药物的吸收医学知识专家讲座第18页研究表明，在小肠上皮细胞、脂肪细胞、血脑屏障血液侧细胞膜中，氨基酸、D-葡萄糖、D-木糖、季胺盐类药品转运属于促进扩散。口服药物的吸收医学知识专家讲座第19页概念：借助载体或酶促系统作用，药品从膜低浓度侧向高浓度侧转运过程。分类ATP驱动泵协同转运（2）主动转运（activetransport）口服药物的吸收医学知识专家讲座第20页以ATP水解释放能量为能源进行主动转运载体蛋白家族称为ATP驱动泵。当前研究较多是离子泵。生物体内一些必需物质如K+、Na+、I-、单糖、氨基酸、水溶性维生素以及一些有机弱酸、弱碱等弱电解质离子型都是在机体ATP驱动泵作用下，以主动转运方式经过生物膜。ATP驱动泵口服药物的吸收医学知识专家讲座第21页是指一个物质转运依赖第二种物质同时或后继进行转运方式。它们依赖另一个物质电化学梯度所贮存能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。分为同向协同与反向协同。葡萄糖和氨基酸在小肠黏膜上皮吸收、葡萄糖和氨基酸在肾小管上皮被重吸收过程属于协同转运。协同转运口服药物的吸收医学知识专家讲座第22页主动转运特点：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量，能量起源主要由细胞代谢产生ATP提供；需要载体参加,载体物质通常与药品有高度选择性；转运速率及转运量与载体量及活性相关，有饱和现象；结构类似物能产生竞争性抑制作用；受代谢抑制剂影响；有结构特异性和部位特异性。口服药物的吸收医学知识专家讲座第23页（三）膜动转运（membranemobiletransport）概念：是指经过细胞膜主动变形将药品摄入细胞内（胞饮和吞噬）或从细胞内释放到细胞外（胞吐）转运过程。分类：按转运方向：入胞作用（endocytosis）出胞作用（exocytosis）口服药物的吸收医学知识专家讲座第24页（1）入胞作用形成药品吸收，对蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、三酰甘油和重金属等。但对普通药品吸收意义不大。按摄取物质状态可分为：胞饮作用（pinocytosis）：摄取物质为溶解物或液体吞噬作用（phagocytosis）：摄取物质为大分子或颗粒状物口服药物的吸收医学知识专家讲座第25页胞饮作用过程：药品借助与细胞膜上一些蛋白质特殊亲和力而附着于细胞膜上，经过细胞膜凹陷进入细胞内而形成小泡，包裹药品小泡逐步与细胞表面断离，进入细胞内，完成转运过程。吞噬作用口服药物的吸收医学知识专家讲座第26页（2）出胞作用口服药物的吸收医学知识专家讲座第27页口服药物的吸收医学知识专家讲座第28页药品转运机制总结药品转运机制是一个非常复杂过程，药品以何种机制转运吸收与药品性质和吸收部位生理特征等亲密相关。某一个药品能够一个特定转运机制吸收，也能够各种形式进行。口服药物的吸收医学知识专家讲座第29页转运机制转运形式载体机体能量膜变形被动转运单纯扩散无（被动）不需要无膜孔转运无（被动）不需要无载体媒介转运促进扩散有（主动）不需要无主动转运有（主动）需要无膜动转运胞饮作用无（主动）需要有吞噬作用无（主动）需要有药品膜转运机制及特点大多数药品往往以单纯扩散被动吸收形式为主。口服药物的吸收医学知识专家讲座第30页概念：含有特定功效一类转运蛋白称为转运器，转运器中单个转运蛋白称为转运体。分类：（1）药品内流转运器：可转运底物进入细胞，增加细胞内底物浓度。如：核苷类、肽类、氨基酸、葡萄糖、有机离子、维生素、胆酸及脂肪酸等转运器。（2）药品外排转运器：依赖ATP分解释放能量，将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内浓度。如：P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。三、药品转运器利用药品内流转运器提升药品口服生物利用度以及设计以这些转运器为靶点新结构药品已成为药品传递系统和新药研究热点。口服药物的吸收医学知识专家讲座第31页胃肠道是口服药品必经通道，由胃、小肠、大肠三部分组成。右图为人体胃肠道解剖图：四、胃肠道结构与功效口服药物的吸收医学知识专家讲座第32页（一）胃胃为消化道最膨大部分，控制内容物向肠管转运。成人天天分泌约2L胃液。胃液含有以蛋白酶为主酶类和0.4%-0.5%盐酸，含有稀释、消化食物作用。胃上皮细胞表面覆盖着一层1.0~1.5mm厚黏液层，主要由粘多糖组成，为细胞表面提供了一层保护层。口服药品在胃内停留过程中大部分崩解、分散和溶解。胃黏膜表面即使有许多皱襞，但因为缺乏绒毛，吸收面积有限，除一些弱酸性药品有很好吸收外，大多数药品吸收较差。口服药物的吸收医学知识专家讲座第33页（二）小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2-3m。十二指肠与胃相连，胆管和胰腺管开口于此，排出胆汁和胰液，帮助消化和中和部分胃酸使消化液pH升高。小肠液pH约5~7.5，是弱碱性药品吸收最正确环境。小肠是药品主要吸收部位，也是药品主动转运吸收特异性部位。口服药物的吸收医学知识专家讲座第34页小肠绒毛小肠黏膜面上分布有许多环状皱襞，并拥有大量指状突起绒毛，是小肠黏膜表面基本组成部分，是物质吸收部位。口服药物的吸收医学知识专家讲座第35页微绒毛是药品吸收过程进行区域。相邻细胞之间充满间隙液，其细胞顶侧膜处相连，组成紧密结合，这是细胞旁路通道转运屏障。小肠微绒毛口服药物的吸收医学知识专家讲座第36页小肠表面积增加机制及推测值口服药物的吸收医学知识专家讲座第37页（三）大肠大肠由盲肠、结肠和直肠组成。大肠有效吸收表面积比小肠小多，药品吸收也比小肠差。除直肠给药和结肠定位给药外，只有一些吸收很慢药品，在经过胃与小肠未被吸收时，才展现药品吸收功效。结肠是特殊给药部位，是治疗结肠疾病作用部位，多肽类药品能够结肠作为口服吸收部位。在结肠中分泌液量少，因而药品释放后可得较高浓度梯度，有利于药品吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第38页第二节影响药品吸收原因一、生理原因二、药品原因三、剂型与制剂原因口服药物的吸收医学知识专家讲座第39页一、生理原因（一）消化系统原因（二）循环系统原因（三）疾病原因口服药物的吸收医学知识专家讲座第40页（一）消化系统原因1.胃肠液成份与性质消化道中不一样pH环境决定弱酸性和弱碱性物质解离状态，分子型药品比离子型药品易于吸收；胃肠道中酸、碱性环境可能对一些药品稳定性产生影响。胃液pH呈酸性，有利于弱酸性药品吸收，胃液表面张力较低，有利于湿润药品粒子及水化片剂包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。小肠较高pH环境是弱碱性药品最正确吸收部位。小肠液分泌后，又很快被绒毛重吸收，这种液体交流为小肠内物质吸收起到媒介作用。主动转运药品是在特定部位受载体或酶系统作用吸收，不受消化道pH改变影响。（1）pH口服药物的吸收医学知识专家讲座第41页（2）胃蛋白酶、胰酶等能分解多肽及蛋白质物质，故多肽与蛋白质药品口服易分解。（3）胆酸盐是一个表面活性剂，能增加难溶性药品溶解度，提升这类药品吸收速度和程度。（4）黏液中粘蛋白可能与药品产生结合而干扰药品吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第42页概念：胃内容物从胃幽门排入十二指肠过程。胃本身运动方式有两种，一个是全胃性慢担心性收缩，另一个是以波形向前推进蠕动。胃蠕动可使药品与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使与胃粘膜充分接触，有利于胃中药品吸收，同时将内容物向十二指肠方向推进。2.胃排空和胃空速率（1）胃排空（gastricemptying）口服药物的吸收医学知识专家讲座第43页胃排空快慢用胃空速率来描述。胃排空按照一级速率过程进行，可用胃空速率常数或胃空半衰期来表示，服从下式：（2）胃空速率（gastricemptyingrate）Vt：t时间胃内容物体积V0

