2019 ALK + NSCLC治疗年终盘点

万象更新：ALK+NSCLC治疗年终盘点对肿瘤的认识不断提高，是推动治疗理念更新的基础癌症治疗理念的发展：从局部整体；从模糊精准；切掉肿瘤组织追求手术的极致发现肿瘤有转移现象意识到肿瘤是整体性疾病开始系统性治疗模糊精准化疗靶向免疫理念不同，结局不同化疗走了50年，把OS从2m-16.9m，由于对肿瘤理念的理解，持续治疗达到化疗的瓶颈认识到肿瘤是基因性疾病，靶向走了15年，把OS从12-80多个月不等意识到肿瘤内源性疾病，免疫治疗走了5年，动摇了化疗的基石地位ALK阳性NSCLC患者是不容忽视的一类人群KRASBRAFV600E非小细胞肺癌(NSCLC)的遗传变异(DFCI:2002~2014)ALKOthersROS1EGFR(5%)Sacheretal.,JAMAoncol,2,313-20(2016)；Shawetal.J.Clin.Oncol.,27,4247-4253(2009)；Leeetal.Cancer,118,3579-86(2012)ALK+ALK抑制剂问世前，化疗方案效果不好ALK+患者的OS较短尽管ALK阳性的NSCLC在肺癌的比例很低，但在我国每年新发病例数仍然接近39000例ALK+NSCLC发病人数麻疹发病人数脑胶质母细胞瘤发病人数≈≈ALK+NSCLC患者的典型特征Gridelli,etal.CancerTreatRev2014.;Perez,etal.LungCancer2014.女性1

从不吸烟，或既往吸烟1,2年轻患者1,2无EGFR或

KRAS

突变1,2组织学类型为腺癌1,2

ALK+NSCLC在以下患者人群中的发生率较高

因为年轻，因此更加值得我们关注由于ALK-TKI的出现，ALK+成为肺癌领域中的“钻石突变”慢病已经成为中国的头号健康威胁，中国的主要慢病包括心血管疾病、糖尿病、慢性阻塞性肺病等，随着肺癌患者生存期不断延长，肺癌有望作为慢性病进行管理，尤其是ALK突变患者最佳支持治疗含铂双药化疗ALK靶向治疗1960s2-4个月1980s6-8个月201147.5+OSOS200312-34个月EGFR靶向治疗OS200612-24个月抗血管生成治疗OSOS1.Szumera-CiećkiewiczA,etal.IntJClinExpPathol.2013:6;2800-12;2.KeedyVL,etal.JClinOncol.2011:29;2121-27;3.EllisonG,etal.JClinPathol.2013:66;79-89;4.Yi-LongWu,etal.LancetOncol2017;18:1454–66;5.MeloskyB,etal.CurrOncol.2018Jun;25(Suppl1):S68-S76;6.WakeleeH,etal.AmSocClinOncolEducBook.2014:177-89;7.FordePM,etal.ExpertRevAnticancerTher.2013Jun;13(6):745-58;8.HerbstRS,etal.ClinLungCancer.2009Jan;10(1):20-7.9.MemonH,etal.LifeSci.2019Aug3:116713.10.LeeSH.TubercRespirDis(Seoul).2019Jul;82(3):179-189.TonyS.Moketal.ESMO2017AbstractNo.LBA502018年的盛夏，是ALK通路“划时代的一年”2018年6月NMPA获批塞瑞替尼二线适应症2018年8月NMPA获批阿来替尼开启ALK+NSCLC治疗新时代克唑替尼孤军奋战5年深藏功与名2019年再回首，热点依旧，争议已去ALK通路一线治疗进展ALEX研究：阿来替尼一线治疗PFS及OS更新，一线之争落下帷幕ALTA-1L研究：布加替尼对比克唑替尼一线治疗疗效分析（亚裔患者VS.非亚裔患者）ALK通路二线及后线治疗进展J-ALTA研究：阿来替尼耐药后布加替尼疗效分析ALUR研究：III期的临床研究，阿来替尼后线数据更新恩莎替尼二线：ALK阳性克唑替尼耐药肺癌国内II期临床研究ALK通路真实世界研究日本真实世界：一线克唑替尼对比阿来替尼疗效分析

