免疫治疗免疫相关不良反应的处理

2020-09-06

免疫治疗免疫相关不良反应的处理

01免疫相关不良反应的发生机制及特点免疫相关不良反应的处理原则02目录

什么是irAEs？免疫检查点抑制剂(ICIs)阻断T细胞负性调控信号，解除免疫抑制，增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡累及到正常组织时发生的不良反应，称为irAEsirAEs可发生于全身各个器官几乎可以影响全身各个器官常见的irAEs：皮疹、结肠炎、垂体炎、甲状腺炎、关节炎、葡萄膜炎、贫血等危及生命的irAEs：心肌炎、肺炎、脑炎和肝炎免疫相关不良反应(Immune-RelatedAdverseEvents,irAEs)MartinsF,etal.NatRevClinOncol.2019;16(9):563-580.目录免疫相关不良反应的发生机制及特点常见免疫相关不良反应的处理最常见的靶器官：

皮肤：44%

胃肠道：35%内分泌系统：6%肝脏：5%神经、肌肉骨骼系统、血液、眼睛：很少涉及3级及以上：

胃肠道：11%

皮肤、内分泌系统、肝脏：不到5%常见irAEs：皮肤毒性、胃肠道毒性、内分泌系统毒性CTLA-4抑制剂所致不良反应(一项纳入1265例患者的荟萃分析)WangY,etal.JAMAOncol.2019;5(7):1008-1019.BertrandA,etal.BMCMed.2015;13:211.PD-(L)1抑制剂所致不良反应(一项纳入20128例患者的荟萃分析)NCCNESMOSITCASCOCSCO随着ICIs的广泛应用，irAEs管理指南/共识陆续发表免疫治疗涉及：继续使用、延迟/暂停、停用irAEs的一般处理原则继续使用暂停使用局部使用糖皮质激素，或全身使用糖皮质激素，口服泼尼松，0.5-1mg/（kg.d）甲基泼尼松龙停用基于患者的风险/获益比讨论是否恢复ICICs治疗

全身使用糖皮质激素治疗口服泼尼松或静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙永久停用全身糖皮质激素治疗静脉使用1-2mg/（kg.d）甲基泼尼松龙，连续3天，若症状缓解逐渐减量至1mg/（kg.d）维持，后逐步减量，6周左右减至停药出现轻度毒性（G1无需住院）出现中度毒性（G2无需住院）出现重度毒性（G3需住院治疗）出现危及生命的毒性（G4住院治疗，考虑收入ICU治疗）是最常见的不良事件，发生率高：通常发生在治疗的早期，治疗后几天或几周后都有可能出现多数可以通过适当的干预而不会影响ICIs的继续使用皮肤毒性(斑丘疹/皮疹)的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1斑疹/丘疹区域<10%全身体表面积(BSA)，伴或不伴症状(例如:瘙痒、灼痛或紧绷)继续ICIs治疗局部使用润肤剂口服抗组胺药物使用中等强度的糖皮质激素(局部外用)必要时进行血常规、肝肾功能检查G2斑疹/丘疹区域占10%~30%全身BSA，伴或不伴症状(例如:瘙痒、灼痛或紧绷);日常使用工具受限局部使用润肤剂口服抗组胺药使用强效的糖皮质激素外用和/或泼尼松，0.5~1mg/(kg·d)考虑暂停ICIs治疗必要时进行血常规、肝肾功能检查考虑转诊至皮肤科并行皮肤活组织检查G3斑疹/丘疹区域>30%全身BSA，伴或不伴症状(例:红斑、紫癜或表皮脱落)，日常生活自理受限暂停ICIs治疗使用强效的糖皮质激素外用，泼尼松，0.5~1mg(/kg·d)(如无改善，剂量可增加至2mg/(kg·d)考虑住院治疗请皮肤科急会诊皮肤组织活检必要时进行血常规、肝肾功能检查注射用卡瑞利珠单抗说明书.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019纳武利尤单抗注射液说明书帕博利珠单抗注射液说明书分级a~c描述管理建议G1单个或多个结节，最大径＜10mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗针对出血的患者，予以局部处理防治感染G2单个或多个结节，最大径＞10mm，伴或不伴有破裂出血继续ICIs治疗根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除针对出血的患者，予以局部处理防治感染G3多个结节，伴有感染暂停ICIs治疗，直至毒性降至1级根据病情需要，考虑局部治疗，如激光或外科切除伴有局部感染的患者，行抗感染治疗由于CTCAE_4.03缺乏针对RCCEP的分级标准，此分级参考了皮肤和皮下组织疾病的分级标准。导致RCCEP最常见的药物是PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗

