脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座

一、脑出血治疗现实状况：被动脱水降颅压调控血压去除血肿抢救生命二、脑出血治疗新进展策略：主动防治继续出血去除血肿：降低继发病理改变；减轻灶周组织损伤抢救生命保护灶周组织●●●●●●脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第1页

三、脑出血治疗新策略理论依据（一）脑出血后继发病理改变1、脑出血继续出血2、继发脑干出血3、继发脑室出血4、丘脑下部损伤5、脑疝后四点均由出血量过多，继发出血或占位效应压迫所致脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第2页

发生率：经CT动态观察发觉20%~38%脑出血存在继续出血。

判断标准：还未统一，普通认为血肿体积增加≥30%~33%。

原因：长久饮酒、肝肾功效不良、血压过高等。1.脑出血继续出血脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第3页本科分析剖检52例大脑出血中，39例(75%)有继发脑干出血，其中中脑出血12例(30.8%)，桥脑出血9例(23.1%)，中脑桥脑都有出血18例(46.1%)。2.脑出血继发脑干出血脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第4页继发脑干出血机制：

(1)

血液由大脑出血灶沿传导束下行注入脑干7例(18%)，呈索条状，多沿锥体束流入中脑基底部。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第5页(2)大脑出血灶破坏丘脑，直接延及中脑者2例(5.2%)。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第6页(3)大脑出血灶破入脑室，导水管扩张积血，血液进入导水管周围灰质，共8例(20.5%)。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第7页(4)脑干小血管出血，共25例(64.1%)，多呈点片状出血，有孤立存在，有融合成片。主要是小动脉出血。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第8页继发脑干出血临床表现：出现昏迷早且重，39例中38例(97%)在发病24小时内昏迷；血压相对较高，39例中31例(79.5%)最高收缩压达200mmHg以上，而无脑干出血组仅46.1%(6/13)，p＜0.05；眼位改变多，占53.85%，表现为分离斜视、歪扭斜视、眼球浮动、中央固定等，无脑干出血组仅有10%；存活期短，本组39例中29例(74.4%)在48小时内死亡，无脑干出血组仅30.8%(4/13)，说明脑干出血是促进脑出血死亡原因之一。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第9页(1)破入脑室部位：

因为脑出血部位、出血量及速度不一样，血液破入脑室部位亦不一样。3.脑出血继发脑室出血脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第10页壳核出血：多破入侧脑室前角或体部。其中侧脑室前角外上方(尾核丘脑沟处)占72.9%，侧脑室前角外方、尾核头上方占25%，直接穿破内囊膝部入侧脑室占2.1%。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第11页丘脑出血：多破入第三脑室。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第12页脑桥及小脑出血：多破入第四脑室。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第13页(2)血液破入脑室机理：①早期直接破入脑室：出血量多、发生急、或出血靠近脑室者；②经过边缘软化处破入脑室：多见于尾核与丘脑及胼胝体与尾核头之间白质因缺血软化，使血肿易于穿过软化处破入脑室。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第14页(3)血液破入脑室后果：取决于破入脑室血量，如破入脑室血量较少，症状可无显著加重，甚至还可减轻症状；如大量破入脑室，不但可损伤丘脑下部、而且可阻塞导水管等部位，致病情加重，甚至死亡。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第15页(1)丘脑下部解剖特点：丘脑下部包含丘脑下沟以下第三脑室壁及室底上一些结构，其中含有15对以上神经核团，数以万计神经分泌细胞，如位于第三脑室壁上室旁核、室周围核、腹内侧核、背内侧核等。丘脑下部长约1cm，重约4g，约为全脑重量3‰，但机制复杂，与植物神经、内脏活动、内分泌、代谢、情绪、睡眠和觉醒均相关。4.脑出血继发丘脑下部损伤脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第16页该区还有以下特征：1)有丰富毛细血管网，较脑其它部分多一倍以上，且该处血脑屏障不够健全，有较高通透性，故在缺氧、中毒、颅压增高、感染等损伤时易出现水肿和出血等改变；2)漏斗柄是丘脑下部与垂体间神经纤维联络，当其受压、肿胀、出血时，该联络即遭到破坏。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第17页(2)丘脑下部损伤临床症状：脑出血引发颅内压增高、出现占位效应，致使丘脑下部受压，垂体柄水肿、移位、扭曲等，加以继发脑室出血损伤第三脑室壁均累及丘脑下部，出现症状，常表现为出血性胃糜烂或溃疡，呕吐咖啡样胃内容物，急性肺水肿，白细胞增高，血糖升高，中枢性高热，大汗淋漓等。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第18页脑出血能够并发天幕疝、中心疝、枕大孔疝、蝶骨嵴疝、扣带回疝及小脑上疝。后三者普通不出现显著临床症状，多在剖检时发觉；前三者临床症状显著，多为症状加重或致死原因。天幕疝时出现同侧瞳孔散大。中心疝时双侧瞳孔均小，呼吸不规则。其病理标志为：(1)黑质、红核向下移位，(2)第三脑室向下移位，(3)丘脑下部及上部脑干向下移位。出现中心疝时，则很可能发生枕大孔疝，呼吸心跳解离，致死亡。5.脑出血继发脑疝脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第19页脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第20页（二）脑出血后灶周组织损伤

