仿制药研发项目质量过程控制培训课件

仿制药研发项目

质量过程控制孟翔宇哈药集团制药总厂.12.16仿制药研发项目质量过程控制培训课件第1页主要内容1、仿制药研发流程介绍2、产品信息调研3、前期准备4、工艺探索及参数确定5、质量研究6、稳定性研究7、药理毒理及资料撰写仿制药研发项目质量过程控制培训课件第2页1、仿制药研发流程介绍产品信息调研工艺探索、参数确定稳定性研究质量研究药理毒理研究申报资料撰写整理临床研究申报现场核查前期准备申报生产仿制药研发项目质量过程控制培训课件第3页PQA：ProcessQualityAssurance药品开发PQA：确保药品开发按照既定流程进行，全流程统筹协调各功效领域质量确保活动。临床研究工艺开发与控制质量研究及稳定性药理毒理立项调研申报与核查PQA仿制药研发项目质量过程控制培训课件第4页2、产品信息调研文件资料查询原料、制剂相关专利RLD基本信息及说明书临床研究资料非临床研究资料API及杂质研究综述质量标准（各国药典）生产注册情况仿制药研发项目质量过程控制培训课件第5页常见问题专利是否侵权？国内外医药市场动态是否改变？立题是否合理？剂型是否合理？规格是否合理？参比制剂选择是否合理？起源是否正当？注册分类是否准确？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第6页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第7页

目标药品质量概况(QTPP)是“从理论上到达对药品质量特征前瞻性总结，确保预期质量，同时兼顾药品安全性和有效性”

关键质量属性(CQAs)是“物理，化学，生物学，或微生物学性质或特点，应在适宜程度内，范围内，或分布内以确保预期药品质量”。QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣速释片速释设计需要符合标签要求给药路径口服药学等效要求：相同给药路径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释Tmax应在或低于2.5小时内抵达；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保快速开始并有效稳定性室温下最少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其它适用（质量）标准（即特征、含量、纯度和质量）。判别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适适用于该制剂合格条件需要抵达目标货架期，并确保运输期间片剂完整性标签中给药/合并给药与RLD相同食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品能够不考虑食物。给药替换方法无RLD标签中未列出QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms仿制药研发项目质量过程控制培训课件第8页3、前期准备前期准备参比制剂购置原辅料采购色谱柱/对照品采购包材采购制剂小试模具采购仿制药研发项目质量过程控制培训课件第9页《药品注册管理方法》申请制剂，应提供原料药正当起源证实文件，包含原料药同意证实文件、药品标准、检验汇报、原料药生产企业营业执照、《药品生产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书、销售发票、供货协议等复印件。直接接触药品包装材料和容器《药品包装材料和容器注册证》或者《进口包装材料和容器注册证》复印件。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第10页4、工艺探索及参数确定中试生产及工艺验证中试批量中试生产工艺验证中试生产及工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定中试批量中试生产工艺验证三批小试样品检验确定工艺工艺参数确定原辅料及RLD检验辅料相容性试验关键工艺及参数确认初步验证工艺工艺探索、参数确定原料及RLD检验小试工艺及参数探索初步验证工艺处方筛选及工艺探索仿制药研发项目质量过程控制培训课件第11页4.1原料小试阶段工艺确定及参数优化小试放大设备原料采购杂质分析及归属特定杂质合成及判别晶形研究中试可行性分析原料关键属性确定起始物料检验专利分析及合成路线设计走通工艺小试放大中试设备原料采购中间体检验及建立质量标准仿制药研发项目质量过程控制培训课件第12页主要问题是否有效躲避专利？优选小试工艺路线是否合理？起始物料进厂质量标准是否适合成品质量要求？怎样确定关键工艺点？怎样确定工艺参数范围？怎样建立中间体质量标准？杂质谱是否与原研药进行过对比分析？可否确定杂质起源？晶形研究是否充分？晶形及粒度是否适合制剂要求？放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？工艺开发过程是否详细合理？质控体系建立描述是否详细合理？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第13页例：工艺路线筛选仿制药研发项目质量过程控制培训课件第14页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第15页例：关键步骤确定仿制药研发项目质量过程控制培训课件第16页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第17页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第18页4.1原料中试阶段中试生产中试成品送检中试成品入库中试总结中试起始物料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批统计样张SOP及培训仿制药研发项目质量过程控制培训课件第19页主要问题：实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？确定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？据成品三步内起始物料是否经详细质量研究？指控标准可否保障成品质量？关键起始物料是否经过供给商审计？工艺参数范围是否适合确定生产质控要求？中间体质量标准能否保障确定生产批量产品质量？放大后是否产生新超判定限杂质？无菌原料药无菌验证是否详细？其它原料药验证方案是否与实际生产SOP一致？不一样批次间质量是否一致？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第20页例：工艺描述以当前生产最大批量为例，简述各步反应原料、试剂、溶剂和产物名称、投料量（重量、摩尔比）、反应条件（温度、时间等）、各中间体重量与收率，终产物精制方法和粒度控制等。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第21页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第22页例：生产设备（3）生产设备：列表提供本品实际生产线主要生产设备相关信息，如型号、材质、操作原理、正常批量范围、生产厂、用于反应步骤等，并说明与现有最大批量匹配性。如不匹配，应提供充分依据。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第23页例：确定大生产批量（4）大生产确定批量（××kg/批）：说明大生产批量及其制订依据。如确定批量超出了当前生产最大批量所用生产设备正常批量范围，应提供放大研究依据。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第24页例：物料控制对于外购、离终产品仅三步化学反应以内起始物料，为防止对原料药质量引入不可控原因，应提供生产商出具制备工艺、内控质量标准、质检汇报，并依据其对后续工艺影响制订原料药厂内控标准，说明内控标准（尤其是杂质程度与含量）制订依据。简述关键起始物料供给商审计要求。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第25页例：关键步骤列出所相关键工艺步骤及其工艺参数控制范围，明确关键工艺步骤及关键参数确实定依据。提供各中间体控制标准，若包括异构体反应，应明确异构体控制标准，并说明确定依据。

