化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座

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化学药品质量控制分析方法验证刘瑞锦年10月化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第1页几个问题为何要进行方法学验证？方法验证主要包含那几个方面？需要进行验证检测项目主要有哪些？普通有哪些验证内容？化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第2页主要内容方法验证概念1方法验证主要方面2方法详细内容3审评关注点4化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第3页一、方法验证概念对所采取分析方法科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目标目标和要求。

依据检测项目标要求，预先设置一定验证内容，并经过设计合理试验来验证所采取分析方法能否符合检测项目标要求。开发部指导标准培训系列化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第4页

1每个检测项目采取分析方法，均需要进行方法验证2方法验证内容应依据检测项目标要求，结合所采取分析方法特点确定3同一分析方法用于不一样检测项目会有不一样验证要求。一、方法验证概念普通标准化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第5页

开发部指导标准培训系列判别杂质定量专属性准确度定量限专属性化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第6页

开发部指导标准培训系列一、方法验证概念专属性：指在其它成份（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采取分析方法能够正确判定、检出被分析物质特征。线性：在设计测定范围内，检测结果与供试品中被分析物浓度（量）直接呈线性关系程度准确度：用该方法测定结果与真实值或认可参考值之间靠近程度。有时也称真实度。精密度：在要求测试条件下，同一均质供试品，经屡次取样进行一系列检测所得结果之间靠近程度。检测限：试样中被分析物能够被检测到最低量，但不一定要准确定量。名词定义定量限：试样中被分析物能够被定量测定最低量化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第7页1、需要验证检测项目开发部指导标准培训系列二、方法验证主要方面判别，专属性最主要杂质检验：包含程度试验和定量试验定量测定：包含专含量测定、溶出度、释放度等其它特定检测项目化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第8页

开发部指导标准培训系列2、分析方法

为完成上述各检测项目而设定和建立测试方法，普通包含分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果汇报等。测试方法可采取化学分析方法和仪器分析方法。这些方法各有特点，同一测试方法可用于不一样检测项目，但验证内容可不相同。3、验证内容

验证内容包含方法专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性二、方法验证主要方面化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第9页

开发部指导标准培训系列三、方法验证详细内容判别：证实能与可能共存物质或结构相同化合物区分，需确证含被分析物供试品呈正反应（如，阿卡波糖显色反应，钠盐焰色反应）杂质检验：向供试品中加入一定量杂质强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化破坏含量测定：在供试品中加入杂质或辅料，考查测定结果是否受干扰，并与未加供试品比较结果；采取破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物试样专属性化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第10页

开发部指导标准培训系列三、方法验证详细内容线性包括定量测定项目，如杂质定量试验和含量测定均需验证。应在设计测定范围内测定线性关系。最少制备5个浓度。（头孢呋辛酯颗粒发补）化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第11页

开发部指导标准培训系列范围范围系指能够到达一定准确度、精密度和线性，测试方法适用试样中被分析物高低限浓度或量区间。三、方法验证详细内容化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第12页用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应最少6次。精密度能够从三个层次考查：重复性、中间精密度、重现性。重复性测定可在要求范围内，最少用9次测定结果进行评价

开发部指导标准培训系列三、方法验证详细内容在要求范围内，制备3个不一样浓度试样，各测定3次，汇报已知加入量回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。准确度精密度化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第13页检测限定量限直观法信噪比法以能准确、可靠检测被测物最小量或最低浓度来建立。信噪比为3：1时对应浓度确定检测限直观法信噪比法含有已知浓度被测物试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求时确定信噪比为10：1时对应浓度确定

三、方法验证详细内容化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第14页对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与试验操作、测试样品等一起看成完整系统进行评定。全部色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法组成部分。

开发部指导标准培训系列三、方法验证详细内容指测定条件发生小变动时，测定结果不受影响承受程度。经试验，应说明小变动（如流速、PH）能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。耐用性系统适用性化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第15页

