5-氯水杨醛缩-2-氨甲基苯并咪唑希夫碱与铜配合物的晶体结构及与DNA和BSA作用

PAGEII化学(论文)文献综述学院化学化工学院专业化学学生姓名学号论文题目5-氯水杨醛缩-2-氨甲基苯并咪唑希夫碱与铜配合物的晶体结构及与DNA和BSA作用1.引言癌症成为二十世纪以来人类健康的主要杀手，是仅次于心血管病的第二大死因，化疗是目前治疗癌症的重要手段。据世界卫生组织报告，2021年的癌症死亡人数达760万(约占所有死亡人数的13%)。全世界癌症死亡人数预计将继续上升，到2030年将超过1310万。迄今为止，治疗癌症的药物已达几十种，但是由于癌症发病机理复杂，能治愈癌症的药物还很罕见。因此，继续研究抗癌药物及其作用机制具有重大的现实意义和理论价值[1]。自1965年，美国化学家BosenbergADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>BarnettRosenberg</Author><Year>1965</Year><RecNum>24</RecNum><record><rec-number>24</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">24</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">BarnettRosenberg,LorettaVanCamp,ThomasKrigasRosenberg</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">InhibitionofCellDivisioninEscherichiacolibyElectrolysisProductsfromaPlatinumElectrode</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Nature</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>Nature</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">698-699</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">205:</style></volume><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">1965</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]等首次发现顺铂trans-[Pt(NH3)2Cl2]具有强抗肿瘤活性后，无机金属配合物作为抗癌药物的研究引起化学工作者的极大重视。Bensichem和FarrelADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>BensichemM.V.</Author><Year>1992</Year><RecNum>2</RecNum><record><rec-number>2</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">2</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">BensichemM.V.,FarrellN.</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Activationofthetransgeometryinplatinumantitumorcomplexes:Synthesis,characterization,andbiologicalactivityofcomplexeswiththeplanarligandspyridine,N-methylimidazole,thiazole,andquinoline.Crystalandmolecularstructureoftrans-dichlorobis(thiazole)platinum(II)</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Inorg.Chem.</style></secondary-title></titles><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">:634-639</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">31</style></volume><number><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">(4)</style></number><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">1992</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[2]发现用芳香氮杂环碱取代简单的氨(NH3)后，所得配合物trans-[Pt(py)2Cl2]的抗癌活性与顺铂相比进一步增强，含氮杂环的金属配合物更加受到化学家的青睐。虽然目前此类抗癌药物为数众多，但真正应用于临床而且效果很好的广谱抗癌药物十分有限，并存在不同程度的毒副作用。核酸是生物体中重要的遗传物质，许多预防和治疗癌症的药物都是以核酸中的DNA为靶分子而设计的。其基本原理就是配合物中的金属离子与DNA螯合，或配体嵌入DNA碱基对，引起癌细胞DNA损伤，复制和转录受到障碍，从而阻止癌细胞的生长和分裂，并导致其死亡。