美国真实世界研究：ALK阳性患者真实世界治疗现状及疗效分析ALEX研究的一篇读者投稿引起的关注……疑问一：阿来替尼组研究者评估的中位PFS和独立评审委员会（IRC）评估的结果存在较大差异（中位PFS：34.8个月vs.25.7个月），研究者的评估结果是否会存在一定的偏差？疑问二：文章发表时，中位随访时间为27.8个月，研究者评估的PFS为34.8个月，ALEX研究是否需要进行更长时间的随访来获得更为确切的研究者评估的中位PFS？JTO作者回复：IRC评估于研究者评估的时间节点存在近10个月的差异两种评估方法的HR之间的绝对差值只有0.03(IRC:HR阿来替尼/克唑替尼=0.50；研究者评估：HR阿来替尼/克唑替尼=0.47)。美国FDA曾经做过一项在不同瘤种的临床试验中比较IRC和研究者评估结果的meta分析，二者HR的总体比值为1.03左右，说明两种评估方法之间的差异很小。

25.7个月和34.8个月的评估时间节点之间存在近10个月差异，因此二者无法直接比较；基于第一次分析中IRC和研究者评估的PFSHR相似，同时Kaplan-Meier曲线也保持高度一致，IRC未进行PFS的二次分析；疑问一HR值更具有可比性，随着随访时间的延长数据将更加成熟研究者答复：中位PFS只是对一个点的估计，而HR反映的是KM曲线上各个点总体的差异。阿来替尼组在增加近10个月的随访时间后（数据截止2017年12月1日），中位随访时间为27.8个月（范围0.5～38.7月），疾病进展发生事件仍较少（从62例增加至72例），尽管患者的中位PFS值变得可估算，但置信区间仍相对宽（17.7个月～不可评估）。风险比（HR）从研究开始到随访结束的任何一个时刻都是恒定的，受到评价时间点的影响小，因此两种评估方式通过HR来对比更有可比性；未来需要更长时间的随访进一步收窄中位PFS的置信区间；疑问二阿来替尼600mgBID克唑替尼250mgBIDR1:1IIIB/IV期NSCLC经IHC检测确诊的

ALK+肿瘤未接受过治疗ECOGPS0–2（n=303）直至PD*、

无法耐受的副作用、退出研究，或死亡2019ESMO：PFS事件数的成熟以及随访时间的延长，热点依旧，争议已去主要终点PFS（研究者评估）次要终点IRC评估的PFSTTPORRDoROSCNSORRCNSDoR

安全性

164PFSeventsobserved:Alectinibn=62/152(41%)Arizotinibn=102/151(68%)Durationoffollow-up,monthsAlectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Alectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Alectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Median18.617.627.822.837.823.0Min,Max0.5,29.00.3,27.00.5,38.70.3,36.70.5,50.70.3,49.8188PFSeventsobserved:Alectinibn=72/152(47%)Crizotinibn=116/151(77%)Primarydatacut-off

9February20171Exploratorydatacut-off1

1December20172Exploratorydatacut-off2

30November20183202PFSeventsobserved:Alectinibn=80/152(53%)Crizotinibn=122/151(81%)ALEX：三次数据更新

1.Peters,etal.NEnglJMed2017;2.Camidge,etal.JThoracOncol2019;3.Mok,etal.ESMO2019ALEX:一线PFS一锤定音34.8m，约为克唑替尼的3倍Datacut-off:30November2018Mok,etal.ESMO2019Time(months)1000PFS(%)806040200624484236301812Alectinib(n=152)Crizotinib(n=151)34.8

months10.9

monthsHR=0.43(95%CI:0.32–0.58)

p<0.0001No.patientsatrisk:Alectinib 152 135 113 109 98 84 81 81 79 76 69 68 61 49 39 14 3Crizotinib 151 132 104 83 65 48 43 36 33 29 19 19 17 13 11 6Alectinib

