生药的质量控制

生药的质量控制第1页，共46页，2023年，2月20日，星期六药品质量标准评价项目药品质量标准是国家对药品质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据。第2页，共46页，2023年，2月20日，星期六优良的药品质量标准应该能够保证控制药品的安全性和有效性能够起到促进药品质量提高的作用。对药品质量标准就有必要进行科学地评价。药品质量标准的“质量”主要指所选项目的科学性与合理性；各项目指标（限度规定）的科学性与合理性两个方面。药品质量标准的“质量”不仅需要从药品质量标准本身去评价，还需要从药品质量标准的起草工作中研究水平的高低去评价。药品质量标准的“质量”体现了制订者在药物分析领域和相关学科领域中的水平。第3页，共46页，2023年，2月20日，星期六2.1原料（药材）的质量标准-1中药材的法定标准有药典标准、卫生部部颁标准和省、自治区、直辖市的标准。前二者为国家药品标准，后者为地方药品标准。2.1.1

所用药材必须符合质量标准当新颁布的标准与旧标准不同或国家标准与地方标准不同时，应满足前者。如赤芍，1995年版药典以分光光度法测定芍药总苷含量，并规定不少于2%，而2000年版药典以高效液相法测定芍药苷含量，限度定为不少于1.8%。目前则应以2000年版药典为准。第4页，共46页，2023年，2月20日，星期六2.1原料（药材）的质量标准-22.1.2

多基原药材应限定品种不同品种的药材质量差异往往较大，如葛根、黄柏、柴胡等。为保证药品质量同一、稳定，应限定品种。2000年版药典已在这方面作了一些增订。如葛根，有野葛、粉葛之分，二者所含葛根素可相差几倍或几十倍。为恰当评价其质量，现规定野葛含葛根素不得少于2.4%，粉葛含葛根素不得少于0.3%。更应引起注意的是，有些原列在同一名称项下的多基原药材，由于各自所含的化学成分不同，新版药典已将其分别收载。如五味子，1995年版药典五味子项下收载五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.和华中五味子S.sphenantheraRehd.etWils,而新版药典则作为2个品种分别收载，即五味子、南五味子。第5页，共46页，2023年，2月20日，星期六2.1原料（药材）的质量标准-32.1.3

药材应固定产地

药材质量常因产地不同而变化较大，因此，新药所用的药材应固定产地。一些研制单位仅引用文献说明产地，而并非实际产地，常会使实验数据发生变化，影响结果的判断。随着指纹图谱的逐步实施，固定药材产地会更显出其重要性。2.1.4

炮制方法应符合规定须炮制的药材，其炮制方法应符合药典规定或各地规定的炮制规范。如有特殊要求，亦可自拟炮制方法及炮制品的规格标准。但此方法应合理，并能满足大生产的需要。某些申报资料中出现五味子去皮、全蝎去钩和足等炮制方法，显然大生产不可行，应改进。第6页，共46页，2023年，2月20日，星期六2.1.3

药材应固定产地

药材质量常因产地不同而变化较大，因此，新药所用的药材应固定产地。一些研制单位仅引用文献说明产地，而并非实际产地，常会使实验数据发生变化，影响结果的判断。随着指纹图谱的逐步实施，固定药材产地会更显出其重要性。2.1.4

炮制方法应符合规定须炮制的药材，其炮制方法应符合药典规定或各地规定的炮制规范。如有特殊要求，亦可自拟炮制方法及炮制品的规格标准。但此方法应合理，并能满足大生产的需要。某些申报资料中出现五味子去皮、全蝎去钩和足等炮制方法，显然大生产不可行，应改进。2.1原料（药材）的质量标准-3第7页，共46页，2023年，2月20日，星期六生物质量的控制与生药

质量标准的制订

一、生物质量控制的依据目前我国生药质量控制主要依据三级标准，即一级为国家药典标准；二级为局（部）颁标准；三级为地方标准。

第8页，共46页，2023年，2月20日，星期六（一）、国家药典第一部《中国药典》1953年版由卫生部编印发行。《中国药典》1963年版于1965年由卫生部公布施行。《中国药典》1977年版自1980年1月1日起执行。《中国药典》1985年版自1986年4月1日起执行。《中药药典》1990年版自1991年7月1日起执行。《中国药典》1995年版自1996年4月1日起执行。《中国药典》2000年版自2000年7月1日起执行。《中国药典》2005年版自2005年7月1日起执行。第9页，共46页，2023年，2月20日，星期六2（局）部颁标准及地方标准《中华人民共和国卫生部药品标准》中药材（第一册）收载了101种，于1991年12月10日颁布执行。目前已经颁布40余册（含中成药）各省、自治区、直辖市标准湖南省中药材标准（1993年版）第10页，共46页，2023年，2月20日，星期六