血清白蛋白是血浆中含量最丰富的一种蛋白质，能与人体中许多内源性、外源性化合物结合而起到贮备和运输作用，药物药效的发挥在一定程度上还取决于其与血清白蛋白的结合强弱。因此，从分子水平研究金属配合物与DNA或蛋白质之间的相互作用对于设计、合成新型的抗菌抗癌药物具有重要的指导意义。Schiff碱是一类由活泼羰基化合物与伯胺发生缩合反应生成的具有R1R2C=NR3R4结构的有机化合物，结构的灵活多样和C=N自身的特性，赋予其许多重要的化学和生物功能。通常席夫碱是由胺和活性羰基缩合而成。席夫碱类化合物及其金属配合物主要在药学、催化、分析化学、腐蚀以及光致变色领域的重要应用。在医学领域，席夫碱具有抑菌、杀菌、抗肿瘤、抗病毒的生物活性[3];在催化领域，席夫碱的钴、镍和钯的配合物已经作为催化剂使用[4];在分析化学领域，席夫碱作为良好配体，可以用来鉴别、鉴定金属离子和定量分析金属离子的含量[5];在腐蚀领域，某些芳香族的席夫碱经常作为铜的缓蚀剂[6];在光致变色领域，某些含有特性基团的席夫碱也具有独特的应用[7]。苯并咪唑是维生素B12的主要组成部分，具有广泛的药理活性ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Wright</Author><Year>1951</Year><RecNum>103</RecNum><record><rec-number>103</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">103</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author>JohnB.Wright</author></authors></contributors><titles><title>TheChemistryoftheBenzimidazoles</title><secondary-title>Chem.Rev.</secondary-title></titles><periodical><full-title>Chem.Rev.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="default"size="100%">397</style><styleface="normal"font="default"charset="134"size="100%">-541</style></pages><volume>48</volume><number>3</number><dates><year>1951</year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[8]。含苯并咪唑的小分子能与DNA双螺旋中富含AT碱基系列特异性地结合ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Parkinson</Author><Year>1990</Year><RecNum>4</RecNum><record><rec-number>4</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">4</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Parkinson,J.A.;Barber,J.;Douglas,K.T.;Rosamond,J.;Sharples,D</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Minor-grooverecognitionoftheself-complementaryduplexd(CGCGAATTCGCG)2byHoechst33258:ahigh-fieldNMRstudy</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Biochemistry</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>Biochemistry</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">10181-10190</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">29</style></volume><number><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">44</style></number><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">1990</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[9]；含苯并咪唑的金属配合物能很快水解磷酸二酯键，并能水解切割pBR322DNAADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>Vaidyanathan</Author><Year>2021</Year><RecNum>5</RecNum><record><rec-number>5</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">5</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Vaidyanathan,V.G.;Nair,B.U.J</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Synthesis,characterizationandDNAbindingstudiesofaruthenium(II)complex</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">Inorg.Biochem.