抗病毒药医学知识讲座专家讲座

抗病毒药

AntivirusDrugs1抗病毒药医学知识讲座第1页抗病毒药治疗流感病毒药品治疗疱疹病毒药品治疗艾滋病抗HIV药治疗肝炎病毒药品内容提要肝炎病毒艾滋病毒疱疹病毒流感病毒2抗病毒药医学知识讲座第2页病毒包含DNA及RNA病毒病毒侵入人体过程：病毒吸附(attachment)并侵入(penetration)至宿主细胞内，病毒脱壳(uncoating)后利用宿主细胞代谢系统进行增殖复制，按病毒基因组提供遗传信息进行病毒核酸与蛋白质生物合成(biosynthesis)，然后病毒颗粒装配(assembly)成熟并从细胞内释放(release)出来。病毒及其复制繁殖3抗病毒药医学知识讲座第3页病毒侵入人体过程合成病毒核酸\蛋白质病毒颗粒装配成熟(assembly)合成核酸多聚酶病毒脱壳(uncoating)病毒吸附侵入(attachment&penetration)从细胞内释放(release)4抗病毒药医学知识讲座第4页一、抗流感病毒药利巴韦林金刚烷胺金刚乙胺奥司他韦扎那米韦抑制核苷酸合成阻断M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA释放选择性NA结合抑制病毒脱颗粒和扩散神经氨酸酶血凝素5抗病毒药医学知识讲座第5页可特异性结合M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA释放，干扰病毒进入细胞，也可改变血凝素构型而抑制病毒装配。主要抑制甲型流感病毒。金刚乙胺抗甲型流感病毒作用优于金刚烷胺，抗病毒谱也较广。口服易吸收，体内分布广，鼻部分泌物及唾液中药品浓度靠近血药浓度，原形从尿中排泄金刚烷胺和金刚乙胺6抗病毒药医学知识讲座第6页主要用于预防和治疗甲型流感病毒感染，对乙型病毒感染无效。必须在发病后24-48小时内服用，不然无效。不良反应包含担心、焦虑、失眠及注意力分散，有时可在老年病人出现幻觉、癫痫。停药后消失。动物试验有致畸作用。7抗病毒药医学知识讲座第7页药品或活性代谢产物高度选择性与甲型或乙型流感病毒NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散。经过抑制病毒从被感染细胞中释放，从而降低甲型或乙型流感病毒传输。预防和治疗病毒性流感。最多见不良反应为恶心和呕吐。奥司米韦（oseltamivir）

扎那米韦（zanamivir）8抗病毒药医学知识讲座第8页利巴韦林是一个人工合成鸟苷类衍生物，为广谱抗病毒药。对各种RNA和DNA病毒有效，甲型和乙型流感病毒、腺病毒、疱疹病毒和呼吸道合胞病毒等。以各种机制抑制病毒核苷酸合成。治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果较佳。利巴韦林（ribavirin）9抗病毒药医学知识讲座第9页二、治疗疱疹病毒药品

人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为含有包膜DNA病毒。10抗病毒药医学知识讲座第10页人类疱疹病毒（herpessimplexvirus，HSV）为含有包膜DNA病毒。单纯疱疹病毒1型和2型(HSV-1andHSV-2)、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zostervirus，VZV)主要引发皮肤黏膜感染，包含口腔和眼角膜溃疡等病损。巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、疱疹病毒6型和7型，主要引发全身性潜伏感染。EB病毒(Epstein-Barrvirus，EBV)可引发传染性单核细胞增多症。疱疹病毒8型(HHV-8)与艾滋病卡波西瘤相关。11抗病毒药医学知识讲座第11页碘苷又名疱疹净，为碘化胸苷嘧啶衍生物，竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，故能抑制DNA病毒，如HSV和牛痘病毒生长。本品全身应用毒性大（严重骨髓抑制、致畸胎、致突变、肝脏毒性），临床仅限于局部用药，治疗眼部（疱疹性角膜炎）或皮肤疱疹病毒感染。碘苷(idoxuridine)12抗病毒药医学知识讲座第12页

核苷类抗DNA病毒药品，是当前惯用单纯疱疹病毒药品，对乙型肝炎病毒也有一定作用。作用机制是被病毒编码特异性胸苷激酶磷酸化，生成三磷酸型，从而竞争性抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，与DNA末端连结，阻断病毒DNA合成。与HSV胸苷激酶有高度亲和力，对病毒复制有高度选择性抑制，对宿主细胞影响较少。阿昔洛韦（acyclovir）13抗病毒药医学知识讲座第13页