：初始时胃内容物体积Kem：胃空速率常数口服药物的吸收医学知识专家讲座第44页胃空速率减慢时

药品在胃中停留时间延长，与胃粘膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收弱酸性药品吸收会增加。对于一些会被胃酸或酶降解药品，胃排空迟缓将增加药品降解程度。口服药物的吸收医学知识专家讲座第45页胃空速率增加时大多数药品抵达小肠部位所需时间缩短，有利于药品吸收，产生药效时间也加紧。尤其对于需马上产生作用药品（如止泻药），胃空速率会影响药效及时发挥。少数在特定部位吸收药品，胃空速率大，吸收反而差。如维生素B2在十二指肠主动吸收，胃排空速度快时，大量维生素B2同时抵达吸收部位，吸收抵达饱和，因而只有小部分药品被吸收。若饭后服用，维生素B2连续不停迟缓地经过十二指肠，主动转运不会产生饱和，使吸收增多。口服药物的吸收医学知识专家讲座第46页影响胃空速率原因胃内容物体积：胃内容物体积增大，胃空速率先增加后减慢；食物理化性质：稀食物快于稠、液体快于固体；胃内容物黏度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，普通胃空速率较大；食物组成：糖类>蛋白质>脂肪；药品影响：服用一些药品如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等都可使胃空速率下降；其它原因：卧位、精神原因等口服药物的吸收医学知识专家讲座第47页思索：对于主要在小肠吸收药品，服药时多饮水是否有利于吸收？1.胃内容物体积增大、渗透压降低，加紧了胃排空速度；