</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>Inorg.Biochem.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">405-412</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">91</style></volume><number><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">2</style></number><dates><year><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">2021</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[10]。2.苯并咪唑类Schiff碱及其配合物的研究现状Schif碱长期受到重视,因它的基本结构中含C=N结构,其杂化轨道上的N原子具有孤对电子[11],所以赋予它重要的化学与生物学上的意义。Schiff碱合成相对容易,且具有良好的络和作用,容易与大部分金属离子形成配合物,形成的配合物有许多独特的性能，如氧化还原、催化发光[12]，以及它们与生命现象相关联的化学模拟[13]，某些席夫碱及其金属元素配合物具有抗菌[14]、抗病毒、抗癌[15]等生理活性。苯并咪唑是一个使人们十分感兴趣的杂环化合物，这主要是它存在于多种天然药物如氰钴胺素(B12)和各种不同的药物中如奥美拉唑等[16]。苯并咪唑环中，可在咪唑环的1-位和2-位取代。研究表明，如在2-位取代时，可提高其生理活性[17]。如在苯环上的5(6)-位取代，如引入羧基或羧酸衍生物如酯基或酰胺基，可使其成为一种新的潜在的抗肿瘤和抗丝虫病药。如上所述，Schiff碱和苯并咪唑都具有很好的生物活性及许多其他性能，设想在Schiff碱配体引入苯并咪唑基，有可能表现更典型的生物活性及其他性能。国内开展Schiff碱配合物的研究比较好的小组比较多，但所合成的主要是含吡啶环和喹啉环的刚性或半柔性的配体，然后与过渡金属或稀土金属进行分子组装。而对在Schiff碱配体中引入苯并咪唑基的研究则相对比较少。国外对含苯并咪唑基Schiff碱配体及配合物的研究比国内相对要多一些。埃及的G.G.Mohamed小组[18]、印度的M.Kandaswamy小组[19]、美国的MichaelK.Chan小组[20]都曾发表过这方面的研究成果。3.Schiff碱的合成方法Schiff碱配合物的合成方法主要有直接合成法和分步合成法，分步合成法得到的产品无论是在产品产率上，还是在产品纯度上都较直接合成法理想。当反应活性低或选择性不好，用前述两种方法合成的产物不稳定或者产率低时，可选用模板合成法。所谓模板合成法就是将金属离子作为模板试剂加入到羰基化合物中与胺类化合物反应的一类合成方法。如在合成二羰基化合物和多胺的Schiff碱配体及其配合物时多采用此方法。当合成的Schiff碱在反应溶剂中溶解度很小，上述三种合成方法均不适用时，一般采用逐滴反应法，即向胺类化合物与金属离子的混合溶液中逐滴活泼碳基化合物溶液的一种方法[21]。这些合成方法适用于不同类型的Schiff碱金属配合物，它们各有优缺点。4.DNA的组成及结构ADDINEN.CITEADDINEN.CITE.DATA[22-26]核酸是生物体中重要的大分子，它不仅是遗传信息的携带者，还是基因表达的物质基础。生物的生长、发育、繁殖、变异等生命活动都与核酸密切相关。因此，核酸是分子生物学和医学研究中的重要分子。核酸的基本结构单元是核苷酸(nucleotide)，核苷酸由核苷(包括碱基、戊糖)和磷酸组成。根据戊糖是D-核糖或D-2-脱氧核糖，将核酸分为核糖核酸(RNA)和脱氧核糖核酸(DNA)两类。DNA的碱基包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胞嘧啶(C)和胸腺嘧啶(T)(图1.1)。图1.1DNA碱基的结构脱氧核苷酸之间由3′,5′-磷酸二酯键连接起来形成单链，称为DNA的一级结构。基因的表达取决于DNA的一级结构。1953年，Watson和Crick在前人研究工作的基础上，根据DNA结晶的X-衍射图谱和分子模型，提出了著名的DNA双螺旋结构模型(见图1.2)。双螺旋结构是DNA二级结构的最基本形式。其稳定因素有：(1)互补碱基的氢键。这是DNA双螺旋结构的重要特征之一，DNA的许多性质都与此有关。(2)碱基堆积力。同一条链中的相邻碱基之间的非特异性作用力，即疏水作用力和VanderWaal力。(3)带负电荷的磷酸残基与介质中正离子(如Na+)间形成的离子键。图1.2DNA的分子结构5.小分子与DNA作用的基本方式DNA分子中平行堆积的碱基、聚合的阴离子磷酸骨架和两条核酸链螺旋形成的大沟、小沟均为小分子的识别位点。5.1非共价结合非共价结合主要指的是氢键、离子键、范德华力和疏水作用等。