二、生药质量控制的主要内容及方法植物类生药检查：根据生药的具体情况确定对质量有影响的检查项目，其质量控制内容如下：如杂质、水分、总灰分、酸不溶性灰分、膨胀度、水中不溶物、重金属、砷盐、吸收度、色度等。如可能混有其他有害物质，应酌情检查，如农药残留量等。动物生药检查：动物类生药含较多水分，易霉坏变质，故多规定水分检查。其他如总灰分、重金属、砷盐杂质等检查可根据具体情况考虑。矿物类生药检查：检查重金属、砷盐、镁盐、铁盐、锌盐、干燥失重等项目。

第11页，共46页，2023年，2月20日，星期六限量检查：是指常规检查项目，多数生药均可使用，即共性内容。定量检查：是指与生药临床疗效直接相关的项目。即个性内容，如：有效成分的含量，生物活性的强度等。

二、生药质量控制的主要内容及方法第12页，共46页，2023年，2月20日，星期六（一）

生药质量的限量控制1.

水分含量测定（1）

烘干法（2）

甲苯法（3）

减压干燥法

2．灰分含量测定：生药的灰分测定分为总灰分测定及酸不溶性灰分测定。所谓总灰分，是指生药本身经过灰化后遗留的不挥发性的无机成成以及生药表面附着的不挥发性无机成分的总和；酸不溶性是指总灰分中加10%盐酸处理，得到不溶于10%盐酸的灰分。测定酸不溶性灰分能较准确地表明生药中外来杂质。3．

浸出物的测定（1）水溶性浸出物的测定（2）醇溶性浸出物的测定（3）醚溶性浸出物的测定第13页，共46页，2023年，2月20日，星期六4.挥发油测定5.有害物质的控制(1)

农药残留量测定，如中国药典2000年版规定，甘草、黄芪含有机氯农药残留量六六六（总BHC）不得过百万分之零点二，滴滴涕（总DDT）不得过百成分之零点二；五氯硝基苯（PCNB）不得过成万分之零点一。(2)

重金属：常以铅盐计(3)

砷盐检查(4)

其他有害物质的检查：黄曲霉菌、活螨(5)

杂质6.药用部分比例：为保证药品质量，有的生药需规定药用部分的比例。例如穿心莲规定穿心莲叶不得低于35%7.酸败度第14页，共46页，2023年，2月20日，星期六（二）

生药质量的定量控制1.

以化学成分为对象2.

化学成分的定量分析(1)

含量测定方法选择(2)

含量测定方法选定1)

提取条件的选定2)

分离、纯化3)

测定条件的选择4)

线性关系的考察5)

测定方法的稳定性试验6)

精密度试验7)

重复性试验8)

回收率试验9)

样品测定

(3)含量限（幅）度的制定3.

生物检定第15页，共46页，2023年，2月20日，星期六

生药质量标准的制定名称、汉语拼音、药材拉丁名，按中药命名原则要求制定来源:来源包括原植（动、矿）物的科名、中文名、拉丁学名、药用部分、采收季节和产地加工等，矿物药包括矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。性状:鉴别检查浸出物测定含量测定炮制性味与归经、功能与主治、用法与用量、注意与贮藏等项，根据该药材研究结果制订。有关质量标准的书写格式，参照现行版《中国药典》