口服吸收差，易透过生物膜，尤其易透入眼内。。为单纯疱疹病毒感染首选药，在免疫缺点和免疫抑制患者，可预防HSV、水痘、带状疱疹病毒感染；与干扰素联适用于乙型肝炎。不良反应较少，局部应用可引发轻微疼痛。静脉滴注漏出血管可造成局部炎症或溃疡。肾功效减退患者慎用。14抗病毒药医学知识讲座第14页伐昔洛韦为阿昔洛韦二异戊酰胺酯，口服后可快速转化为阿昔洛韦，所达血浓度为口服阿昔洛韦后5倍。抗病毒活性、作用机制及耐药性与阿昔洛韦相同。可治疗原发性或复发性生殖器疱疹、带状疱疹及频发性生殖器疱疹。偶见恶心、腹泻和头痛。伐昔洛韦(valacyclovir)15抗病毒药医学知识讲座第15页更昔洛韦对HSV和VZV抑制作用与阿昔洛韦相同，但对巨细胞病毒抑制作用较强，约为阿昔洛韦100倍。口服生物利用度仅为6%-9%,多静脉给药骨髓抑制等不良反应发生率较高。只用于艾滋病、器官移植、恶性肿瘤时严重CMV感染性肺炎、肠炎及视网膜炎等。防治免疫缺点和免疫抑制患者CMV视网膜炎。更昔洛韦(ganciclovir)

16抗病毒药医学知识讲座第16页阿糖腺苷(vidarabine)阿糖腺苷在体内转化成三磷酸阿糖腺苷与dATP竞争DNA聚合酶病毒DNA合成受阻对HSV聚合酶抑制作用大于对细胞DNA聚合酶抑制作用水溶性差，形成阿糖腺苷单磷酸后用于静脉及肌肉注射。17抗病毒药医学知识讲座第17页广谱抗DNA病毒：用于HSV、VZV、HBV、CMV等感染治疗用于HSV引发脑炎、新生儿HSV感染及免疫缺点患者水痘和带状疱疹病毒感染，但不如阿昔洛韦安全有效，局部用于HSV角膜炎不良反应较多:神经毒性如幻觉、震颤等，常有脑电图异常；剂量相关胃肠道反应等；动物致畸致突变，孕妇婴儿禁用。18抗病毒药医学知识讲座第18页当前，选择性抗HIV药主要有四类：1.入胞抑制药2.逆转录酶抑制药核苷类(NRTIs)非核苷类(NNRTIs)3.整合酶抑制药4.蛋白酶抑制药(proteaseinhibitors，PIs)三、抗HIV药3241519抗病毒药医学知识讲座第19页（一）入胞抑制药(entryinhibitors)包含膜融合抑制药恩夫韦地、西夫韦肽和CCR5受体拮抗药马拉韦罗。马拉韦罗西夫韦肽恩夫韦地20抗病毒药医学知识讲座第20页恩夫韦地（enfuvrtide）

能与HIV-1病毒转膜糖蛋白gp41亚单位HR1相结合，阻止病毒膜和宿主靶细胞膜融合，阻断病毒入侵宿主细胞而阻止感染。【临床应用】用于人类免疫缺点病毒（HIV）感染，

推荐用于抢救治疗。【不良反应】可有失眠、焦虑、周围神经病变、疲

乏，也可产生抑郁。皮肤注射部位反应

患者高达98%21抗病毒药医学知识讲座第21页西夫韦肽（sifuvirtide）中国研制抑制HIV膜蛋白gp41入胞抑制药，西夫韦肽和恩夫韦地含有相同药理，但其药效比恩夫韦地高20倍，并含有低耐药性和低毒副作用特点，是一个值得关注国产抗HIV新药品。西夫韦肽年取得美国专利授权，按研究进度，预期可望在年在中国上市。22抗病毒药医学知识讲座第22页马拉韦罗（maraviroc）【作用机制】阻断HIV-1gp120与T细胞CCR5受体结合，阻止病毒膜与细胞膜融合，使病毒不能进入CD4细胞，预防感染。【临床应用】马拉韦罗作为抗HIV-1联合化疗搭配药品之一，适合用于对其它抗HIV药品耐受，而且是以CCR5作为入侵靶细胞辅助受体病毒株感染。【不良反应】常见副作用有咳嗽、发烧、上呼吸道感染，腹痛、腹泻，头晕和皮疹等。偶有肝功效异常。23抗病毒药医学知识讲座第23页（二）逆转录酶抑制药24抗病毒药医学知识讲座第24页NNRTI类包含地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)和依法韦恩茨(efavirenz)。NNRTI类可有效预防HIV从感染孕妇到胎儿子宫转移发生率，也可治疗分娩后3天内新生儿HIV感染。但从不单独应用于HIV感染，因单独应用时HW可快速产生耐药性。非核苷逆转录酶抑制剂