2.进入小肠后药品稀溶液可与肠壁充分接触，也有利于药品吸收。服药时饮用大量水有利于药品吸收原因：口服药物的吸收医学知识专家讲座第48页小肠固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛运动三种。肠固有运动可促进固体制剂深入崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药品与肠表面上皮接触面积，有利于难溶性药品吸收。影响肠内运行原因：药品（如阿托品、丙胺太林等能减慢胃空速率与肠内容物运行速率）、生理原因（如肠内运行速度随消化液分泌降低而减慢、妊娠期间运行速度也降低）、病理原因（如痢疾、低血糖时肠内运行速度增加）。3.肠内运行口服药物的吸收医学知识专家讲座第49页原因：食物可改变胃空速率；食物能消耗胃肠内水分，使胃肠黏液降低，固体制剂崩解、药品溶出变慢；食物存在还可增加胃肠道内容物粘度，使药品扩散速度减慢。（1）延缓或降低药品吸收4.食物影响口服药物的吸收医学知识专家讲座第50页脂肪类药品含有促进胆汁分泌作用，增加了难溶性药品溶解度而促进其吸收。食物降低胃排空可延长溶出较慢药品在胃内滞留，增加药品胃吸收，但减慢其肠内吸收。因为进食后组织器官血流量增加，药品生物利用度增大。（2）促进药品吸收口服药物的吸收医学知识专家讲座第51页消化道黏膜内存在着各种消化酶和肠道菌丛产生酶，能使药品还未被吸收就发生代谢反应而失去活性，对药品疗效有一定甚至很大影响。5.胃肠道代谢作用口服药物的吸收医学知识专家讲座第52页血流含有组织灌流和运输物质双重作用，消化道周围血流与药品吸收、分布和代谢有复杂关系。（1）血流速度透膜速率<血流速率，透膜是吸收限速过程；透膜速率>血流速率，血流是吸收限速过程，血流下降，吸收部位运走药品能力下降，不能维持漏槽状态（sinkstate），药品吸收降低。在胃肠道中，溶出药品透膜后不停地被血液循环运走，使胃肠道膜两侧一直维持较高药品浓度差。（二）循环系统原因1.胃肠血流速度与血流量口服药物的吸收医学知识专家讲座第53页（2）血流量血流量可影响胃吸收速度；血流量对小肠吸收影响不显著，因为小肠黏膜有充分血流量。口服药物的吸收医学知识专家讲座第54页2.肝首过作用（liverfirstpasseffect）在胃中吸收药品经胃冠状静脉、胃网膜左静脉等汇入肝门静脉；在小肠吸收药品，由十二指肠静脉、小肠静脉和上肠系膜静脉汇入肝门静脉；大肠吸收药品，经上肠系膜静脉和下肠系膜静脉也汇入肝门静脉。这么，胃、小肠和大肠吸收药品都经肝门静脉进入肝。肝丰富酶系统对经过药品含有激烈代谢作用，可能使一些药品在进入体循环前就受到较大损失。（1）药品入肝路径口服药物的吸收医学知识专家讲座第55页（2）概念：透过胃肠道生物膜吸收药品经肝门静脉入肝后，在肝药酶作用下药品可产生生物转化。药品进入体循环前降解或失活称为“肝首过代谢”或“肝首过效应”；（3）对吸收影响：肝首过效应愈大，药品被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到显著影响。口服药物的吸收医学知识专家讲座第56页（1）概念：肠肝循环是指由胆汁排泄到小肠中药品或其代谢物，在小肠中又被重吸收返回肝门静脉血现象。（2）经典药品：如洋地黄毒苷、吗啡、己烯雌酚、吲哚美辛、氯霉素等。这些药品多数以葡萄糖醛酸结合，从胆汁排泄到小肠中，被肠道菌丛β-葡萄糖醛酸水解酶水解成为原形药，脂溶性增大，故被重吸收。（3）对吸收影响：有肠肝循环药品在体内贮留时间长，一些药品血药浓度形成双吸收峰。3.肠肝循环（enterohepaticcycle）口服药物的吸收医学知识专家讲座第57页口服药物的吸收医学知识专家讲座第58页通常，药品在消化道中吸收主要经过毛细血管向循环系统转运，淋巴系统转运几乎可忽略，但对大分子药品吸收有主要作用。经淋巴系统吸收药品不经过肝脏，不受肝首过作用影响，对在肝中易受代谢药品吸收及一些抗癌药品定向淋巴系统吸收和转运有主要临床意义。4.胃肠淋巴系统口服药物的吸收医学知识专家讲座第59页（三）疾病原因胃酸缺乏患者，其胃pH改变能影响药品从剂型中溶出及吸收；腹泻时，肠内容物快速经过小肠而能降低药品吸收，或改变肠绒毛生理功效干扰吸收；组织器官切除；甲状腺功效障碍，影响肠转运速率，进而影响药品吸收；（比如：甲状腺功效与维生素B2吸收）肝脏疾病（门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药品从消化道吸收；肝硬化病人因为肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，使相当多胃肠道血液经过门脉外循环直接进入体循环，可引发口服生物利用度增加）口服药物的吸收医学知识专家讲座第60页二、药品原因（一）药品理化性质（二）药品在胃肠道中稳定性口服药物的吸收医学知识专家讲座第61页（一）药品理化性质对弱酸性或弱碱性药品而言，因为受胃肠道内pH值影响，药品以未解离型（分子型）和解离型两种形式存在。细胞膜类脂结构决定了脂溶性较大未解离型分子轻易经过。胃肠道内已溶解药品吸收会受未解离型药品百分比和未解离型药品脂溶性大小影响。pH-分配假说（pH-partitionhypothesis）：药品吸收取决于药品在胃肠道中解离状态和油/水分配系数学说。1.药品解离度口服药物的吸收医学知识专家讲座第62页Handerson-Hasselbach方程式：胃肠液中未解离型与解离型药品浓度之比是药品解离常数pKa与消化道pH函数。弱酸性药品：弱碱性药品：式中，Cu、Ci分别为未解离型和解离型药品浓度。口服药物的吸收医学知识专家讲座第63页弱酸性药品：;弱碱性药品：讨论1——吸收与消化道pH关系：不论是弱酸性还是弱碱性药品，当pKa=pH时，解离型药品与未解离型药品各占50%；不论是弱酸性还是弱碱性药品，当pH变动一个单位，未解离型与解离型百分比随之变动10倍；弱酸性药品，当pKa>pH时（胃中），Cu占有较大百分比；弱碱性药品，当pKa>pH时，Ci占有较大百分比，伴随消化道从上到下pH逐步增大，吸收量增加。口服药物的吸收医学知识专家讲座第64页弱酸性药品：;弱碱性药品：讨论2——吸收与药品pKa关系：不论在胃中还是小肠内，酸性药品吸收百分率伴随pKa值增加而增大，碱性药品吸收百分率伴随pKa值增加而减小。口服药物的吸收医学知识专家讲座第65页Handerson-Hasselbach方程用途：计算药品在胃肠道各部位解离型与未解离型百分比，判断药品吸收部位。口服药物的吸收医学知识专家讲座第66页例题例1：弱酸性药品水杨酸pKa为3.0，求在胃中解离型与未解离型百分比。