仿制药研发项目质量过程控制培训课件第26页无菌原料药：简述工艺验证汇报主要内容：验证时间、地点、批次、批量、验证主要内容（关键工艺参数验证情况），详细生产线及主要设备，验证结论。其它原料药：简述工艺验证方案主要内容：拟验证时间、地点、批次、批量、拟验证主要内容（关键工艺参数验证情况），详细生产线及主要设备，验证可接收标准。以附件形式提供验证承诺书及空白批生产统计样稿（应与今后正常生产本品SOP保持一致）。

仿制药研发项目质量过程控制培训课件第27页4.2制剂小试阶段小试放大原辅料及模具采购小试放大处方及工艺参数探索小试放大关键工艺及参数确定中试原辅料、包材及模具采购清洁验证方案小试及小试放大总结中试可行性分析制剂关键属性原料药属性风险评定原辅料相容性研究处方工艺变量风险评定处方筛选及工艺探索小试关键工艺及参数确定仿制药研发项目质量过程控制培训课件第28页主要问题：目标药品质量概况（QTPP）是否涵盖全部制剂关键属性？原料药关键理化性质是否清楚？是否存在影响制剂质量风险？原辅料相容性数据怎样？辅料性质是否影响制剂质量？处方及工艺与原研药是否不一样？变更理由是什么？怎样控制质量风险？关键工艺参数确定是否合理？放大效应是否经过充分研究？中试风险是否可控？工艺开发过程是否详细合理？质控体系建立描述是否详细合理？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第29页例：QTPP建立QualitybyDesignforANDAs:AnExampleforImmediate-ReleaseDosageForms项目分析临床参考列表药品(RLD)为商品名20mgAcetriptan片。RLD为无刻痕非包衣速释(IR)片。需“依现实状况”吞下片剂而无任何干预。所以，确定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中最大日剂量为40mg(即一日两次，每次一片)。药动学Acetriptan口服后吸收良好。患者平均Tmax为2.5小时。Acetriptan平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptanAUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan末端消除半衰期约4小时。药品释放生物药学分类系统(BCS)II类化合物，因为其低溶解度，药品释放通常是速率限制过程。所以，应彻底评定RLD片剂溶出。使用FDA推荐方法，RLD片剂显示出快速溶出，对介质pH值不敏感。理化性质RLD片理化性质概述在下表中组分基于RLD标签，专利文件和倒序工程，下表列出了商品名20mgAcetriptan片组分。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第30页2.3.P.2.1产品开发目标结合原研药或者被仿制药概况，简明说明产品开发目标，包含剂型、规格选择依据。

