2023年医疗行业专题报告 高血压即将进入介入治疗时代

2023年医疗行业专题报告高血压即将进入介入治疗时代核心观点：药物治疗之下，为何需要介入器械？高血压是一种死亡风险高，治疗负担重，严重危害人类健康的疾病。未来十年，全球预计共有15亿高血压患者，中国目前共有超3亿高血压患者，全球高血压相关治疗花费每年为5000亿美金。目前药物治疗+生活方式干预为唯二的治疗方式，但药物存在依从性低的问题，同时存在数量相当庞大的耐药人群，导致中国高血压患者的控制率仅为18%，美国未控制人群达4320万人，新的治疗方式迫在眉睫。高血压即将进入介入治疗时代，中美多个厂家产品均有望在2024年前后获批。介入治疗的首要目标人群为耐药性高血压、年轻和药物依从性低的患者。但从美敦力近期的临床入组标准来看，介入治疗的适应人群有望扩展至未能有效控制的高血压，适应症拓展后市场空间有望扩大。并且美敦力于TCT2021公布的U.S.PatientPreferenceStudy显示，高血压患者对于介入治疗的意愿较高。介入治疗临床历史悠久，其中肾神经射频消融询证依据最坚实，也是目前最有效、临床证据最充分的高血压非药物治疗方式。目前中美均未有商业化产品上市，但根据临床进度来看，中美多个厂家产品均处于临床后期/申报阶段，有望在2024年前后获批，国内厂家的产品也颇具亮点。我们预计2030年中国及美国的市场规模（出厂口径）能分别达到104及342亿元，高血压介入治疗时代即将开始。美敦力复盘：临床探索并非一帆风顺，国产乘美敦力探索之路后发优势凸显。2010年，美敦力凭借收购Ardian进入RDN市场，其RDN产品自2009年便发表首次人体实验，到如今美敦力对该项产品进行临床实验的时间跨度超过10年，为有史以来临床测试进行的最彻底的心血管介入设备之一。但美敦力探索之路并非一帆风顺，2014年HTN-3临床试验失败为行业带来重创。通过后期的临床改进，RDN疗法卷土重来，而国产企业在2014年后也纷纷开启相关临床试验，凸显其后发优势。美敦力的产品于2022年11月向FDA提交PMA，公司对于其临床数据的充足度和有力度都十分有信心，预计获FDA批准上市的可能性较大。同为消融，以心脏电生理看RDN的发展路径及国产优势。我们通过从不同角度对比RDN与心脏电生理，发现无论是在商业模式、理论适用人群、海内外差距等方面，相比心脏电生理国内厂商所处的市场环境，RDN的国内厂商具备较大优势。产品力：国产厂商临床数据有望在2023年逐步公布，但从产品参数看，国内厂商各有巧思和亮点。商业化能力：上市后有待跟踪。临床进展/上市时间：RDN产品与大多数医疗器械不同，美国及中国均未有较为成熟的商业化产品上市，国内及海外临床进展类似，均有望在2024年左右获批，处于同一起跑线竞争。定价：预计国内厂家相较海外厂家具备较强的价格优势。01、高血压：药物治疗之下，为何需要介入器械？高血压是人类过早死亡的主要原因之一，治疗花费极高死亡风险高，治疗负担重，严重危害人类健康。全球各地由高血压引发的死亡率约在10-25%之间，高血压已经成为世界各地过早死亡的主要原因之一。2017年中国有约250万人死于高血压，排在当年中国死亡风险因素的第二位，高血压已经成为严重危害人类健康的疾病。同时全球高血压相关治疗花费每年为5000亿美金，无论是对医保还是个人财政负担都极重。考虑到医疗资源问题，导致中美诊断阈值存在差异考虑到医疗资源问题，导致美国高血压的诊断阈值低于中国。中国将诊室血压大于等于140/90mmHg诊断为高血压，而美国将收缩压（SBP）≥130mmHg和(或)舒张压（DBP）≥80mmHg诊断为高血压，美国的诊断标准较中国更低。美国对于高血压的分类更为细化。美国已将耐药性和顽固性高血压诊断标准做出细化，而根据《中国高血压防治指南2010》，中国对于这两种高血压的定义仍然相同。原发性高血压占比90%-95%原发性高血压是目前高血压患者的主要人群：原发性高血压占比90%-95%，病因多样，主要包含不良生活方式（饮食中摄入过量的盐、吸烟、饮酒以及超重）和遗传因素。继发性高血压占比5%-10%，由其他疾病引起，包括糖尿病、肥胖、肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、肾上腺腺瘤或单基因突变等。药物治疗+生活方式干预是原发性高血压目前唯二的治疗方式药物治疗+生活方式干预为指南推荐的两种治疗方式。从最新版高血压防治指南中看，对于不同严重程度的高血压患者，中国主要推荐的治疗方式分为改善生活方式和药物治疗两种。尽管治疗高血压药物众多，未有效控制人群催生新的治疗方式为什么药物依从性差？