(n=64)Crizotinib

(n=58)MedianPFS,months25.47.4HR

(95%CI)0.37

(0.23–0.58)Alectinib

(n=88)Crizotinib

(n=93)MedianPFS,months38.614.8HR

(95%CI)0.46

(0.31–0.68)PatientswithCNSmetastasesatbaselinePatientswithoutCNSmetastasesatbaselineALEX:4年无PFS事件发生率Investigator-assessed

Datacut-off:30November2018Mok,etal.ESMO20191year2years3yearsAlectinibCrizotinibNEPFS(%)4yearsNo.patientsatrisk:Alectinib 98 79 61 3 Crizotinib 65 33 17 NE1year2years3years4years基线有脑转移NEPFS(%)1year2years3years4years基线无脑转移NEPFS(%)ALEX:4年OS无事件发生率Mok,etal.ESMO2019Investigator-assessedDatacut-off:30November2018OSdataremainimmaturewith32%ofevents(stratifiedHR0.69,

95%CI:0.47–1.02)1year2years3yearsOS(%)4yearsNo.patientsatrisk:Alectinib 120 94 79 9

Crizotinib 103 72 58 4AlectinibCrizotinib4-yearOSrates:Alectinib:64.5%

(95%CI,55.6–73.4)Crizotinib:52.2%

(95%CI,42.6–64.8)安全性：尽管作用时间更长，安全性更优Mok,etal.ESMO2019SafetypopulationAlectinib(n=152)Crizotinib(n=151)Mediantreatmentduration,months27.710.8AllgradeAEs147(97)147(97)SeriousAEs54(36)48(32)Grade3–5AEs74(49)83(55)FatalAEs6(4)7(5)AEsleadingtotreatment