仿制药研发项目质量过程控制培训课件第31页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第32页QTPP元素目标合理性说明剂型片剂药学等效要求：相同剂型剂型设计无刻痕或包衣速释片速释设计需要符合标签要求给药路径口服药学等效要求：相同给药路径剂型规格20mg药学等效要求：相同规格药动学速释Tmax应在或低于2.5小时内抵达；生物等效于RLD生物等效性要求需要确保快速开始并有效稳定性室温下最少24个月货架期等于或优于RLD货架期药品质量属性物理属性药学等效要求：必须符合相同药典或其它适用（质量）标准（即特征、含量、纯度和质量）。判别含量含量均匀度溶出降解物残留溶剂水分容器密封系统容器密封系统具备适适用于该制剂合格条件需要抵达目标货架期，并确保运输期间片剂完整性标签中给药/合并给药与RLD相同食物影响RLD标签标明高脂肪饮食使AUC和Cmax增加了8～12%。服用药品能够不考虑食物。给药替换方法无RLD标签中未列出仿制药研发项目质量过程控制培训课件第33页例：溶出方法开发Acetriptan在整个生理pH值范围内显示出水溶性差(低于0.015mg/mL)，为BCSII类化合物。目标为速释产品，所以预期在胃内溶出和在小肠上部内吸收，提议使用含有低pH值溶出介质。该产品开发以FDA推荐质量控制溶出方法开始：900mL0.1NHCl和2.0%w/vSLS溶出介质，用USP装置2，75rpm转速。初始开发处方(批次1～11)显示出快速溶出(30分钟(min)内溶出度不低于NLT90%)，与RLD类似。产品开发选择溶出方法使用了900mL0.1NHCl和1.0%w/vSLS装备桨(转速75rpm)溶出装置，温度维持在37°C，然后是波长为282nmUV分光光度仪。在1.0%w/vSLS中溶出对介质pH值不敏感。另外，该方法能检测出经过有意改变药品(DS)粒度分布(PSD)而引发药品溶出改变。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第34页例：原料药属性风险评定原料药哪些性质或物理化学特征会影响制剂研发、生产或性能？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第35页原料药属性制剂CQAs依据粒度分布(PSD)含量小粒径和宽PSD可对混合流动性产生不良影响。在极端情况下，流动性差可引发含量不合格。该风险为中。含量均匀度粒度分布直接影响原料药流动性并最终影响CU。因为原料药研磨事实，该风险为高。溶出原料药为BCSII类化合物；所以，PSD可影响溶出。该风险为高。降解物粒径降低对原料药稳定性影响已由DMF持有些人评定。研磨原料药显示与未研磨原料药相同稳定性。该风险为低。化学稳定性含量原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；所以，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。含量均匀度片剂CU主要受粉末流动性和混合均匀度影响。片剂CU与原料药化学稳定性无关。该风险为低。溶出片剂溶出主要受原料药溶解度和粒度分布影响。片剂溶出与原料药化学稳定性无关。该风险为低。降解物原料药对干热，UV光和氧化降解敏感；所以，acetriptan化学稳定性可影响制剂含量和降解物。该风险为高。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第36页例：处方开发MCC：微晶纤维素CCS：交联羧甲基纤维素钠简述处方研究主要内容。包含处方开发基本思绪，试验设计，考查指标和方法，试验结果，与原研药比较研究情况，处方放大和调整等。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第37页4.2制剂中试阶段中试生产中试成品送检中试成品入库中试总结中试原辅料、包材送检中试前软件准备清洁验证取样及送检设备验证取样及送检工艺规程工艺验证方案设备验证方案中试批统计样张SOP及培训仿制药研发项目质量过程控制培训课件第38页主要问题：最终产品成份及组成是什么？每一个辅料作用是什么？处方与原研药之间差异是什么？是否影响制剂质量？放大后制剂质量属性是否符合设定QTPP？不一样批次间质量是否一致？实际生产线设备与现有最大批量是否匹配？确定生产批量与现有最大批量是否一致？如不一致，放大依据是什么？工艺参数范围是否适合确定生产质控要求？中间体质量标准能否保障确定生产批量产品质量？