通过加强药物治疗和普通药物治疗的结果对比，即使在最开始参与加强药物治疗的患者的血压有明显的降幅，但是长期的血压降幅最终会回归到跟普通药物治疗相同的水平，证实了很多人并不能坚持服药，导致了治疗效果不佳。因此药物依从性差是目前高血压治疗的主要痛点之一。除药物依从性差之外，还存在较多的耐药的高血压患者。而耐药性高血压患者发生重大心血管事件概率较高，催生庞大临床需求。与控制住的高血压相比，未控制的高血压引发其他疾病的发生概率显著提高，其中中风、心衰和终末期肾病的发生率均超过50%，对患者危害极大，建立有效的治疗方式刻不容缓。因此即使美国的治疗率较高，但仍存在4320万高血压患者血压得不到有效控制，急需新的治疗方法。美国成人高血压患者为1.16亿，有药物参与的治疗率为79%，在药物+生活方式治疗人群中，血压未得到有效控制的人数为4320万人。而即使使用处方药，血压仍未得到有效控制的人数约2000万人。2020年中国有4890万耐药性高血压人群，但由于较低治疗率和控制率导致对于介入治疗的需求更甚。我国高血压患者人数超3亿。并且近5年来，我国高血压患病率呈增高趋势，2022年达到27.5%，在治疗率41.0%的情况下控制率仅有18.0%，2020年耐药性（顽固性）高血压患者共有4890万人。02、高血压即将进入介入治疗时代介入治疗为新型治疗方式，适用人群广阔介入治疗的首要目标人群为耐药性高血压、年轻和药物依从性低的患者。耐药性高血压：从全球来看，未来10年耐药性高血压患者人数至少为3亿人；2020年中国预计约有4890万顽固性高血压患者，该类人群通常为使用3种或3种以上药物但是血压水平仍不能达标的人群，对于这类人群而言，器械治疗有望成为最优解。年轻群体及药物依从性低的群体：中国18-24岁高血压患病率为4%，25-34岁高血压患病率为6.1%，同时据美敦力官网数据表示，全球超过40%高血压患者并没有完全坚持药物治疗，这可能导致病情控制不充分，使用器械治疗可以避免终身服药，增加治疗的依从性，同时也减少了经济负担。上述人群不是介入治疗的唯一目标人群，适应症拓展后市场空间有望扩大。从美敦力近几年的临床入组标准来看，患者的药物服用数量要求正在逐渐放宽，从onmed实验看，患者标准之一是服用1-3种药物即可入选，我们预计在厂家申报临床时，会申报与其临床入组患者情况相似的适应症，即控制不佳的高血压。高血压患者对于介入治疗的意愿强烈美敦力于TCT2021公布的U.S.PatientPreferenceStudy显示，高血压患者能够忍受至少20%的不良事件风险（如血管损伤或药物副作用），以换取诊室收缩压的降低。同时研究表明，尽管有一定的手术风险，希望进行介入手术的患者可能会忍受比美敦力临床试验研究呈现的更低的血压降幅，患者能承受风险的意愿也比已发表研究中观察到的风险更大。肾神经射频消融的主要治疗机制为抑制肾交感神经活性肾交感神经活性增高是原发性高血压的主要发病机制，因此抑制交感神经活性对于治疗高血压起到至关重要的作用，交感神经活性高，造成血管张力高，心跳加速，达到血管里的血变多，血容量多，压力越高，血容量还容易受到钠电解质、水的影响，肾交感神经被激活后，会促进肾素分泌，减少尿钠排泄，如果无法排出，钠就会储存在身体里，导致血容量增高，压力增高，肾动脉交感神经活性亢进会导致肾动脉血管弹性减退，同时也会在肾动脉上启动RAAS系统，都会导致血压升高。肾神经射频消融治疗机制为损毁肾交感神经：引起高血压的机制，都和肾脏和肾血管有关系，所以在肾脏这个最重要的环节上进行神经消融调控，会对降低高血压起到重大的作用。中美进展类似，国内厂家产品各有亮点国内企业的RDN产品各有亮点，临床数据有望在今年陆续发布。虽然目前国内各家企业的临床数据尚未发布，但是通过对比产品参数，研发进展领先的百心安、魅丽纬叶、信迈医疗及康沣生物的RDN产品均有自己独特的亮点。同时康沣生物有丰富的冷冻消融产品管线，微创电生理、心诺普医疗同样拥有布局较为完善的心脏电生理设备与耗材，产品之间的协同优势足。03、美敦力：研发之路一波三折，柳暗花明已至临床探索并非一帆风顺，国产乘美敦力探索之路后发优势凸显超过10年的研发探索，胜利果实即将收获。2010年，美敦力凭借收购Ardian进入RDN市场，其RDN产品自2009年便发表首次人体实验，到如今美敦力对该项产品进行临床实验的时间跨度超过10年，为有史以来临床测试进行的最彻底的心血管介入设备之一，在美国、欧盟和亚太地区进行大型临床项目，拥有来自超过12000名患者的临床数据，远高于其他方式的消融产品。2022年11月，美敦力就该产品向FDA申请PMA，有望在未来两年上市，并成为美国最先获批的肾动脉消融产品之一。美敦力探索之路并未一帆风顺，国产后发优势显著。