1、灶周组织缺血性损伤（不是半暗带）2、灶周组织水肿3、炎性反应4、细胞凋亡5、细胞骨架蛋白损伤6、信号转导系统改变脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第21页1、脑血流量测定脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第22页动物试验：模型：犬，注血3ml，相当人类60ml

方法：14C－iodoantipyrine微示踪技术结果：注血6h、24h血肿周围白质rCBF与对照组相比稍有下降，但无统计学差异；证实脑出血早期脑损伤非缺血所致；注血72h血肿周围白质CBF较对照组降低了19.8％（P<0.05)。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第23页试验性脑出血后6h、24h、72h血流量改变血肿周围白质

血肿周围皮质

血肿对侧对应部位白质血肿对侧对应部位皮质假手术组

2.07±0.014

2.04±0.354

1.96±0.099

1.81±0.120

6h组

1.91±0.247

2.25±0.382

2.23±0.021

2.10±0.580

24h组1.99±0.035

2.21±0.050

2.00±0.078

1.68±0.078

72h组

1.66±0.014*

2.53±0.212

2.25±0.141*

1.93±0.092

“*”表示与对照组相比P<0.05,有统计学差异。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第24页结论：出血3天内血肿周围有轻度CBF降低，第7天较显著，第15天最低，约下降50%，以后逐步恢复，至第28天仍较低。临床检测：Xe-CT对脑出血患者灶周组织血流量测定（ml/100g·min）

发病天数（例数）血肿区镜像区血肿周围区镜像区1d(14)8.339.9532.0141.102d(2)6.637.531.5373d(2)8.3542.733.7457d(2)744.821.545.215d(14)7.7140.517.5541.721d(2)8.4535.32333.828d(2)8.1543.726.343.9脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第25页2、脑水肿脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第26页依据CT和MRI等影像学资料所表示，脑出血后1h即可出现脑水肿，24h加重，3~6d达高峰，可连续3~4w

脑出血后血肿周围水肿形成大致可分为3个阶段：

超早期：（出血数小时）主要是血块收缩，血清成份析出所致。

早期：主要由凝血酶化学刺激引发。血凝块释放凝血酶时间约2周左右。

迟发性脑水肿：主要由红细胞溶解产生血红蛋白及其代谢产物氧化血红素和铁离子等毒性作用，引发血脑屏障通透性增加所致。普通作用在3天后。

（1）脑水肿出现时间：（2）脑出血后脑水肿产生机制：脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第27页血肿周围脑组织含水量在ICH不一样时期改变情况6h

12h24h

2d

3d5d生理盐水组

79.5±0.479.3±0.379.2±0.3

79.2±0.379.1±0.379.3±0.4

动脉血组

80.4±0.4

81.8±0.3

82.3±0.383.5±0.4

82.9±0.4

80.8±0.3

水蛭素干预组

80.1±0.380.5±0.4**

81.7±0.3**

82.6±0.5**

82.4±0.2*

80.4±0.3

各时间点动脉血组、水蛭素干预组与生理盐水组相比较P<0.01

；*组与动脉血组对应时相比较P<0.05;**组与动脉血组对应时相比较P<0.01脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第28页结论：各时间点都有水肿，以2d~3d最显著，水蛭素可减轻脑水肿。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第29页6h

12h24h

2d

3d5d生理盐水组

13.89±1.812.15±2.0

12.76±2.2

13.67±2.212.96±1.912.73±2.3动脉血组

16.41±2.219.84±2.2

20.59±2.5

20.23±2.3

19.12±2.217.65±3.2水蛭素干预组

15.98±2.2

16.72±2.1*

17.03±2.4*

19.25±2.2

19.10±2.817.62±3.2血肿周围脑组织EB在ICH不一样时期改变情况各时间点动脉血组、水蛭素干预组与生理盐水组相比P<0.01；*组与动脉血组对应时相比较P<0.05;**组与动脉血组对应时相比较P<0.01

脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第30页结论：各时间点都有水肿，以2d~3d最显著，水蛭素可减轻脑水肿。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第31页3、炎性反应脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第32页TNF-α相对含量改变(WesternBlot法)TNF-alpha相对含量结论：自6h~7d都有高水平表示，与对照组相比，

p<0.001。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第33页IL-6相对含量改变(WesternBlot法)IL-6相对含量结论：自6h~7d都有高水平表示，第2天达高峰。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第34页IL-1β相对含量改变(免疫组化染色法)组别阳性细胞数Sham4.20±0.293h4.30±0.326h18.10±1.76﹡12h25.12±1.97﹡24h56.18±4.32﹡2d74.52±4.00﹡3d45.31±4.35﹡5d31.08±3.53﹡*与对照组比较，P<0.016h开始升高，2d达高峰，5d仍较高。（神经元和胶质细胞均高表示）脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第35页4、细胞凋亡及其相关基因脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第36页时间TUNEL6h11.4±3.3612h19.8±3.701d22.4±4.282d26.2±3.113d28.8±5.595d31.8±4.157d25.0±4.85血肿周围TUNEL阳性细胞数3d～5d达高峰脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第37页流式细胞仪检测结果流式细胞仪测定各组凋亡细胞百分率