虽然这些作用比较弱，但在分子水平的生命现象中却是一种决定性的因素，包括静电、沟面和插入三种模式ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>C.V.Kumar</Author><Year>1993</Year><RecNum>31</RecNum><record><rec-number>31</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">31</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">C.V.Kumar,EmmaH.Asuncion</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">DNABindingStudiesandSiteSelectiveFluorescenceSensitizationofanAnthrylProbe</style></title><secondary-title><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">J.Am.Chem.SOC.</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>J.Am.Chem.Soc.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">8541-8553</style></pages><volume><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">115</style></volume><dates><year><styleface="normal"font="default"charset="134"size="10">1993</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[27]。5.2共价结合共价结合是指金属配合物中的金属离子与DNA分子中的各种碱基以共价键结合形成加合物。与非共价结合比较，靶向分子与DNA共价结合的序列特异性识别能力要强的多。例如顺铂中的Pt(=2\*ROMANII)原子能够与DNA小沟中同一条链上相邻鸟嘌呤d(GpG)的N7共价结合形成链内加合物，使DNA双链解旋并产生弯曲[28]。5.3切割作用核酸切割就是通过化学反应将长链的核酸分子断裂成较短的碎片。过渡金属配合物对DNA的切割反应根据机理可分为两类ADDINEN.CITE<EndNote><Cite><Author>PalanisamyUmaMaheswari</Author><Year>2021</Year><RecNum>48</RecNum><record><rec-number>48</rec-number><foreign-keys><keyapp="EN"db-id="90a2wfrx3xtzzwe9ztlprvvkzxetswwtfr2d">48</key></foreign-keys><ref-typename="JournalArticle">17</ref-type><contributors><authors><author><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">PalanisamyUmaMaheswari,SudeshnaRoy,HansdenDulk,ShariefBarends,GillesvanWezel,BojanKozlevcˇar,PatrickGamez,JanReedijk</style></author></authors></contributors><titles><title><styleface="bold"font="TimesNewRoman"size="100%">Thesquare-slanarsytotoxic[CuII(pyrimol)Cl]complexactsasanefficientDNAcleaverwithoutreductant</style></title><secondary-title><styleface="bold"font="TimesNewRoman"size="100%">J.AM.CHEM.SOC.</style></secondary-title></titles><periodical><full-title>J.Am.Chem.Soc.</full-title></periodical><pages><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">710-711</style></pages><volume><styleface="normal"font="TimesNewRoman"size="100%">128</style></volume><dates><year><styleface="bold"font="TimesNewRoman"size="100%">2021</style></year></dates><urls></urls></record></Cite></EndNote>[29]。6.DNA与配合物的作用及其研究方法由于DNA具有大小沟槽、带负电的磷酸骨架和堆积的碱基对的特殊结构，决定了金属配合物与DNA键合位点及其起作用模式。金属与DNA的作用方式主要有三种：非共价结合、共价结合、切割作用。非共价结合属于弱作用键，主要包括氢键、离子键、范德华力和疏水作用л-л堆积等。这些作用虽然较弱，但在分子水平的生命现象之中却是一种决定因素，形成了核酸生物功能所需要的空间机构。金属配合物利用其平面或接近平面的芳香环（如邻菲罗啉、二吡啶吩嗪、菲醌二亚胺）插入DNA分子双螺旋平行堆积的碱基对之间与DNA相互结合，其作用力主要来自芳环的离域л体系而形成的л-л相互作用、范德华力及疏水作用。配合物与DNA的插入作用是一种比较重要的结合方式[30]。