discontinuation21(14)22(15)AEsleadingtodosereduction29(19)30(20)AEsleadingtodoseinterruption38(25)39(26)ALEX:小结Mok,etal.ESMO2019在ALEX研究中,第三次数据截止时间(30November2018)的结果报道，为我们呈现了本研究最终、成熟的研究者评估的PFS结果，阿来替尼组34.8m对比克唑替尼组10.9个月；无论是对于晚期脑转移患者或是在延缓非脑转移患者的脑转移发生上，阿来替尼组表现出了很好的CNS有效性；OS数据依然未成熟;阿来替尼4年OS率达到64.5%(95%CI:55.6–73.4）；研究安全性结果显示，阿来替尼组在3倍长于克唑替尼组治疗的随访时间中，阿来替尼显示出更好的安全性；综上所述，ALEX研究充分证明阿来替尼作为ALK+NSCLC患者一线治疗新标准！ALTA-1L研究：3期、开放标签、随机、多中心研究截至2017年8月，完成研究招募(N=275)ⅢB/Ⅳ期ALK+NSCLC患者根据当地ALK检测结果进行患者招募既往未使用ALK抑制剂既往接受≤1线针对局部晚期或转移性NSCLC的全身治疗布加替尼(前7天90mg起始，然后增至180mgqd)克唑替尼(250mgbid)分层因素：基线时脑转移状态(是/否)既往接受针对局部晚期或转移性疾病的化疗(是/否)BIRC评估的PD*不可耐受毒性其他原因的导致停药*克唑替尼组BIRC评估为PD的患者，允许交叉接受布加替尼治疗每8周评估一次疾病状态，包括对所有患者进行脑部MRIMyung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.主要终点：盲法独立评估委员会(BIRC)根据RECISTv1.1标准评估的PFS关键次要终点：确认的客观缓解率(ORR)、确认的颅内ORR、颅内PFS、OS、安全性和耐受性统计考虑：≈270例患者(198次事件)，每组135例，评估6个月时PFS的改善(HR=0.625)，假设：克唑替尼组的PFS为10个月分别达到预期PFS总事件数的50%(99例)和75%(149例)时进行计划的2次中期分析随机1:1研究结果：全身PFS亚洲患者非亚洲患者布加替尼N=59克唑替尼N=49布加替尼N=78克唑替尼N=89BIRC-评估发生事件的患者数，n(%)12(20)20(41)24(31)43(48)中位PFS，月(95%CI)NR(11.2，NR)11.1(9.2-NR)NR(NR-NR)9.4(7.3-NR)1年PFS率，%(95CI)68(47-83)44(24-62)64(50-74)42(29-53)研究者-评估发生事件的患者数，n(%)13(22)18(37)23(29)49(55)中位PFS，月(95%CI)NR(NR-NR)11.1(9.2-NR)NR(NR-NR)7.4(5.7-9.4)1年PFS率，%(95CI)73(58-84)46(26-64)65(52-76)37(26-48)1年OS率：亚洲患者：布加替尼组(处于风险患者数量，n=15)，84%(95%CI，65%-93%)；克唑替尼组(n=15)，90%(75%-96%)非亚洲患者：布加替尼组(处于风险患者数量，n=25)，86%(95%CI，75%-92%)；克唑替尼组(n=26)，84%(73%-91%)Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.全身客观缓解率(意向性治疗人群)亚洲患者非亚洲患者布加替尼N=59克唑替尼N=49OR(95%CI)布加替尼N=78克唑替尼N=89OR(95%CI)确认的ORR，%(95%CI)75(62-85)71(57-83)1.28(0.53-3.09)P=0.5833*68(56-78)54(43-65)1.75(0.94-3.27)P=0.0753*确认的CR，%5634确认的PR，%69656549DCR，%(95%CI)90(79-96)92(80-98)82(72-90)83(74-90)ORR(全部缓解)，%(95%CI)80(67-89)84(70-93)0.80(0.28-2.22)P=0.6656*73(62-83)67(57-77)1.29(0.66-2.51)P=0.4541*CR，%121037PR，%68737161确认缓解患者的中位DoR，月(95%CI)NR(NR-NR)11.0(9.2-NR)NR(NR-NR)NR(7.9-NR)12个月内持续缓解率，%(95%CI)74(55-86)NR(NR-NR)81(65-90)58(38-73)*根据基线时有无脑转移及既往有无接受过针对局部晚期或转移性疾病的化疗进行分层后，评估ORs(布加替尼vs克唑替尼)和P值Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.颅内缓解率(无论基线时是否伴脑转移)亚洲患者非亚洲患者BIRC-评估的缓解布加替尼N=20克唑替尼N=17OR(95%CI)布加替尼N=23克唑替尼N=30OR(95%CI)确认的ORR，%(95%CI)60(36-81)35(14-62)12.38(1.20-127.32)P=0.0180*74(52-90)7(1-22)44.847.37-272.81P<0.0001*CR，%500267PR，%1035480颅内ORR(全部缓解)，%(95%CI)70(46-88)41(18-67)11.341.26-102.36P=0.0139*87(66-97)13(4-31)42.388.20-219.02P<0.0001*可测量的颅内转移患者数量不足以根据种族进行亚组分析*根据基线时有无脑转移及既往有无接受过针对局部晚期或转移性疾病的化疗进行分层后，评估ORs(布加替尼vs克唑替尼)和P值Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.治疗期间的不良事件(TEAEs)：3级以上AE主要为血液CPK升高所有患者b发生率>25%的TEAEs(任何等级)亚洲患者，%非亚洲患者，%布加替尼，N=59克唑替尼，N=48布加替尼，N=77克唑替尼，N=88任何等级等级≥3任何等级等级≥3任何等级等级≥3任何等级等级≥3腹泻462440521613血液CPK升高37221324012171ALT升高2734261302711AST升高273352190198咳嗽240100260190恶心200544313572便秘200352100450呕吐140382221402b患者至少接受1次研究药物治疗

Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.剂量：51%的患者因AE导致的剂量中断，8%的患者因AE导致停止治疗亚洲患者非亚洲患者布加替尼N=59克唑替尼N=48布加替尼N=77克唑替尼N=88任何AE导致的剂量减少，%29172920任何AE导致的剂量中断，%51405544任何AE导致的停止治疗，%861419中位剂量强度，mg/天176500171500a患者至少接受1次研究药物治疗