开发部指导标准培训系列三、方法验证详细内容方法再验证原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，都有必要对分析方法再次进行全方面或部分验证，以确保分析方法可靠。再验证标准：依据改变程度进行对应再验证。已经有国家标准药品质量研究中，基于申报原料药合成工艺、制剂处方中辅料等普通无法确保与已上市药品一致性，需对质量标准中部分项目进行方法再验证。化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第16页几个问题为何要进行方法学验证？方法验证主要包含那几个方面？需要进行验证检测项目主要有哪些？普通有哪些验证内容？化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第17页

开发部指导标准培训系列三、方法验证详细内容判别杂质测定定量测定杂质程度杂质定量专属性线性范围准确度精密度检测限定量限耐用性√√√√√√√√√√√√√√√√√√以下检测项目需要做哪些验证内容？化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第18页

开发部指导标准培训系列四、审评关注点关于判别因为一个分析方法基于被分析物某一特定基团或某一特定结构,所以通常采取2种或以上分析方法,而且采取不一样原理分析方法作为判别项,以加强判别项目标整体专属性。判别方法设置不全方面忽略仿制药判别项分析方法专属性验证如不考查因为辅料不一样可能对主药判别带来负面影响,不提供空白辅料干扰试验资料,无法判断判别方法专属性。化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第19页

开发部指导标准培训系列关于杂质检验四、审评关注点存在问题:①未能对原料药合成工艺中包括到起始原料、中间体、聚合物、副产物等全方面地进行与主药分离度试验,往往仅是做了一部分可取得杂质与主药之间分离度试验。②忽略提供起始原料、中间体、聚合物、副产物等可取得杂质最低检测限,无法判断在现有检测条件和方法下能否检出主药中杂质。③破坏性试验不规范：表达在试验条件确实定,降解产物检测、分离度确实定等方面。④用原料药破坏性试验结果作为制剂破坏性试验资料,忽略了辅料在猛烈条件下降解可能带来干扰和影响。⑤未提供空白辅料试验图谱和结果,无法判断辅料是否干扰。当辅料对试验结果存在干扰时,未能采取有效方法排除其干扰。⑥色谱图中主峰出现显著其它杂质峰,未优化试验条件。化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第20页

开发部指导标准培训系列关于定量测定四、审评关注点1验证内容不全方面,忽略部分验证内容,如耐用性、样品溶液稳定性等分析方法验证资料。2准确度试验内容不规范,未按要求在要求范围内,设计3个不一样浓度,每个浓度各分别制备3份供试品溶液进行测定。未能按四位有效数.字提供准确度测定结果。3样品测定浓度不在验证范围之内。4样品溶出量或释放量测定,通常采取含量测定方法,但有时也不完全一致。当不一致时,未重新提供溶出量或释放量测定方法验证资料。化学药物质量控制分析方法验证指导建议建议原则专家讲座第21页

开发部指导标准培训系列项目名称阶段发补日期内容头孢克肟干混悬剂临床.6.21、质量研究和质量标准：（1）相关物质：提议对方法和样品做以下研究：所附相关物质方法学研究图谱显示辅料在该色谱条件下有色谱峰出现，干扰相关物质测定结果。提议优化色谱条件，消除辅料对相关物质检测干扰，将统计色谱图时间延长至主峰保留时间3倍。另外，采取列表形式，用LC/MS或其它适当方法，尽可能采取原发企业进口品或者进口相同给药路径不一样剂型品种，进行杂质种类和含量比较分析，提供对应研究资料和图谱，并将其订入标准；（2）聚合物：进行聚合物研究，并结合临床使用水温进行研究；注射用头孢美唑钠生产.12.29

1、提议对特定杂质N-甲巯基四唑含量进行限定，深入严格标准，增加该已知杂质程度；

2、提议参考上市品种情况，适当提升聚合物程度要求；

头孢地嗪生产.1.111、相关物质：采取国外原研企业或ICH组员国上市产品为参比制剂，对杂质种类和含量进行系统比较研究。

2、参考国外原研企业或ICH组员国上市产品聚合物详细比较基础上，制订适当程度；

3、将异常毒性检验项订入质量标准头孢特仑新戊酯胶囊生产.113非书面发补:

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