3.0-1.0=lg(Cu/Ci)Cu/Ci=100:1在胃中99%水杨酸呈分子型，故易被胃吸收口服药物的吸收医学知识专家讲座第67页例2：弱碱性药品奎宁pKa=8.4，奎宁在胃和小肠中哪个部位吸收好？

公式：pKa-pH=lg(Ci/Cu)

胃：8.4-1.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=2.5×107：1小肠：8.4-6.0=lg(Ci/Cu)，Ci/Cu=250：1

奎宁在小肠吸收比胃好口服药物的吸收医学知识专家讲座第68页除了强碱性药品外，用试验方法直接测定有机弱酸和弱碱性药品胃内吸收与pH分配假说相吻合；但主要在小肠吸收药品，其吸收不一定服从pH分配假说，通常实测值要比预测值高很多，原因有:①小肠表面微环境pH比肠内低，使弱酸性药品在小肠实际吸收比按pH分配假说计算大；②小肠表面积大，一些弱碱性药品在小肠内未解离型百分比即使小于解离型百分比，但因为小肠有丰富血流和较大吸收表面积，未解离型药品快速透膜吸收入血，解离型药品不停形成份子型，保持着解离-未解离动态平衡，药品也有很好吸收。弱酸性药品：弱碱性药品：口服药物的吸收医学知识专家讲座第69页解离型药品吸收路径：经过生物膜含水小孔通道吸收，这是离子型药品吸收主要路径；主动转运强碱性阳离子药品在全部胃肠道pH都带正电荷，故在任何pH都不被吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第70页2.脂溶性评价指标：油/水分配系数（Ko/w）；通常药品Ko/w大，说明脂溶性好，吸收率大，但脂溶性太强药品可因难以从类脂膜中游离入水性体液中而使药品吸收率下降；所以，口服药品应含有适宜亲水亲油性！药品吸收也与分子量相关，分子量较小药品更轻易穿透生物膜；主动转运药品和细胞旁路转运吸收药品，脂溶性大小与吸收无关。口服药物的吸收医学知识专家讲座第71页3.药品溶出（1）药品溶出理论口服固体药品制剂后，药品在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可经过上皮细胞膜吸收。剂型崩解颗粒细颗粒分散溶出药品溶出速率：在一定溶出条件下，单位时间药品溶解量口服药物的吸收医学知识专家讲座第72页药品溶出过程发生在固体与液体溶媒接触界面上，当药品与溶剂间吸引力>固体粒子间内聚力时，溶出就会发生，溶出速度取决于药品在溶剂中溶解度和药品从溶出界面进入总体溶液中去速度。溶出由固液界面上药品溶解扩散速度控制。口服药物的吸收医学知识专家讲座第73页CsCCs：扩散层中饱和溶解度；C：总体介质中浓度溶出动力：（Cs-C）>0口服药物的吸收医学知识专家讲座第74页Noyes-Whitney方程：描述溶出速度漏槽条件，Cs>>C式中，dC/dt:药品溶出速度;