第16页，共46页，2023年，2月20日，星期六影响生药质量的因素生药品种对品质的影响

植物生长发育对生药品质的影响

植物的遗传与变异因素对生药品质的影响

环境因素对生药品质的影响

其他因素第17页，共46页，2023年，2月20日，星期六一、生药品种对品质的影响

枳实和枳壳：它们的植物基源涉及4种植物，即枸橘Poncirustrfoliate(L.)Raf、宜昌橙Citrusichangensis、酸橙C.auratlumL.和香橙C.junosSieb.exTanaks。来源不同的枳壳和枳实质量因种而异。枳实中有效成分辛弗林和N-甲酪胺的含量，枸桔最低（均分0.017%），酸橙最高（分别为0.068%和0.025%），总黄酮含量后者比前者几乎要高1倍。柴胡：传统品种有南北之分，柴胡BupleurumchinenseDC.为北柴胡，狭叶柴胡B.scozoneri-foliumWilld.为南柴胡，现已发现柴胡属植物种类甚多，根多数入药，云南产的多枝柴胡B.polyc-lonum、韭叶柴胡萝卜B.kunmingense、泸西柴胡B.luxiense的皂苷含量均比正品北柴胡高1倍以上。金银花：以往只收载忍冬LonicerajaponicaThunb，为正品，例如在中南地区灰毡毛忍冬L.macranthoidesHand.-Mazz、红腺忍冬L.hypoglaucaMiq.的花蕾含量最高，分别为12%和10%左右，而产于山东的忍冬花蕾只有5.6%。红腺忍冬、山银花L.confusaDC.和毛花柱忍冬L.dasystylaRehd.的花蕾与传统正品忍冬同等入药。钩藤：钩藤(Uncariarhynhcophylla(Miq.)Jacks);大叶钩藤(UncariamacrophyllaWall.);毛钩藤(UncariahirsutaHavil.);华钩藤(Uncariasinensis(Oliv.)Havil);无柄果钩藤(UncariasessilifructsRoxb)。第18页，共46页，2023年，2月20日，星期六二、植物生长发育对生药品质的影响

从黄花蒿ArtemisiaannuaL.分离出的抗疟有效成分青蒿素，其含量随株和叶的生长发育程度而改变。同一时间采集几株青蒿，按上、中、下分成三段，取其叶分别测定青蒿素的含量，结果上部为0.60%，中部为0.55%，下部为0.26%，植物顶尖部为（1/4）可以达0.96%。

玄参：根、侧根、须根、地上部分含量不一致钩藤：多年生、当年生、老叶、嫩叶、侧枝含量差别大。第19页，共46页，2023年，2月20日，星期六三、植物的遗传与变异因素对生药品质的影响

植物会产生种内次生代谢产物的多型性，又称化学变种（chemovarietas）或化学型（chemo-types）。毛莨科的小唐松草Thalic-trumminus的生理变种B，动物实验表明，其降血压效果显著，而生理变种A就无此效果。这种差异是由化学成分不同所致，在生理变种B中含唐松草拉宾（thalirabine）和唐松草西宾（thalira-cebine）两种具降血压活性的生物碱。蛇床Cnidiummonnieri(L).Guss.种内香豆素成分的变化与其他地理分布具有相关性，或将蛇床分为3个化学型：类型1：以蛇床子素和线型呋喃香豆素为主要成分；分布于福建、浙江、江苏等亚热带常绿阔叶林区域。类型2：以角型呋喃香豆素为主要成分；分布于辽宁、黑龙江、内蒙古等温带针阔混交林区域。类型3：蛇床子素、线型和角型呋喃香豆素同时存在，属于混合的过渡类群；分布于河南、河北、山西等暖温带落叶阔叶林区域的过渡地带。

第20页，共46页，2023年，2月20日，星期六四、环境因素对生药品质的影响-1

不同的植物种类要求的生态环境不同，有的以光或温度或土壤为主导因子光照对药用植物活性成分积累的影响：光是植物光合作用的主要因子，也是影响各种化学成分在植物体内积累的首要因素。颠茄露天栽培阿托品含量为0.703%，而荫蔽条件下栽培含量为0.380%。红车轴草在向阳与背阳含量有差异环境温度对药用植物活性成分积累的影响：温度的改变能影响植物体内酶的活性和生化反应速度，从而影响植物的生长发育和有效成分的形成。颠茄、秋水仙、欧乌头Aconitumnapellus、紫花洋地黄和欧薄荷Menthaplperlta等植物的有效成分含量都与年平均温度成正的相关性。

第21页，共46页，2023年，2月20日，星期六降水量对药用植物活性成分积累的影响：降水量与环境的湿度和土壤含水量密切相关。在大陆温暖干旱自然条件下，有利于植物生物碱的积累。土壤条件对药用植物活性成分积累的影响：甘草是钙质土壤的指示植物，它的分布基本上限于北纬40度的平行线两侧。工业区起我国的东北、内蒙，西至地中海沿岸。其他条件的影响：海拨高度和地球纬度主要是通过光照条件和气温对药用植物产生影响。如浙江的浙八味：麦冬、玄参、郁金、元胡、白术、白芍、抗白菊、浙贝母。河南的四大怀药：山药、菊花、牛膝、地黄。海南的四大南药：砂仁、益智、槟榔、巴戟天。以及甘肃的当归、青海的大黄、宁夏的枸杞、云南的三七、四川的黄连、广东的春砂仁和东北的人参等名贵药材。