25抗病毒药医学知识讲座第25页NRTI类是第一类临床用于治疗HIV阳性患者药品，包含嘧啶衍生物如齐多夫定(zidovudine，AZT)、扎西他宾(zalcitabine，ddC)、司他夫定(stavudine，d4T)和拉米夫定(lamivudine，3TC)等和嘌呤衍生物如去羟肌苷(didanosine，ddI)和阿巴卡韦(abacavir，ABC)核苷逆转录酶抑制剂

26抗病毒药医学知识讲座第26页

ZDV是第一个获准治疗艾滋病药品。模拟天然二脱氧核苷底物，进入细胞后被磷酸化为三磷酸盐，竞争性抑制RNA逆转录酶活性，作用于HIV复制早期，抑制病毒DNA合成并终止DNA链延伸。口服吸收快，亲脂性高，能穿透血脑屏障。齐多夫定（ZDV）

27抗病毒药医学知识讲座第27页

治疗HIV感染首选药，用于艾滋病及重症艾滋病相关症候群，可减轻或缓解AIDS相关症状，降低死亡率及机会性感染。不良反应多。引发骨髓抑制，表现为白细胞或红细胞降低；还有一定骨骼肌和心肌毒性。28抗病毒药医学知识讲座第28页是第三个HIV逆转录酶抑制剂，为胞嘧啶核苷类似物，有反抗HIV-I和HIV-2活性,竞争性地抑制HIV逆转录酶，从而终止病毒DNA延伸。用于对齐多夫定无效艾滋病病人治疗。或与齐多夫定适用治疗晚期HIV感染，临床显示比单用其中任何一个疗效都好且不增加副作用。扎西他滨29抗病毒药医学知识讲座第29页

为脱氧胸苷衍生物，对HIV-1和HIV-2都有抗病毒活性。与其它抗病毒药品联合使用，用于治疗HIV感染，可用于不能耐受齐多夫定或对齐多夫定反应不佳患者。司他夫定30抗病毒药医学知识讲座第30页

是一个胞嘧啶核苷衍生物，能抑制乙肝病毒和人类免疫缺点病毒逆转录酶活性，而不干扰正常细胞脱氧核苷代谢。用于艾滋病治疗。常见不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状普通较轻并可自行缓解。拉米夫定

31抗病毒药医学知识讲座第31页能抑制HIV复制。其作用机制与ZDV相同。应在用餐30min以前或在用餐2h以后，空腹服用。与其它抗病毒药品联合使用，用于HIV-1感染治疗。严重毒性是胰腺炎，其它毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。去羟肌苷

32抗病毒药医学知识讲座第32页

（三）HIV整合酶抑制药HIV整合酶作用：HIV病毒入侵宿主细胞后，首先将两条RNA链（自带）逆转录为两条互补DNA链（HIV病毒为RNA病毒），然后该酶才会发生作用。该酶与DNA连接酶作用类似，能够使病毒DNA与宿主细胞DNA分子之间脱水缩合，从而连接成为一体，为下一步转录和翻译，即复制病毒自己做好准备。33抗病毒药医学知识讲座第33页

雷特格韦（raltegravir）

抑制HIV整合酶为HIV病毒复制关键酶，抑制整合酶催化活性，预防未整合单链HIV-DNA共价插入宿主细胞基因内，阻止前病毒产生，从而抑制病毒复制。

适用于对其它抗HIV高效联合治疗有多重耐药性成年患者，必须与其它HIV敏感药品联合应用。

可能出现腹泻、恶心、疲惫、头痛和皮肤瘙痒，也有报道便秘、气胀、出汗和发烧。34抗病毒药医学知识讲座第34页（四）蛋白酶抑制剂(PIs)

HIV蛋白酶主要作用：是将gag和gag-pol基因产物裂解成病毒成熟所需要结构蛋白(基质、壳、核壳)和酶类(蛋白酶、整合酶、逆转录酶)。即使在体内抑制这种酶活性，其子代病毒仍会产生，但却是不成熟和不具传染性。所以抑制HIV蛋白酶，可阻止病毒深入感染。35抗病毒药医学知识讲座第35页利托那韦(ritonavir)奈非那韦(nelfinavir)沙奎那韦(saquinavir)英地那韦(indinavir)安谱那韦(amprenavir)