D:溶解药品扩散系数；

S:固体药品表面积；

h:扩散层厚度；

Cs:药品在液体介质中溶解度；

C:t时间药品在胃肠液或溶出介质中浓度。D/h=k溶出速度常数口服药物的吸收医学知识专家讲座第75页水溶性药品：制剂崩解后可马上进入分散、溶出过程，能够快速被吸收，崩解是吸收限速过程。难溶性药品：从制剂中溶出速度很慢，尽管崩解分散过程很快，其吸收过程往往受到药品溶出速度限制，溶出是吸收限速过程。在这种情况下，药品在胃肠道内溶出速度直接影响药品起效时间、药效强度和作用连续时间。口服药物的吸收医学知识专家讲座第76页（2）影响溶出药品理化性质1）药品溶解度Cs越大，溶出速率越快。弱酸或弱碱性化合物溶解度与pH关系甚为亲密：—弱酸性药品溶出速率随pH增加而增加；

—弱碱性药品溶出速率随pH增加而降低，在胃液中其溶出速率最大。口服药物的吸收医学知识专家讲座第77页2）粒子大小相同重量药品粉末，其表面积随粉末粒子直径降低而增加。所以，药品粒子越小，与体液接触面积越大，药品溶出速度增大，吸收加紧。为到达增加一些难溶性药品溶出速度和吸收，可采取微粉化（<5mm）技术，如研磨、机械粉碎、气流粉碎以及经过固体分散、自微乳化和纳米技术等。d:颗粒粒径;D:药品密度；W:药品质量。口服药物的吸收医学知识专家讲座第78页临界粒径（criticalparticlesize,CPS）：不影响药品吸收最大粒径。确定方法：服用某药一组不一样粒径微粒后，所产生血药浓度对时间作图所得曲线（或者药品排泄量对时间作图曲线）与服用同一药品水溶液药时曲线比较，与药品水溶液曲线相同最大粒径就是该药临界粒径。临界粒径是难溶性药品质量控制标准。口服药物的吸收医学知识专家讲座第79页3）多晶型多晶型（polymorphism）：化学结构相同药品因为结晶条件不一样，可得到数种晶格排列不一样晶型现象。各种晶型经常有不一样红外光谱、密度、熔点、溶解度及溶出速度。稳定型（stableform）：熵值最小、熔点高、溶解度小、溶出慢；亚稳定型（metastableform）：熔点较低、溶解度和溶出速度较大；无定型：溶解时无须克服晶格能，溶出最快。