；所有报道的RCCEP都是Gl~G2，绝大部是G1(>80%)；大部分RCCEP出现在ICIs治疗的第一个周期内（73.1%）。到目前为止，尚无ICIs治疗导致4-5级RCCEP的报道。皮肤毛细血管增生症中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019胃肠毒性(腹泻/结肠炎)的处理纳武利尤单抗注射液说明书帕博利珠单抗注射液说明书注射用卡瑞利珠单抗说明书分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1无症状;只需临床或诊断性观察(1级腹泻≤4次/日)化验检查:血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能粪便检查:镜检白细胞、虫卵、寄生虫、培养、病毒、艰难梭菌霉素、隐孢子虫和培养耐药病原体可继续ICIs治疗必要时口服补液、使用止泻药物对症处理避免高纤维/乳糖饮食G2腹痛;大便黏液或带血(2级腹泻频率4~6次/日)化验检查和粪便检查同上有结肠炎体征行胃肠X线检查预约结肠镜检查和活检

暂停ICIs治疗无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗口服泼尼松，1mg/(kg·d)如48~72小时激素治疗无改善或加重:增加剂量至2mg/(kg·d);考虑加用英夫利西单抗G3~G4G3:剧烈腹痛;大便习惯改变;需要药物干预治疗;腹膜刺激征(3级腹泻频率≥7次/日)G4:症状危及生命;需要紧急干预治疗化验检查和粪便检查同上有结肠炎体征推荐腹盆腔增强CT预约结肠镜检查和活检每天复查血常规、肝肾功能和电解质、CRP饮食指导(禁食、流食、全肠外营养);G3暂停ICIs治疗;G4永久停用ICIs治疗静脉甲基泼尼松龙2mg/(kg·d)无需等待结肠镜检查即可开始激素治疗

如48小时激素治疗无改善或加重，在继续应用激素的同时考虑加用英夫利西单抗如果英夫利西单抗耐药，考虑维多珠单抗是最常见的不良事件之一，发生率：

纳武利尤单抗：13%

帕博利珠单抗：12%

卡瑞利珠单抗：0.9%出现腹痛、腹泻，要警惕免疫相关性胃肠毒性的可能性

LarkinJ,etal.NEnglJMed.2015;373(13):1270-1.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019内分泌系统毒性的处理中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019分级描述I级推荐II级推荐III级推荐甲状腺功能减退G1无症状:只需临床或诊断性检查;无需治疗继续ICIs治疗监测TSH及游离T4，每4~6周1次如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗G2有症状:需要行甲状腺激素替代疗法;日常使用工具受限继续ICIs治疗

TSH升高(>10μIU/ml)，补充甲状腺素监测TSH及游离T4，每4~6周1次请内分泌科会诊如确诊为中枢性甲状腺功能减退，参照垂体炎治疗G3严重症状:个人自理能力受限;需要住院治疗G4危及生命;需要紧急干预甲状腺功能亢进G1无症状:只需临床或诊断性观察;暂无需治疗继续ICIs治疗，如果有症状，普萘洛尔、美替洛尔或者阿替洛尔口服缓解症状