时间凋亡细胞百分率（％）6h9.61±2.2512h13.38±3.621d17.29±5.232d20.3±5.663d31.43±3.035d45.2±4.887d28.21±4.003d～5d达高峰脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第38页7d5d3d2d24h12h6hmarkerDNA电泳图谱，2d-7d可见DNA断裂形成不经典梯带

脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第39页时间Bcl-2BaxCaspase-36h23.4±5.32#6.2±1.64#4.8±1.48#*12h19.4±6.8811.4±3.8412.2±3.11#1d11.8±4.26*15.2±5.17*17.8±4.212d16.8±5.9316.0±5.00*22.4±4.77*3d20.8±5.4510.8±3.4225.2±3.83*5d21.4±3.915.8±1.4819.6±4.787d22.0±4.066.6±1.95#18.0±3.93血肿周围bcl-2、bax、caspase-3阳性细胞数Bcl-2组：F=2.79，p<0.05；bax组：F=7.30，p<0.001；caspase-3组：F=15.3，p<0.001；TUNEL组：F=12.5，p<0.001；*，#，^与本组内无相同符号数据比：p<0.05

脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第40页血肿周围组织caspase-3mRNA表示时间caspase-3mRNA6h0.38±0.1312h0.67±0.141d1.04±0.242d1.74±0.393d0.90±0.155d0.70±0.207d0.35±0.16脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第41页5、细胞骨架蛋白脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第42页MAP-2(免疫组化法)*与对照组比较，P<0.05。△水蛭素组与脑出血组比较，P<0.01。

组别脑出血组（n=5）水蛭素干预组（n=5）对照组96.5±0.3396.5±0.336h78.60±0.42﹡24h60.56±0.74﹡2d44.60±0.26﹡3d25.45±0.85﹡37.69±0.76△7d32.55±0.64﹡41.75±0.68△MAP-2阳性细胞百分数脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第43页GFAP(免疫组化法)*与对照组比较，P<0.05。△水蛭素组与脑出血组比较，P<0.05。

组别脑出血组（n=5）水蛭素干预组（n=5）对照组17.30±0.9417.30±0.946h18.6±0.56﹡24h20.6±0.74﹡2d22.56±1.01﹡3d31.26±0.67﹡29.48±0.66△7d44.28±0.95﹡42.42±0.82△GFAP阳性细胞百分数脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第44页6、信号传导通路脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第45页血肿周围组织中NF-кB阳性细胞数NF-кB(免疫组化法，主要见于神经元及胶质细胞)时间对照组脑出血组3h5.0±0.1417.86±2.746h5.24±0.3128.42±3.24﹡Δ12h6.36±0.3434.04±2.69﹡Δ24h6.51±0.5265.53±3.50﹡Δ2d9.06±0.7488.14±6.34﹡Δ3d9.05±0.70100.13±4.88﹡Δ5d7.89±0.9645.30±4.48﹡Δ*与假手术组比较，P<0.01；Δ与3h组组间比较，P<0.013h表示增高，3d达高峰。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第46页（一）NF-кB(Westernblot法，检测灰度值)*与假手术组比较，P<0.01。3h表示增高，3d达高峰。组别灰度值对照组7.13±0.613h15.7±1.47﹡6h27.21±2.62﹡12h34.99±2.02﹡24h62.39±2.88﹡2d81.53±3.29﹡3d95.32±2.16﹡5d56.64±3.21﹡脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第47页应用吡咯烷二硫代氨基甲酸（PDTC）阻断脑出血后NF-кB活化（脑出血模型成功后，马上腹腔注射PDCT150mg/kg），分别在术后24h、48h、3d和5d观察脑含水量、IL-1β、ICAM-1、MMP-9及细胞凋亡改变。结果：上述指标均减低，即抑制NF-кB后可减轻脑水肿、减轻炎性反应、抑制细胞凋亡。脑出血治疗策略和其理论依据专家讲座第48页（二）p38MAPK（免疫组化法，见于小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元，细胞核及胞浆内都有表示）p38MAPK阳性细胞数时间对照组脑出血组3h5.00±1.4228.16±2.45*6h7.50±1.2974.64±7.22﹡Δ12h6.75±2.2286.00±4.45﹡Δ24h6.00±1.83110.93±6.95﹡Δ2d4.25±2.0691.42±8.73﹡Δ3d4.75±1.2688.57±6.21﹡Δ5d4.50±1.2979.64±5.21﹡Δ*与假手术