亚稳定型在常温下较稳定，有利于制剂制备。口服药物的吸收医学知识专家讲座第80页在制剂设计、制备和贮存过程中应尤其注意晶型转换和亚稳定型稳定化问题：（1）熔融和加热（2）粉碎与研磨（3）贮存过程中：含有多晶型现象药品制成混悬剂，在贮存过程中可能发生晶型转变。加入高分子材料增加分散溶媒粘度或加入表面活性物质吸附在结晶上，能够阻滞或延缓晶型转变。口服药物的吸收医学知识专家讲座第81页4）溶剂化物（solvate）概念：药品含有溶媒而组成结晶；溶剂为水称为水合物，不含水为无水物。溶解度和溶解速度：水合物<无水物<有机溶剂化物。右图为口服氨苄西林两种混悬剂血药浓度：口服药物的吸收医学知识专家讲座第82页（二）药品在胃肠道中稳定性有些药品因为胃肠道pH值或者受消化道中菌丛及其内皮细胞产生酶作用，使口服药品在吸收前产生降解或失去活性。采取方法：改变给药路径；制成衍生物、前体药品；制剂包衣。口服药物的吸收医学知识专家讲座第83页三、剂型与制剂原因（一）剂型与药品吸收（二）制剂与药品吸收口服药物的吸收医学知识专家讲座第84页（一）剂型与药品吸收剂型（dosageform）中药品吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药品速度与数量。口服剂型生物利用度高低次序为：溶液剂>混悬剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>包衣片。口服药物的吸收医学知识专家讲座第85页1.液体制剂（1）溶液剂溶液剂是药品以分子或离子状态分散在介质中，所以是口服剂型中吸收最快、且较完全，生物利用度高。影响吸收原因：①溶液粘度：增加粘度能够延缓药品扩散，减慢药品吸收。不过，对于主动转运吸收药品，因为粘度增加能够增加药品在吸收部位滞留时间而有利于吸收。②络合物形成：假如药品形成难溶性络合物，其溶解度就会发生改变，影响药品吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第86页③溶剂：采取混合溶剂，加入增溶剂或助溶剂有利于药品溶解。服用这类制剂后，因为胃肠内容物稀释或胃酸影响，药品可能会析出，但普通析出粒子药品极细，能够快速溶解。若析出粒子较大，则会延缓吸收。药品在能与水混溶非水溶液中，吸收比固体制剂快；在非水或与水不相混溶溶液中，如植物油，其吸收受药品从油相转移到水相中速率影响，速度和程度比水溶液差。口服药物的吸收医学知识专家讲座第87页（2）乳剂口服乳剂生物利用度较高。假如乳剂粘度不是限制吸收主要原因，则乳剂吸收较混悬剂快；假如油相能够被消化吸收，则乳剂吸收速度又可深入增大。油脂可促进胆汁分泌，油脂性药品可经过淋巴系统转运，有利于药品吸收；乳化剂可改变肠道黏膜性能，促进药品吸收；O/W型乳剂中油相有很大表面积，能提升油相中药品在胃肠道中分配速度，有利于药品溶解吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第88页（3）混悬剂混悬剂在吸收前，药品颗粒必须溶解，溶解过程是否为吸收限速过程取决于药品溶解度和溶出速度。影响吸收原因：①粒子大小：粒度越小又有利于吸收；②晶型：多晶型药品混悬剂在贮存过程中可能会发生晶型转变。混悬剂中药品多为亚稳定型或无定型，在贮存期间可能迟缓转变为稳定型，造成生物利用度降低。缓解晶型转化方法？③附加剂：口服药物的吸收医学知识专家讲座第89页④分散溶媒：水溶性混悬剂中药品吸收主要取决于药品溶出速度、油水分配系数以及药品在胃肠道中分散性。水溶性混悬剂中难溶性药品吸收即使比其水溶液慢，但较其它固体制剂快，因为它分散性好，在胃肠道有较大表面积，而固体制剂只有在较长时间后才能到达这种分散性和表面积。⑤各组分间相互作用：口服药物的吸收医学知识专家讲座第90页2.固体制剂（1）散剂散剂比表面积大，易分散，服用后可不经崩解和分散过程，所以吸收较其它固体口服制剂快，生物利用度较高。影响吸收原因：①粒子大小：越小越有利于吸收；②溶出速度：越快越有利于吸收；③药品和其它成份间发生相互作用：如稀释剂能帮助药品分散，但有些可能会吸附药品而使药品不能很快溶解吸收；④贮存条件：散剂吸湿口服药物的吸收医学知识专家讲座第91页（2）胶囊剂因为胶囊剂制备时不需加压力，服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药品颗粒可快速分散，故药品释放吸收快，吸收很好。明胶胶囊壳对药品溶出有妨碍作用，通常有10~20min滞后现象。影响吸收原因：颗粒大小、晶型、润湿性、分散状态、附加剂选择、药品与附加剂间相互作用、保留时间和条件等。胶囊剂在高温、高湿条件下不稳定，若长久贮存，其崩解时限显著延长，溶出度也有很大改变。贮存温度普通不应超出25℃，相对湿度不超出45%。口服药物的吸收医学知识专家讲座第92页（3）片剂片剂在胃肠道中经历着崩解、分散和溶出全过程。影响吸收原因：颗粒大小、晶型、pKa值、脂溶性，片剂崩解度、溶出度、处方组成、制备工艺和贮存条件等。剂型崩解颗粒细颗粒分散溶出药品k1k2k3口服药物的吸收医学知识专家讲座第93页（二）制剂与药品吸收1.制剂处方影响（1）辅料影响加入辅料（adjuvant）作用：增强主药均匀性、有效性和稳定性；许多辅料对固体制剂吸收可能会有影响，无生理活性辅料几乎不存在；辅料选取，不但要考虑主药品理化学性质稳定性及美观廉价，而且应评价其是否影响药品生物利用度。辅料之间或辅料和主药之间都有可能产生相互作用而影响药品吸收，这种影响采取普通判别方法、含量测定及崩解度试验等不易检测出来，只有经过体内研究才能识别。口服药物的吸收医学知识专家讲座第94页1）黏合剂（cohesives）可增加颗粒之间黏结能力，便于制粒；但过量黏合剂能延缓片剂崩解；黏合剂品种不一样，对药品崩解和溶出影响也不一样。