Myung-JuAhn,etal.ASCO2019.Abstract9026P.2019年再回首，热点依旧，争议已去ALK通路一线治疗进展ALEX研究：阿来替尼一线治疗PFS及OS更新，一线之争落下帷幕ALTA-1L研究：布加替尼对比克唑替尼一线治疗疗效分析（亚裔患者VS.非亚裔患者）ALK通路二线及后线治疗进展J-ALTA研究：阿来替尼耐药后布加替尼疗效分析ALUR研究：III期的临床研究，阿来替尼后线数据更新恩莎替尼二线：ALK阳性克唑替尼耐药肺癌国内II期临床研究ALK通路真实世界研究日本真实世界：一线克唑替尼对比阿来替尼疗效分析

美国真实世界研究：ALK阳性患者真实世界治疗现状及疗效分析J-ALTA研究：阿来替尼耐药后，Brigatinib疗效如何？2019WorldConferenceonLungCancer,September7–10,Barcelona,Spain非随机,多中心2期,开放标签研究(NCT03410108)招募年龄≥20岁的日本患者

组织学或细胞学确诊的IIIb/IIIc/IV期重排NSCLC*安全性评估导入期9例DLT可评估的患者前7天Brigatinib剂量为90mg/天,之后换为180mg/天(90mg→180mgQD),每28天为一个周期纳入标准既往接受过ALK抑制剂治疗(任意治疗线)或未接受过治疗既往抗肿瘤治疗方案不超过3种(ALK抑制剂除外)目的旨在评估第一个周期即发生DLT的日本患者接受brigatinib90mg→180mgQD剂量治疗的耐受性独立中心和研究者根据RECISTv1.1标准评估的ORR评估药代动力学终点难治性扩展期主要队列:n=47;亚队列:n≤20纳入标准主要队列:既往接受阿来替尼或阿来替尼和克唑替尼治疗的患者(任意顺序)亚队列:既往接受任意顺序≤2种ALK抑制剂治疗的患者(阿来替尼,塞瑞替尼,克唑替尼,劳拉替尼)主要终点独立中心根据RECISTv1.1标准确认的ORR(主要队列)TKI初治扩展期n=32纳入标准既往未接受过任何TKI治疗的患者,包括ALK抑制剂主要终点独立中心根据RECISTv1.1标准评估的12个月PFS率基线患者人口统计学和疾病特征布加替尼(N=9)中位年龄，岁(范围)53(31–73)性别，n(%)男性女性4(44)5(56)中位体重，kg吸烟分类，n(%)从不吸烟者当前吸烟者既往吸烟者7(78)02(22)诊断时分期，n(%)IIIB/CIV1(11)8(89)基线伴脑转移，n(%)4(44)初始诊断至开始研究治疗的时间，月36.93ECOG

PS，n(%)013(33)6(67)既往抗肿瘤治疗，n(%)任何ALK抑制剂仅阿来替尼阿来替尼和塞瑞替尼克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼任何化疗任何放疗9(100)4(44)4(44)1(11)7(78)3(33)阿来替尼耐药后，Brigatinib有效，ORR达55.6%2019WorldConferenceonLungCancer,September7–10,Barcelona,Spain