放大后是否产生新超判定限杂质？是否对包材相容性进行研究？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第39页例：生产工艺改变仿制药研发项目质量过程控制培训课件第40页5、质量研究小试阶段配合供给商审计配合小试工艺研究杂质分析起始物料中间体质量研究配合杂质合成检测包材筛选标定API及杂质对照品起始物料、试剂、试药质量标准，SOP中间体质量标准、SOP杂质对照品质量标准、结构确证成品质量标准、SOPRLD质量对比中试前人员培训中试阶段批检统计及COA影响原因及引湿性长久加速留样微检、无菌送样跟踪中试工艺验证配合完成工艺验证方案及汇报中试检测清洁验证检测仿制药研发项目质量过程控制培训课件第41页重点问题主成份及杂质对照品结构确证结果是否准确？杂质谱归属是否准确？质控策略可否确保成品质量？是否开展多国药典对比？分析方法选择与优化是否合理？杂质分析方法是否采取杂质对照品进行验证？是否提供与原研药对比数据？质量标准确定依据是否充分合理？分析方法是否经过合理验证？数据是否真实可溯源？对照品起源是否正当？判别、标化是否符合要求？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第42页例：杂质分析结合起始原料可能引入杂质、原料药制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对可能存在杂质进行全方面分析和研究，包含有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质起源（合成原料引入，生产过程中产生副产物，贮藏、使用过程降解产生，或者其它路径引入，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等），明确杂质性质（普通毒性杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质去向，怎样控制。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第43页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第44页例：质量标准检验项目方法放行标准程度货架期标准程度BPUSP等外观溶液颜色与澄清度溶液pH判别相关物质残留溶剂水分重金属硫酸盐炽灼残渣粒度分布晶型其它…含量按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准方法、程度不一样，应分别进行说明。并与其它药典标准（如，CP、BP、USP、EP等）进行比较。仿制药研发项目质量过程控制培训课件第45页仿制药研发项目质量过程控制培训课件第46页例：质量研究仿制药研发项目质量过程控制培训课件第47页可参考文件仿制药研发项目质量过程控制培训课件第48页6、稳定性稳定性研究影响原因试验包材相容性试验加速、长久试验稳定性结果评价仿制药研发项目质量过程控制培训课件第49页主要问题：稳定性研究是否支持使用期以及储存条件？影响原因试验提醒出药品稳定性怎样？敏感原因是什么？适合包装材料是什么？降解杂质起源是什么？程度怎样确定？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第50页7、药理毒理及资料撰写药理毒理研究申报资料撰写整理资料归纳总结委托试验综述资料药学研究资料药理毒理资料临床试验资料仿制药研发项目质量过程控制培训课件第51页主要问题：脂质体、微球等特殊制剂需要开展药代动力学研究；是否需要开展局部耐受性试验？其它毒理数据是否总结全方面？申报资料是否符合CTD要求？申报资料逻辑是否一致？仿制药研发项目质量过程控制培训课件第52页国家或地域【药理毒理】可能包括相关部分美国5WARNINGSANDPRECAUTIONS

Specialtoxicity,suchasFetalToxicity/Embryo-fetalToxicity

8USEINSPECIFICPOPULATIONS

SuchasPregnancyandNursingMothers

12CLINICALPHARMACOLOGY

12.1MechanismofAction

13NONCLINICALTOXICOLOGY

13.1Carcinogenesis,Mutagenesis,ImpairmentofFertility

13.2Anim