口服药物的吸收医学知识专家讲座第95页2）稀释剂（diluent）对难溶性、小剂量药品含有吸附和分散作用；假如稀释剂为不溶性物质且吸附作用强，则被吸收药品极难释放出来，其生物利用度会显著降低；亲水性分散剂加到疏水性药品中有很好分散作用，能够降低粉末与液体接触时结块现象，使药品有适当有效比表面积，有利于药品吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第96页3）崩解剂（disintegrant）消除因黏合剂或因为加压而形成结协力而使片剂崩解，其品种和用量会对药品溶出产生影响。4）润滑剂（lubricant）疏水性润滑剂可使药品与溶媒接触不良，影响片剂崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药品与胃肠液接触，分散集结颗粒，增加药品溶出。口服药物的吸收医学知识专家讲座第97页5）增稠剂（viscosity-increasingagent）通常药品溶出度和扩散速度与黏度呈反比关系。机制：改变胃排空速度；改变制剂经过肠道速度；减缓药品分子抵达吸收表面扩散速度。口服药物的吸收医学知识专家讲座第98页6）表面活性剂（surfactant）：低浓度表面活性剂能增加体液对吸附有空气疏水性药品粒子表面湿润性，增加溶出速率；到达一定浓度表面活性剂能够形成胶束起增溶作用，但对药品吸收不利；使用表面活性剂时，通常浓度在CMC以下为宜！口服药物的吸收医学知识专家讲座第99页表面活性剂可溶解消化道上皮细胞膜脂质作用，从而改变上皮细胞渗透性，促进吸收；表面活性剂与一些药品相互作用能够形成复合物，其溶解度、分子大小、扩散速度、油/水分配系数等发生改变，能增强或降低药品对生物膜渗透性。口服药物的吸收医学知识专家讲座第100页（2）药品间及药品与辅料间相互作用1）胃肠道pH与胃排空合并用药时，因为药品引发胃肠道pH改变或者胃肠蠕动速率改变会显著干扰药品吸收，多数情况下表现为妨碍吸收；吗啡、可待因、哌替啶会延缓胃排空速率，而延缓其它药品吸收；若同时服用酸性药品和碱性药品，会影响胃肠道pH，进而影响药品解离度，从而影响吸收。口服药物的吸收医学知识专家讲座第101页2）络合作用（complexation）使药品在吸收部位浓度减小，但普通络合作用是可逆，对吸收影响不大。3）吸附作用（adsorption）分为物理吸附和化学吸附，化学吸附是不可逆，对吸收产生显著影响。若吸附物解离趋势大，可能影响药品吸收快慢，而不影响药品吸收总量；若吸附物解离趋势小，可使药品生物利用度降低，如活性炭。口服药物的吸收医学知识专家讲座第102页4）固体分散作用（solid-dispersion）假如药品与载体两固体以一定百分比混合，共熔后快速冷却能够完全融合，药品以分子或超细粒子形式分散于载体中形成固体分散体。固体分散作用既可加紧药品溶出，也可延缓药品释放，依赖于载体材料性质（亲水性or疏水性）。5）包合作用将药品分子包嵌于另一个物质分子空穴结构内制剂技术称为包合作用。药品被包合后，通常药品溶解度、溶出速度得到改进，吸收增大。口服药物的吸收医学知识专家讲座第103页2.制备工艺对药品吸收影响粉体性质、混合方式、混合时间、操作条件及设备会影响混合效果，可引发药品溶出速度差异。混合制粒压片包衣制粒方法不一样，颗粒形状、大小、密度、强度不一样，且崩解性、溶解性也有差异，影响药品疗效。通常，压力增大，片剂孔隙率减小，硬度变大，比表面积变小，崩解时间延长，溶出速度变慢。包衣材料、衣层厚度、包衣液浓度、附加剂（增塑剂、致孔剂）、贮存条件和时间等会影响药品释放。口服药物的吸收医学知识专家讲座第104页第三节口服药品吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统（BCS）基本理论二、BCS与口服药品制剂设计三、BCS其它应用口服药物的吸收医学知识专家讲座第105页一、生物药剂学分类系统基本理论（一）定义与分类1.定义生物药剂学分类系统（biopharmaceuticsclassificationsystem,BCS）是依据药品体外溶解性和肠道渗透性高低，对药品进行分类一个科学方法。BCS依据药品渗透性（permeability）和溶解度（solubility）将药品分成四类，并可依据这两个特征参数预测药品在体内-体外相关性（invitro-invivocorrelation,IVIVC）。口服药物的吸收医学知识专家讲座第106页口服药物的吸收医学知识专家讲座第107页2.分类标准（1）溶解性：①当药品最大应用剂量能在37℃，pH1~7.5范围内，在小于250mL水性缓冲液介质中完全溶解，即含有高溶解性；反之，则为低溶解性。②可用D：S来判断，FDA标准为250mL（生物等效性试验中禁食健康志愿者服药时要求饮水量）。BCS中，D：S中剂量为WHO推荐单次最大剂量。（2）渗透性：高渗透性药品是指在没有证听说明药品在胃肠道不稳定情况下，有90%以上药品被吸收，不然即为低渗透性。口服药物的吸收医学知识专家讲座第108页BCS可用三个参数来描述药品吸收特征：---吸收数（absorptionnumber,An）---剂量数（dosenumber,Do）---溶出数（dissolutionnumber,Dn）对这三个数进行综合分析，可判断药品被吸收可能性，也可计算出药品吸收分数F值，这对药品在BCS中类别划分有主要指导意义。（二）分类系统与相关参数关系口服药物的吸收医学知识专家讲座第109页1.吸收数（absorptionnumber,An）预测口服药品吸收基本变量，反应药品在胃肠道渗透性高低函数。假如药品溶出和剂量不限制药品口服吸收（如溶液剂），则：