6.1紫外光谱法：紫外光谱法是研究配合物与DNA作用的应用最广泛、操作简单且有效的方法，同时还可以利用吸收光谱的减色效应计算出配合物与DNA的结合常数[31,32]。金属配合物与DNA结合后其配体所处环境发生改变，导致其电子结构会受到DNA的影响，表现在紫外吸收光谱的波长和强度发生变化。对于金属配合物等小分子的特征吸收谱带，加入DNA后，若配合物的吸收强度减小，波长红移，可认为是配合物插入DNA的证据之一。6.2荧光光谱法：药物分子与DNA结合后会因其配体所处的环境改变而导致其发射光谱和激发态寿命发生变化，因此若药物与DNA结合后，荧光光谱发生变化，说明药物与DNA之间发生了某种方式的结合[33,34]。荧光光谱变化幅度的大小也能反映药物与DNA作用的强弱。7.晶体培养方法晶体是内部指点有规律地在三维空间内呈周期性重复排列而形成具有规则几何外形的固体，具有固定的熔沸点、对称性、自限性和各向异性。晶体是在物相转变的情况下形成的。物相有三种，即气相、液相和固相。由气相、液相转变成固相时形成晶体，固相之间也可以直接产生转变。从理论上说要使晶体从溶液中析出可采用三种方法：(1)保持浓度不变，降低温度；(2)保持温度不变，提高浓度；(3)通过化学反应。晶体生成的一般过程是先生成晶核，而后再逐渐长大。一般认为晶体从液相或气相中的生长有三个阶段：(1)介质达到过饱和、过冷却阶段；(2)成核阶段；(3)生长阶段。在某种介质体系中，过饱和、过冷却状态的出现，并不意味着整个体系的同时结晶。体系内各处首先出现瞬时的微细结晶粒子。这时由于温度或浓度的局部变化，外部撞击，或一些杂质粒子的影响，都会导致体系中出现局部过饱和度、过冷却度较高的区域，使结晶粒子的大小达到临界值以上。这种形成结晶微粒子的作用称之为成核作用。介质体系内的质点同时进入不稳定状态形成新相，称为均匀成核作用；在体系内的某些局部小区首先形成新相的核，称为不均匀成核作用。晶体生长的形态，主要由晶体本身的性质决定，但外界环境的影响也很大。影响晶体生长的外部环境主要有以下几种：(1)涡流；(2)温度；(3)杂质；(4)粘度；(5)结晶速率。因此在结晶的过程中要十分注意保持周围环境的相对稳定。8.抗癌药物的作用机制目前发现抗癌药物的作用机制[35,36]为：8.1抗肿瘤作用其抗癌机制主要通过以下几方面：①减少癌细胞DNA、RNA的前体物摄入，抑制核酸的代谢。②减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成。③影响线粒体膜的通透性，增强氧化磷酸化的偶联过程，从而影响癌细胞的能量代谢平衡，控制和缓解癌变发展。8.2免疫调节作用通过提高机体本身防御能力，使机体的抗肿瘤免疫功能得以加强。8.3升高白细胞作用刺激骨髓，促进骨髓造血干细胞成熟、分化及边缘池粒细胞的释放，从而导致白细胞升高。9.小结金属配合物与DNA的相互作用研究是近年来生命科学领域的热门课题，其被广泛用于DNA结构探针和抗癌药物的筛选合成。在这些配合物中，Schiff碱过渡金属配合物因具有抗菌、抗癌活性引起生物无机学家的广泛关注。苯并咪唑是天然维生素B12的主要组成部分，也是多种药物的药效团。含苯并咪唑基的Schiff碱及其配合物可能具有更高的生物活性。因此，我将结合以上的文献内容合成5-氯水杨醛缩2-氨甲基苯并咪唑Schiff碱的过渡金属配合物并研究其DNA性质。参考文献：[1]王晓勇,郭子建.金属抗癌药物设计的新策略和新趋势[J].化学进展,2021,21(5):845-855.[2]RosenbergB.,VancampL.,KrigasT.InhibitionofcelldivisioninEscherichiacolibyelectrolysisproductsfromaplatinumelectrode[J].Nature,1965,205:698–699.[3]DESAISB,DESAIPB,DESAIKR,SynthesisofsomeSchiffbasesthiazolidinonesandazetidinonesfrom2,6-diaminobonzol[1,2-d:4,5-d']bisthiazoleandtheiranticanceractivities[J].HetercyclCommum,2021,7(1):83～90.[4]ISSEAA,GENNARO,VIANELLOE.ElectrochemicalreductionofSchiffbasesligandsH2salophen[J].ElechtrochimicalActa,2021,42(13-14):2065～2071.[5]BASTOSMBR,MOREIRAJC,FARIASPAM.AdsorptivestrippingvoltammetricbehaviourofUO2(Ⅱ)complexedwiththeSchiffbaseN,N-prime-ehtyenebis(salicylidenimine)inaqueous4-(2-tydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonicacidmedium[J].AnalyticaChimicaActa,2021,408:83～88.[6]MAH,CHENSH,NIUL,etal.StudiesonelectrochemicalbehaviorofcopperinaeratedNaBrsolutionswithSchiffbases[J].JournalElectrochemicalSociety,2021,148(5):208～216.[7]赵建章,赵冰,徐蔚青,等.Schiff碱N，N'-双水杨醛缩-1，6己二胺的光致变色光谱的研究[J].高等学校化学学报,2021，22(6):971～975.[8] 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