通过美敦力超10年的临床研究来看，肾神经射频消融产品研发难度高。国内技术路径为射频的厂家百心安、魅丽纬叶、信迈医疗均是在2016年及以后（美敦力的HTN-3试验于2014年宣告失败）才开启的临床试验，而借助这个后发优势，导致跟美敦力的上市时间差距不大，有望跟美敦力一同开拓高血压介入治疗的空白市场。临床探索并非一帆风顺，国产乘美敦力探索之路后发优势凸显SymplicityHTN-3的失败为行业蒙上巨大阴影。2014年以前，美敦力的Symplicity产品总共公布过3次临床数据，前两次临床试验的数据均显示射频消融疗法具有显著的降压效果，但之后公布的SymplicityHTN-3主要及次要临床终点均未达到，数据一经公布引起行业震荡，许多大械企均暂停了该产品的研发，而美敦力后续的SymplicityHTN-4试验也未能继续开展，让肾动脉消融疗法的研发前景充满了不确定性。虽然当时试验宣告失败，但HTN-3长期随访数据仍展现出较好的降压疗效。尽管SymplicityHTN-3的6个月随访数据未达到主要临床终点，但在接下来延长进行的36个月随访中，手术组的诊室收缩压下降26.4mmHg，24小时动态收缩压下降15.6mmHg均为具备统计学意义的下降，同时在第12和第36个月时，在全天24小时内手术组的动态收缩压相比假手术组显著降低，呈现了全天候的降压效果。在第36个月血压控制较好的患者比例均高于第6个月；同时患者由假手术组交换至手术组后，有27%的患者能将血压控制在140mmHg以下。后续实验取得积极数据，RDN行业开启百花齐放。吸取之前失败的教训后，美敦力自2014年后陆续开展了多项临床试验，除on-med实验外，均取得积极结果。从实验情况看，入组标准已经从耐药性高血压人群转变为未控制的高血压人群，意味着产品上市后的适用人群更广，市场空间更大。同时国产企业在这时也纷纷开启相关临床试验，凸显其后发优势。由于不可控因素导致on-med实验未达到主要终点，美敦力对于其临床数据的充足度和有力度都十分有信心，预计获FDA批准上市的可能性较大。导致on-med实验未达到主要临床终点的原因：新冠导致的血压变化异常：血压的控制会被不同的生活方式影响。有研究表明，新冠前后由于封城、居家隔离的因素，人们的生活方式以及心情确实发生了较大变化，从而导致血压升高。存在对照组加大药量情况：美敦力通过事后的药物检测发现，存在对照组加大药量的情况。由于高血压的测量地点限制较少，患者在家里测量即可得知血压情况，而对于异常的血压，存在私自加大药量的可能。04、国内相关公司百心安：唯一提供两种介入方式的RDN产品百心安专注于全降解支架（BRS）及肾神经阻断（RDN）两种疗法，以解决中国患者在冠状及外周动脉疾病以及高血压方面的未满足医疗需求。核心产品包括Bioheart及Iberis，目前均处于在研状态，截止2022年，公司暂未有商业化产品上市。百心安的肾神经射频消融产品Iberis由安通医疗开发（安通医疗成立于2011年，2020年9月被百心安收购），为全球唯一一款同时提供经桡骨和经股骨两种介入方式的RDN产品，拥有四个电极。临床进展：预计在2023Q3发布临床数据，有望于2024年获批，成为中国率先获批的RDN产品之一。康沣生物：冷冻消融产品矩阵丰富，唯一布局冷冻消融RDN厂商公司成立于2013年，在微创介入冷冻治疗领域具备独特优势，致力于成为冷冻治疗技术在血管和经自然腔道介入临床应用的全球引领者。公司在研产品管线众多，目前有少量商业化产品上市，但仍处于早期阶段，收入体量较小。公司的Cryofocus冷冻消融系统为唯一基于冷冻消融的肾动脉去交感神经消融术(RDN)在研产品，具有360°环形消融、神经损伤完全、消融位置精确、内皮损伤小的特点。临床进展：2022年12月获FDA突破性器械认证，目前还处于临床阶段，公司预计2025年下半年获批。魅丽纬叶：唯一使用6电极射频消融魅丽纬叶成立于2013年，全面布局慢病治疗管理领域，是神经射频消融领域的领先者，涉及高血压、糖尿病、癌痛、慢性肺梗阻等众多领域。公司的肾神经消融产品Netrod为国内首个获得FDA突破性医疗器械认证的产品，该产品摒弃了RDN从心脏电生理消融平移的设计理念，完全根据肾动脉及周围交感神经分布的解剖与生理特点，首创了六电极网篮状消融导管。理论上，电极越多，能触及的到的神经越多，消融完成度越高。临床进展：Netrod的临床试验研究结果将于2023年5月16日在心脑血管介入会议EuroPCR上发布发布，有望成为中国率先获批的RDN产品之一。信迈医疗：首位在RDN治疗高血压领域提出双临床终点及靶向性消融信迈医疗是专注研发与应用突破性创新微创介入