4~6周后复查TFTs:如果已经缓解，不需要进一步治疗;如果TSH仍然低于正常值，游离T4/总T3升高，建议行4小时或24小时摄碘率以明确是否有甲状腺机能亢进或毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)等甲状腺功能亢进通常会发展为甲状腺功能减退，检测血清TSH水平，如果TSH>10μIU/ml，则开始补充甲状腺素G2有症状:需要行甲状腺激素抑制治疗;影响使用工具性日常生活活动G3严重症状:个人自理能力受限;需要住院治疗G4危及生命;需要紧急干预垂体炎暂停ICIs治疗，直至急性症状缓解如果伴有临床症状，可予甲基泼尼松龙/泼尼松，1~2mg

/(kg·d)根据临床指征给予相应激素替代治疗请内分泌科会诊激素治疗期间重视患者宣教，感染、创伤等知识考虑甲状腺功能减退：出现无法解释的乏力、体重增加、毛发脱落、畏寒、便秘、抑郁和其他症状考虑甲状腺功能亢进：出现无法解释的心悸、出汗、进食和便次增多和体重减少考虑垂体炎：出现无法解释的持续头痛和/或视觉障碍肝脏毒性的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1AST或ALT<3倍正常值上限(ULN)

总胆红素<1.5倍ULN继续ICIs治疗每周监测1次肝功能如肝功能稳定，适当减少监测频率G2AST或ALT3~5倍ULN总胆红素1.5~3倍ULN暂停ICIs治疗0.5~1mg/kg泼尼松口服，如肝功能好转，缓慢减量，总疗程至少4周泼尼松剂量减至≤10mg/日，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗每3天检测1次肝功能可选择肝脏活检G3AST或ALT5~20倍ULN总胆红素3~10倍ULNG4:建议永久停用ICIs治疗静脉使用甲基泼尼松龙，1~2mg/kg，待肝脏毒性降至2级后，可等效改换口服的泼尼松并继续缓慢减量，总疗程至少4周3天后如肝功能无好转，考虑加用麦考酚酯(500~1000mg，2次/日)不推荐使用英夫利西单抗G3:建议停用ICIs泼尼松剂量减至≤10mg/日，且肝脏毒性≤1级，可重新ICIs治疗每1~2天检测1次肝功能如麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司请肝病专家会诊进行肝脏CT或超声检查考虑肝脏活检G4AST或ALT>20倍ULN总胆红素>10倍ULN主要表现：谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(AST)升高，伴或不伴有胆红素升高发生时间：ICIs首次用药后8~12周鉴别诊断：应排除活动性病毒性肝炎、其他疾病导致的肝脏损伤(如脂肪肝、酒精肝等)、其他药物导致的肝损伤等肝癌合并病毒性肝炎的患者：可以安全使用ICIs，在首次ICIs使用前开始抗病毒治疗，定期监测HBV-DNA和HBV表面抗原和抗体肺毒性(肺炎)的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1无症状;局限于单个肺叶或<25%的肺实质基线检查:胸部CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、TFTs、ESR、肺功能

考虑在3~4周后复查胸部CT及肺功能如影像学好转，密切随访并恢复治疗如影像学进展，升级治疗方案，暂停ICIs治疗如影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状酌情痰检排除病原体感染

每2~3天进行自我症状监测，复查血氧饱和度每周复诊，跟踪症状变化、胸部体检、重复血氧饱和度及胸部CTG2出现新的症状/或症状恶化，包括:呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧;涉及多个肺叶且达到25%~50%的肺实质，影响日常生活，需要使用药物干预治疗行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析暂停ICIs治疗，直至降至≤G1静滴甲基泼尼松龙，1~2mg(/kg·d)，治疗48~72小时后，若症状改善，激素在4~6周内按照每周5~10mg逐步减量;若症状无改善，按G3~G4反应治疗;如不能完全排除感染，需考虑加用经验性抗感染治疗