即：An↑，F↑。An=1.15，F约为90%；An<1.15，F<90%，为低渗透性；An>1.15，F>90%，为高渗透性。口服药物的吸收医学知识专家讲座第110页评价水溶性药品口服吸收参数，反应药品溶解性与吸收关系参数，是药品溶解性能函数。假如吸收过程仅仅不受溶出限制（如混悬剂），则：即：An↑，Do↓，

F↑。2.剂量数（dosenumber,Do）口服药物的吸收医学知识专家讲座第111页评价难溶性药品吸收参数，反应药品从制剂中释放速度，受剂型原因影响。即：Dn↑，溶出越快，F↑。D：扩散系数；r：初始药品粒子半径；Cs：药品溶解度；Tsi:药品在肠道中滞留时间；Tdiss:药品溶出时间。3.溶出数（dissolutionnumber,Dn）口服药物的吸收医学知识专家讲座第112页较高渗透性、较小粒子、较大溶解度、较低剂量、饮用较多水以及延长药品在胃肠道滞留时间等都可增加药品吸收。An↑，Dn↑，Do↓，F↑。4.F值与An、Do、Dn关系口服药物的吸收医学知识专家讲座第113页依据BCS，能够知道药品肠道吸收限速过程。在对不一样类别药品进行制剂研究时，可依据BCS理论，选择适当剂型，并经过处方、工艺优化，合理地设计剂型或制剂，有针对性地处理影响药品吸收关键问题，以取得安全、有效药品。二、BCS与口服药品制剂设计（一）BCS指导口服制剂设计基本思绪口服药物的吸收医学知识专家讲座第114页溶解度和渗透率均较大，药品吸收通常很好，深入改进其溶解度对药品吸收影响不大。当这类药品在0.1mol/L盐酸中15min溶出85%以上时，认为药品体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空问题。这时，只要处方中没有显著影响药品吸收辅料，通常无生物利用度问题，易于制成口服制剂。剂型选择普通胶囊或片剂即可。假如药品生物利用度受到胃酸降解或胃肠道代谢酶作用，则可采取包衣、定位释药技术或加入代谢酶抑制剂以提升生物利用度。（二）基于BCS制剂设计1.Ⅰ类药品制剂设计口服药物的吸收医学知识专家讲座第115页溶解度较低，药品溶出是吸收限速过程。增加药品溶解度和（或）加紧药品溶出速率均可有效提升该类药品口服吸收。提升生物利用度方法：①制成可溶性盐；②选择适当晶型和溶媒化物；③加入适量表面活性剂；④用亲水性包合材料制成包合物；⑤增加药品表面积；⑥增加药品在胃肠道内滞留时间；⑦抑制外排转运及药品肠壁代谢。2.Ⅱ类药品制剂设计口服药物的吸收医学知识专家讲座第116页渗透性较低，药品跨膜转运是吸收限速过程。因为水溶性很好，药品溶出快，该类药品可选择胶囊、片剂等普通剂型。提升生物利用度方法：①加入透膜吸收促进剂；②制成前体药品，改进药品脂溶性或设计成肠道特殊转运体底物，增大跨膜性能；③制成微粒给药系统（脂质体、纳米乳、纳米粒、脂质囊泡等）；④增加药品在胃肠道滞留时间。3.Ⅲ类药品制剂设计口服药物的吸收医学知识专家讲座第117页影响口服药品透膜主要生理原因有：黏膜黏液层：延缓药品扩散不流动水层：限制药品在绒毛间扩散细胞间紧密连接处：妨碍水溶性药品经过生物膜：限制低脂溶性药品经过口服药物的吸收医学知识专家讲座第118页透过促进剂（permeationenhancer）或称吸收促进剂（absorptionenhancer）：能特异或非特异性地增强大分子和极性药品胃肠道透过性物质。对生物系统作用机制可分为促进跨细胞膜路径吸收和促进细胞旁路路径吸收两种。口服药物的吸收医学知识专家讲座第119页1）改进跨细胞膜路径吸收机制：改变黏液流变学性质提升膜流动性膜成份溶解作用与膜蛋白相互作用口服药物的吸收医学知识专家讲座第120页溶解拖动能力增加肌动蛋白和肌球蛋白环收缩其它：如细胞外Ca2+螯合作用、上皮细胞ATP消耗、对磷脂酶C介导紧密连接物调整、NO对紧密连接处膨胀作用等。2）促进细胞旁路转运机制：口服药物的吸收医学知识专家讲座第121页溶解度和渗透性均较低，药品水溶性或脂溶性都是影响药品透膜吸收主要原因。对于该型药品，通常考虑采取非口服路径给药。4.Ⅳ类药品制剂设计口服药物的吸收医学知识专家讲座第122页三、BCS其它应用（一）基于BCS新药硕士物豁免标准生物等效性豁免（或免去）管理标准：用体外溶出试验取代人体体内试验。依据年FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采取免做人体生物利用度和生物等效性试验》指导标准，申请生物学试验豁免必须满足以下全部条件：①为速释型口服固体制剂（30min内释放85%以上）；②制剂中主药必须在pH1~7.5范围内含有高溶解性（D：S<250mL）；③主药含有高渗透性（吸收分数>90%）；④制剂中辅料种类与用量符合FDA要求，且不能影响主药吸收速度和程度；⑤主药含有较宽治疗窗。依据该指导标准，当前只有Ⅰ类药品口服速释制剂能够考虑免去生物等效性研究。口服药物的吸收医学知识专家讲座第123页（二）体内外相关性预测类别溶解度渗透性体内外相关性预测