布加替尼对于阿来替尼耐药的患者，显示出良好的活（ORR达56%，DCR达89%），且耐受性良好，为一线阿来替尼耐药后的全程管理提供新选择。布加替尼(N=9)研究者评估的结果IRC评估的结果确认的ORR，%(95%CI)确认的CR，n(%)确认的PR，n(%)SD，n(%)PD，n(%)NE，n(%)55.6(21.2–86.3)0(0.0)5(55.6)3(33.3)1(11.1)-55.6(21.2–86.3)0(0.0)5(55.6)1(11.1)2(22.2)1(11.1)Brigatinib治疗的最佳应答情况结论布加替尼90mg→180mgQD剂量治疗日本患者的耐受性良好，并在阿来替尼治疗后显示初步抗肿瘤活性6个周期Brigatinib治疗后靶病灶的最大减少(研究者评估)与基线相比，靶病灶的最佳变化(%)最佳应答：SD最佳应答：PR1.NCT03535740；2.NCT02706626评估布加替尼用于1L阿来替尼治疗进展后的研究正在进行中布加替尼-20021局部晚期3B期或4期NSCLCIHC或FISH确诊的ALK+疾病既往阿来替尼或塞瑞替尼治疗后进展预计招募103例患者布加替尼180mgQD(导入剂量为90mg)主要终点确认的ORR1ARI-AT-002研究/ATOMIC2局部晚期或转移性NSCLCIHC或FISH确诊的ALK+疾病既往新一代ALKTKI治疗后进展ECOGPS0-2预计招募120例患者布加替尼180mgQD(导入剂量为90mg)主要终点24-48个月的ORR1队列A：任何新一代ALKTKI治疗后进展，除了1L阿来替尼或布加替尼(任何治疗线)队列B：1L阿来替尼治疗进展，未接受其他ALK抑制剂治疗队列C：既往接受布加替尼180mgQD治疗≥4周，未发生>2级药物相关不良反应研究设计&患者人口统计学特征基线特征阿来替尼

(n=79)化疗(n=40)中位年龄,岁(范围)55.0(21–82)58.5(37–80)男性,n(%)46(58.2)20(50.0)种族,n(%)亚洲人6(7.6)8(20.0)非亚洲人68(86.1)32(80.0)未知5(6.3)0(0.0)吸烟状态

从不,n(%)38(48.1)19(47.5)ECOGPS0或1/2,n(%)73(92.4)/6(7.6)35(87.5)/5(12.5)伴CNS转移,n(%)52(65.8)28(70.0)既往放疗和CNS转移状态,n(%)基线未伴CNS转移30(38.0)12(30.0)基线伴CNS转移但未接受既往放疗21(26.6)10(25.0)基线伴CNS转移且接受既往放疗28(35.4)18(45.0)晚期或转移性ALK+NSCLC开放标签既往1线含铂化疗克唑替尼治疗进展或对克唑替尼不耐受ECOGPS0–2当地检测为ALKIHC/FISH阳性N=119*R2:1PD

阿来替尼600mgbidn=79培美曲塞500mg/m2q3w或多西他赛75mg/m2q3w

n=40如果有临床获益，可以选择继续阿来替尼治疗一旦根据RECIST

v1.1标准评估为PD，允许接受交叉阿来替尼治疗*首次分析时纳入107例患者，首次分析后继续招募患者q3w,每3周一次主要终点PFS(INV,RECISTv1.1)关键次要终点CNSORR(IRC)探索性终点生物标志物分析ALUR研究：阿来替尼后线数据完美更新，中位PFS达10.9mPFS(研究者评估)疾病进展后，17例(22.1%)患者接受阿来替尼治疗32例(86.5%)化疗组患者交叉接受阿来替尼治疗总生存期01.00624330.8无进展生存率(%)时间(月)3018123212715901.00624360.8总生存率(%)时间(月)3018123213327159阿来替(n=79)化疗(n=40)发生事件患者数,n(%)52(65.8)34(85.0)中位PFS,月(95%CI)10.9(8.1–15.5)1.4(1.2–1.6)HR(95%CI)0.20(0.12–0.33)对数秩检验p值<0.001阿来替尼(n=79)化疗(n=40)发生事件患者数,n(%)33(41.8)16(40.0)中位OS,月(95%CI)27.8

(18.2–NE)NE

(8.6–NE)HR

(95%CI)0.91(0.49–1.70)对数秩检验p值0.763阿来替尼化疗删失阿来替尼化疗删失数据截止:2018年9月28日10.9个月1.4个月27.8个月NEALUR研究：数据更新结果总缓解率CNS总缓解率(IRC评估)*总缓解率(研究者评估)阿来替尼

(n=24)化疗

(n=17)CNSBOR完全缓解,n(%)2(8.3)0(0.0)部分缓解,n(%)14(58.3)0(0.0)CNSORRn(%)16(66.7)0(0.0)95%CI§45–840–20CNSORR差异,%66.7