3~4周后复查胸部CT临床症状和影像学缓解至≤G1，免疫药物可在评估后使用行鼻拭子、痰培养及药敏、血培养及药敏、尿培养及药敏等检查排除病原体感染每3天监测一次:病史和体格检查、血氧饱和度(静止和活动状态下)每周复查胸部CT、血液检查、肺功能酌情行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检G3严重的新发症状，累及所有肺叶或>50%肺实质，个人自理能力受限，需吸氧，需住院治疗行胸部高分辨率CT，血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析永久停用ICIs治疗，住院治疗如果尚未完全排除感染，需经验性抗感染治疗;必要时请呼吸科或感染科会诊静脉滴注甲基泼尼松龙，2mg/(kg·d)，酌情行肺通气治疗;激素治疗48小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4~6周内逐步减量;若无明显改善，可考虑接受英夫利昔单抗(5mg/kg)静脉滴注，或吗啡麦考酚，1g/次，2次/日，或静脉注射免疫球蛋白行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检G4危及生命的呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，需要插管等紧急干预措施注射用卡瑞利珠单抗说明书NishinoM,etal.JAMAOncol.2016;2(12):1607-1616.OshimaY,etal.JAMAOncol.2018;4(8):1112-1115.中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南,

2019发生率：小于5%

(卡瑞利珠单抗3.6%)发生时间：相对较晚，中位发生时间2.8个月主要症状：呼吸困难(53%)、咳嗽(35%)、发热(12%)、胸痛(7%)超过85%的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈高危人群：接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；存在COPD、肺纤维化、肺部活动性感染的患者如何区分免疫相关性肺炎和放射性肺炎免疫相关性肺炎的临床通常表现为呼吸困难，但1/3患者无任何临床症状CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2019中国医药指南.2012;10(31):72-74免疫相关性肺炎特征1放射性肺炎特征2发生时间免疫相关性肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右急性放射性肺炎出现在放疗开始后的第1-3个月临床表现呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭但是约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常早期症状为低热、干咳、胸闷；较严重者有高热、呼吸困难、胸部疼痛、湿哕音或摩擦音少数患者还有痰出血或咯血、急性呼吸窘迫，甚至肺源性心脏病导致死亡。影像学表现影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见；有别于分子靶向药物所致的弥漫肺炎表现免疫相关性肺炎的影像学可表现各异，可表现为隐源性机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其他非特异性肺炎照射部位密度较高的毛玻璃样的阴影，似有许多片状和网状的阴影，边缘尚清晰少数伴有隔角粘连或有少量胸水慢性期出现纤维索条影或局部胸膜肥厚等发生率：不超过1%症状：可能为非特异性的，如胸痛、呼吸急促、肺水肿等高风险人群：心血管病史、呼吸困难症状、基线心脏彩超检查发现异常对基线检查结果异常或疑似患者：推荐行ECG和心梗标志物检测心脏毒性的处理分级描述I级推荐II级推荐III级推荐G1轻度一过性反应，不必中断输液，不必干预治疗前推荐检查ECG和检测BNP、心梗标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白)轻度异常者治疗期间密切随访G2治疗或者中断输液，对症处置(如抗组胺药、NSAIDs、麻醉药或静脉输液等);24小时内预防性用药请心内科积极处置基础疾病(心衰、房颤等)主动控制心脏疾病分析按因素(包括高血压、高血脂、吸烟和糖尿病等)G3延迟性(如不必快速对症进行处置，或暂时停止输液);初始处理后症状再发;住院治疗处理后症状未能完全缓解立即请心内科会诊，完善ECG检查、心肌损伤标志物(肌酸激酶和肌钙蛋白)、炎性标志物(ESR、CRP、WBC)心脏彩超或MRI检查心电监护永久停用ICIs给予甲基泼尼松龙冲击，1g/日，持续3~5天，治疗至心功能恢复基线后，在4~6周内逐渐减量评估其他原因:病毒滴度、超声心动图、症状严重时行活检G4威胁生命的后果;需要紧急处理永久停用ICIs，立即请心内科会诊

完善ECG检查、心肌损伤标志物