四、环境因素对生药品质的影响-2

第22页，共46页，2023年，2月20日，星期六生药指纹图谱及其在生药

质量控制中的应用第23页，共46页，2023年，2月20日，星期六药物质量控制模式模仿化学合成药物质量控制模式：即以已知的某一单一活性成分或有效成分为质量控制指标，给予定性或定量分析，从而判断药是否“合格”。缺陷：属线性思维取向的质量控制模式，适合于构效关系清晰、作用靶点明确的以单一活性成分作成的药物或复方。当前中药质量控制的新取向：向综合控制模式转变。第24页，共46页，2023年，2月20日，星期六药物质量控制模式WHO西太平洋地区“传统医学地区战略草案”达成共识：天然药物在许多方面有别与化学合成药物。天然药物含多种成分，其质量控制方法有别与单一成分的化学合成药物。第25页，共46页，2023年，2月20日，星期六药物质量控制模式传统中医药学术思想和思维方式：馄饨的整体性和朴素的整体性思维认识世界信息时代思维方式的改变：信息反馈：强调互为因果的双向联系系统思维：突出了思维的统一性不确定思维：反映了思维的科学性，因为事物总是存在随机性和模糊性，并非非此即彼。全方位思维：包括顺向和逆向，横向和纵向，逻辑与非逻辑，收敛与发散，求异思维等。第26页，共46页，2023年，2月20日，星期六药物质量控制模式线性质量控制模式的不足天然药物的特点是非线性（Non-linearity）和不确定性(Uncertainty)，现行质量标准难以执行。如绿原酸定性、定量含量第27页，共46页，2023年，2月20日，星期六中药指纹图谱的概念、特点及其意义

第28页，共46页，2023年，2月20日，星期六概念:指纹图谱（fingerprint）系指某种中药材或中成药经适当处理后采用一定的分析手段得到的能够标示该中药特征的色谱、光谱或其他图谱。建立中药指纹图谱的目的:全面反映所含化学成分的种类与数量，进而反映中药的质量。国际认可度:美国FDA、英国草药典、印度草药典、德国药用植物学会、加拿大药用植物学会等均接受指纹图谱的质量控制方法。第29页，共46页，2023年，2月20日，星期六指纹图谱必须具备指纹性：①专属性:应是该中药独具的、反映其内在化学成分信息的图谱。②稳定性:品质相近的样品图谱中的共有峰或特征峰应相对稳定。③重现性:即在规定条件下以规定的方法由不同的人员制备的图谱应再现指纹图谱的指纹特征（如共有峰数目、大小、位置、形态等），其误差应在允许的范围内，这样的指纹图谱才具有通用性和实用性。第30页，共46页，2023年，2月20日，星期六中药指纹图谱的特点是突破了传统的线性思维，采用多学科、多领域的先进分析技术、着眼于宏观规律性研究，建立客观、整体和多指标的综合评价体系，在阐明中药的活性成分的同时，阐明其中的其他成分，能够展示各类成分的全貌，是当前国际公认的、最有效的质量控制技术，能够对中药材、中成药（包括半成品及成品）质量的真伪优劣与稳定性作出全面系统的评价。第31页，共46页，2023年，2月20日，星期六指纹图谱的内容1.

名称、汉语拼音2.

来源3.

供试品的制备4.

参照物的制备5.

检测方法稳定性试验精密度试验重现性试验第32页，共46页，2023年，2月20日，星期六1.

指纹图谱及技术参照

(1)

指纹图谱

(2)

共有指纹峰的标定

(3)

共有指纹面积的比值应根据10批次以上供试品图谱中各式各有脂纹峰面积的计算，计算平均比值，列出各批次供试品的检测数据。(4)

非共有峰面积第33页，共46页，2023年，2月20日，星期六指纹图谱的研究方法薄层色谱指纹图谱（TLC-fingerprint）用于定性、定量，且快速、经济、适用范围广

高效液相色谱指纹图谱（HPLC-fingerprint）仪器化程度高、分离效能高、分析速