(p<0.001)阿来替尼

(n=79)化疗

(n=40)BOR完全缓解,n(%)2(2.5)0(0.0)部分缓解,n(%)38(48.1)1(2.5)ORRn(%)40(50.6)1(2.5)95%CI§39–620–13ORR差异,%48.1

(p<0.001)*基线时伴可评估的CNS转移患者§使用Clopper-Pearson法计算95%置信区间恩莎替尼二线来袭：ALK阳性克唑替尼耐药肺癌国内II期临床研究晚期或转移性NSCLC克唑替尼治疗后进展ALK阳性X-396225mgQD空腹或食物同服府IRC评估的ORR(RECIST1.1)研究设计：单臂多中心样本量：160例2019CSCO研究结果：主要终点二线治疗ORR52%克唑替尼耐药后总体人群IRC评估ORR为52%，IRC评估DCR为93%颅内转移IRC评估ORR为70%，IRC评估DCR为98%总体可评估人群(N=147)*CNS(N=40)/基线可测量PR76(52%)28(70%)SD61(42%)11(28%)PD10(7%)1(3%)ORR76(52%)28(70%)DCR137(93%)39(98%)与基线相比，最大直径之和的变化(%)患者PDSDPR恩沙替尼与其他二代ALK抑制剂二线治疗PFS比较塞瑞替尼：5.4-8.9个月阿来替尼：10.9个月布加替尼：9.2-12.9个月恩沙替尼：9.6个月FinalresultsfromALUR，2019WCLC基线血浆ctDNA分析：恩莎替尼对于二代ALK-TKI耐药靶点有效塞瑞替尼耐药位点(%)阿来替尼耐药位点二代共有耐药位点二次突变类型及对应ORR(n=45)二代ALK-TKI主要耐药位点阿来替尼：G1202R，I1171塞瑞替尼：G1202R，F1174布加替尼：G1202R，E1210K恩沙替尼对二代TKI常见耐药位点G1202R的ORR为33%；对阿来替尼耐药的I1171位点及F1174的ORR分别为50%、71%可能对使用过其他二代ALK抑制剂的患者仍有效ALK通路二线及后线治疗进展小结J-ALTA研究：阿来替尼耐药后，Brigatinib克服耐药，ORR达55.6%，DCR达89%，为一线阿来替尼耐药后的全程管理提供新选择；

阿来替尼后线数据完美更新：中位PFS10.9m，CNSORR66.7%，阿来替尼对于ALK+患者不可或缺；恩莎替尼二线治疗数据更新，为一/二代ALK-TKI耐药后提供新的治疗选择；2019年再回首，热点依旧，争议已去ALK通路一线治疗进展ALEX研究：阿来替尼一线治疗PFS及OS更新，一线之争落下帷幕ALTA-1L研究：布加替尼对比克唑替尼一线治疗疗效分析（亚裔患者VS.非亚裔患者）ALK通路二线及后线治疗进展J-ALTA研究：阿来替尼耐药后布加替尼疗效分析ALUR研究：III期的临床研究，阿来替尼后线数据更新恩莎替尼二线：ALK阳性克唑替尼耐药肺癌国内II期临床研究ALK通路真实世界研究日本真实世界：一线克唑替尼对比阿来替尼疗效分析