36抗病毒药医学知识讲座第36页对HIV-1和HIV-2天门冬氨酸蛋白酶有抑制作用。本品抑制HIV蛋白酶以致该酶不能加工多聚蛋白，从而不能产生形态成熟HIV颗粒。因为该颗粒仍处于不成熟阶段，故HIV细胞之间蔓延减缓。据此阻止发生新感染病灶，并延缓疾病进展。口服吸收好，它能拮抗全部HIV试验病毒株，同时含有抗齐多夫定敏感株或耐药病毒株作用。利托那韦

37抗病毒药医学知识讲座第37页用于与抗逆病毒核苷类似物联适用于治疗HIV-1感染晚期或进展性免疫缺点患者。本品对HIV蛋白酶有选择性亲和作用，其抗人天门冬氨酸蛋白酶抑制作用甚微。严重毒性是胰腺炎，其它毒性反应还有乳酸性酸中毒，脂肪变性，重度肝肿大，视网膜病变和和视神经炎。38抗病毒药医学知识讲座第38页（五）抗HIV复方制剂

治疗HIV经常长久联适用药，复方制剂可每次一片，用药1～2次/天，给药方便，病人依从性好。当前复方制剂药品：可比韦（拉米夫定/齐多夫定）克拉曲拉（洛匹那韦/利托那韦）依帕徐康（阿巴卡韦/拉米夫定）三协唯（阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定）曲凡达（恩曲他滨/替诺福韦/）阿曲派拉（恩曲他滨/替诺福韦/依非韦伦）39抗病毒药医学知识讲座第39页四、抗肝炎病毒药品

40抗病毒药医学知识讲座第40页1.WHO.HepatitisB..2.CusterB.etal.JClinGastroenterol.;38(10suppl):S158.3.WHO/WPROdata.HBsAgPrevalence(%)1<8: High2–8: Intermediate<2: LowHepatitisBVirus

41抗病毒药医学知识讲座第41页Slide54millionHBsAg+HIVHBV350-400million35-40million3.5-4millionHepatitisBVirus

OverlappingHIVandHBVEpidemics42抗病毒药医学知识讲座第42页HBVDiseaseProgressionChronicInfectionCirrhosisDeathLiver

FailureLiverCancer(HCC)LiverTransplantationHepatitisBVirus

43抗病毒药医学知识讲座第43页PoorSurvivalinHBV-RelatedCirrhosis1.WeissbergJI,etal.AnnInternMed.1984;101:613.2.DeJonghFE,etal.Gastroenterology.1992;103:1630.13245020406010080Cirrhosis1

(n=130)DecompensatedCirrhosis2(n=21)14%55%PatientsSurviving(%)Years0HepatitisBVirus

44抗病毒药医学知识讲座第44页45抗病毒药医学知识讲座第45页干扰素

是机体细胞在病毒感染或受刺激后，体内产生一类抗病毒糖蛋白物质。干扰素有三种（，，），分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，当前使用基因工程制得干扰素作为治疗药品。干扰素是美国食品与药品管理局同意第一个抗肝炎病毒药品，干扰素是国际公认治疗慢性肝炎抗病毒药。

46抗病毒药医学知识讲座第46页干扰素是含有广谱抗病毒活性药品。干扰素进入人体后，能够激活细胞干扰素基因，主要编码合成三种抗病毒蛋白：（1）2’5’寡腺苷酸合成酶，以激活细胞内核酸酶，使得病毒mRNA降解。（2）2’5’磷酸二酯酶，能够除去运载核糖核酸末端，从而抑制蛋白质转译过程。（3）蛋白激酶，能够使得蛋白转译起始因子a亚单位磷酸化，从而抑制蛋白质合成。47抗病毒药医学知识讲座第47页乙型肝炎患者免疫功效低下或免疫功效耐受，患者本身免疫功效不能有效去除乙肝病毒，造成病毒在机体内不停繁殖。假如病毒在体内处于静止状态，没有连续复制，不过乙肝病毒依然会不停损伤肝脏。干扰素能够增强机体免疫功效，加强体内自然杀伤细胞核辅助性T细胞作用，能够间接抗病毒。48抗病毒药医学知识讲座第48页PEG化干扰素

PEG化是重组蛋白药品修饰主要伎俩和趋势，分为单一PEG化和多点PEG化，经过降低血浆去除率和降解率以及受体介导摄入而到达长期有效目标，同时屏蔽抗原表位提升药品安全性。49抗病毒药医学知识讲座第49页

*P<0.00101020304050608028%69%*70EndoftreatmentSustained39%*19%IFNa-2a6/3MIUPEGASYS™180µg

Response

(%)StandardInterferonvs.PegylatedInterferon*

Intent-to-treatpopulation50抗病毒药医学知识讲座第50页%ofPatients01020304050