美国真实世界研究：ALK阳性患者真实世界治疗现状及疗效分析Theimpactofsequentialtherapyofcrizotinibfollowedbyalectinib:realworlddataanalysisof840ALK-inhibitornaïvepatientswithNSCLCharboringALK-rearrangementSatomiWatanabe,DepartmentofMedicalOncology,KindaiUniversityFacultyofMedicine,JAPANS.Watanabe1,T.Yamanaka2,K.Ito3,S.Sakata4,H.Daga5,T.Kijima6,K.Hirano7,I.Okamoto8,A.Nakamura9,T.Kozuki10,M.Ishihara11,K.Azuma12,T.Seto13,T.Yokoyama14,Y.Oya15,H.Kobayashi16,K.Nishino17,Y.Hattori18,K.Nakagawa19,N.Yamamoto20真实世界：阿来替尼一线中位PFS再创新高（40.11m），一线治疗中位OS尚未到达，或超88.44mWJOG9516L日本真实世界：一线克唑替尼对比阿来替尼疗效分析入组的患者N=864接受克唑替尼作为首次ALK-TKI治疗(克唑替尼组)N=535接受阿来替尼作为首次ALK-TKI治疗(阿来替尼组)N=305进行分析的患者N=840排除N=24终止期仍未接受ALK-TKI治疗(N=15)纳入其他临床试验(N=4)无OS数据(N=2)重复(N=2)接受塞瑞替尼作为首次ALK-TKI治疗(N=1)接受克唑替尼作为首次ALK-TKI治疗(序贯治疗组)N=301

✓该研究共纳入846例ALK重排的NSCLC患者;✓研究分组定义如下：克唑替尼组(N=535)：接受克唑替尼作为首次ALK-TKI治疗；阿来替尼组(N=305)：接受阿来替尼作为首次ALK-TKI治疗；序贯治疗组：克唑替尼组中克唑替尼治疗失败的患者接受阿来替尼治疗;研究流程图Abbreviation:ECOG,EasternCooperativeOncologyGroup;R,Randomization;ITT,intention-to-treat;DoR,Durationofresponse;DCR,Diseasecontrolrate;OS,Overallsurvival;BICR,blindedindependentcentralreview;TMB,tumor

mutationburden.PFS(firstALK-TKI)ALECgroupCRZgroupPFSCAMedian9.1340.11HR,pvalue0.360,<0.0001(%)Allpatients阿来替尼真实世界PFS再创新高，达40.11个月整体人群中，阿来替尼一线治疗真实世界PFS再创新高，OS显著优于克唑替尼组OSALECgroupCRZgroupOSCAMedian53.62NRHR,pvalue0.549，<0.0001(mo)(%)Allpatients真实世界中，阿来替尼一线OS显著优于克唑替尼组1：OS存在获益趋势：一线克唑中能够接受序贯治疗的个患者只有一半左右，阿来替尼一线治疗组未经筛选的患者OS趋势上优于序贯治疗组，虽然暂时还未达到中位值，值得期待；2：后续治疗方案的可及性：2016年研究截止时，阿来替尼组进展后，后续方案仅有化疗，而序贯组至少有机会接受2线治疗方案，阿来替尼一线治疗OS有更多期待；S.Watanabe,etal.WCLC2019.比较序贯治疗组和阿来替尼组的OS.阿来替尼组序贯治疗组(月)(%)序贯治疗组N=301阿来替尼组N=305中位值,月88.44NRHR[95%CI]0.954[0.689–1.319]p值0.7758620例美国ALK阳性患者真实世界研究ALKi=ALKinhibitor;RWD=realworlddataKrebs,etal.ESMO2019Goal:评估美国真实世界ALK阳性NSCLC患者不同治疗方案的疗效差异一线治疗方案占比二线治疗方案占比Yearofadvanceddiagnosis2018201120122013201420152016201701050100603020545552515354065707580859095Percentagepatients33.39.657.160.771.667.463.865.070.626.730.530.01.04.03.6Yearofadvanceddiagnosis2018201120122013201420152016201701050100603020545552515354065707580859095PercentagepatientsCombinationregimen*Singleagent,other§Typeoffirst-linetherapy(%)Singleagent,chemotherapyCombinationregimenwithanALKiSingleagent,ALKi55.538.945.766.785.777.477.770.264.328.63010.621.414.312.86.42.910.4一线治疗PFS和OS结果比较rwPFS=realworldprogression-freesurvivalKrebs,etal.ESMO2019不同一线治疗方案的PFS不同一线治疗方案的OSAlectinib987136104110000000Ceritinib42111100000000Crizotinib3181689561403223151065311Non-ALKi200112634329121186651000.000.250.500.751.00PorportionofpatientswithoutPFS/deathTime(months)01260787236246546630184248AlectinibCeritinibCrizotinibNon-ALKi