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文档简介

注射剂处方工艺变更技术要求及案例分析主讲人:丰梅君日期:注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第1页序言风险分析及总体研究思绪详细技术要求及案例分析小结注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第2页序言申报情况:申报量大变更原因多依据国家颁布相关技术要求而产生变更基于生产工艺和质量控制回顾而产生变更生产设备更新或生产技术革新带来变更...审评情况:

相关研究工作不完善,审评经过率较低注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第3页风险分析及总体研究思绪风险分析:制剂特点变更详细情况变更对药品影响程度申请人相关生产经验和质控经验

注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第4页风险分析及总体研究思绪一、风险分析:1、制剂特点直接入血或者与人体组织接触临床使用较多,引发不良反应也较高对辅料、无菌确保水平、杂质控制水平等要求严格注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第5页风险分析及总体研究思绪一、风险分析:2、变更详细情况处方变更:辅料起源、型号或者级别变更辅料用量变更辅料种类变更工艺变更:生产过程控制变更生产设备变更灭菌工艺以外生产工艺变更灭菌工艺变更注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第6页风险分析及总体研究思绪一、风险分析:3、变更对药品影响程度注射剂处方变更:大多属于Ⅲ类变更注射剂工艺变更:Ⅲ类变更

Ⅱ类变更Ⅰ类变更注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第7页风险分析及总体研究思绪一、风险分析:4、申请人相关生产经验和质控经验是否有相关辅料使用经验是否有终端灭菌工艺生产经验是否有没有菌生产工艺生产经验......注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第8页风险分析及总体研究思绪二、总体研究思绪:申请人是变更及变更研究主体熟知产品及处方工艺变更原因进行处方工艺变更风险分析设计研究方案,开展一系列研究工作对研究结果进行评定注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第9页风险分析及总体研究思绪二、总体研究思绪:用研究和验证结果证实:--拟进行处方工艺变更能够处理所碰到问题--处方工艺变更对产品无菌确保水平、质量和稳定性、安全性和有效性不产生负面影响--变更后产品质量控制水平符合当前技术要求注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第10页风险分析及总体研究思绪已上市化学药品变更研究技术指导标准(一)国家局颁布其它技术指导标准化学药品注射剂基本技术要求(试行)(国家局[]7号文)EMA关于变更指导标准电子刊物......注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第11页三、详细技术要求及案例分析处方变更灭菌工艺以外生产工艺变更灭菌工艺变更关联变更处方研究工艺研究灭菌工艺研究质量研究稳定性研究局部安全性研究临床研究注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第12页详细技术要求及案例分析(一)处方变更:注射剂处方变更通常对产品安全有效性和质量可控性产生较显著影响,需要进行全方面研究。1、说明变更详细情况,阐述变更依据.2、进行详细处方筛选研究和必要工艺研究,确定变更后处方工艺。3、对变更后样品进行质量研究(包含必要方法学验证),变更后样品质量不低于原研产品。4、对变更后样品进行稳定性研究,确定使用期和贮藏条件、内包材。5、进行必要局部安全性试验和临床试验。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第13页详细技术要求及案例分析1、处方筛选研究:原研厂处方信息原料药:关注与注射剂制备相关理化性质,如溶解性、稳定性等,是否为注射级别原料药辅料:在处方中作用、安全性、相容性关键质控指标比较研究:相关物质检验等。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第14页详细技术要求及案例分析2、辅料:在满足需要前提下,注射剂所用辅料种类和用量应尽可能少应尽可能采取惯用注射用辅料应采取符合注射要求辅料关注主辅料相容性重点关注变更辅料和新增辅料,也需要关注处方中其它辅料使用合理性注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第15页详细技术要求及案例分析3、关键质控指标--相关物质检验研究:采取经过充分验证检测方法,关注杂质谱分析和已知杂质控制。常见问题:

简单按照变更前样品质量标准中相关物质检验方法进行变更前后检测未进行必要杂质谱分析未进行必要方法学验证未进行已知杂质研究和控制未关注单个未知杂质控制是否符合要求未与原研制剂进行比较研究注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第16页详细技术要求及案例分析案例一:XXX注射液变更内容:调整处方中pH调整剂原处方新处方作用XXX300.00mg300.00mg乙二胺77.00mgpH调整剂,增溶剂氨丁三醇95.00mgpH调整剂,增溶剂注射用水加至12.0ml12.0ml变更原因:临床使用时血管刺激性较大;乙二胺易燃易爆,腐蚀性强,不利于日常生产和劳动保护注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第17页详细技术要求及案例分析研究工作:(1)文件调研:同品种临床使用时血管刺激性情况;已上市同品种处方信息(2)处方分析:结合原料药溶解性,水中不溶,碱性条件下溶解性好,处方中需加入pH调整剂,并严格控制注射液pH值。(3)处方研究:对各种pH调整剂进行了筛选,除常规指标外,考查了pH值控制情况、主药溶解情况、影响原因试验条件下比较情况;评定新增辅料安全性。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第18页详细技术要求及案例分析(4)工艺研究:重点研究主辅料加入次序,配液步骤工艺参数。(5)灭菌工艺确实认:采取终端灭菌工艺(6)变更后样品质量研究和稳定性研究:重点对性状、溶液澄清度、pH、相关物质已知杂质,单个未知杂质,总杂质、含量进行研究。(7)变更后样品局部安全性研究:对变更前后样品进行比较研究。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第19页详细技术要求及案例分析案例二:XXX注射液变更内容:处方中增加抗氧剂变更理由:使用期内杂质增加比较显著,靠近质量标准控制程度研究工作:选择注射剂惯用抗氧剂亚硫酸氢钠,采取常规用量0.1%,按照已同意质量标准中相关物质检验方法对变更前后样品进行检测和稳定性研究,显示变更后样品杂质水平有所降低。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第20页详细技术要求及案例分析存在问题:未对变更前样品相关物质增加原因进行研究分析,造成无法有针对性进行处方工艺改进。未反抗氧剂种类和用量进行筛选研究未对变更后样品杂质情况进行全方面研究未反抗氧剂进行含量测定研究和控制注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第21页详细技术要求及案例分析案例三:XXX注射液变更内容:删除处方中苯甲醇原处方新处方XXX0.250kg0.250kg苯甲醇0.15kg----注射用油(茶油)8.99kg或加至10000ml8.99kg或加至10000ml存在问题:处方中注射用油(茶油)使用是否合理,质量控制情况?安全性?注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第22页详细技术要求及案例分析(二)灭菌工艺以外生产工艺变更:大部分变更对产品安全有效性和质量可控性产生较显著影响,需要进行全方面研究。1、说明变更详细情况,阐述变更依据。2、进行详细工艺研究和工艺验证,确定变更后生产工艺。3、对变更后样品进行质量研究(包含必要方法学验证),变更后样品质量不低于原研产品4、对变更后样品进行稳定性研究,确定使用期和贮藏条件、内包材。5、进行必要局部安全性试验和临床试验。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第23页详细技术要求及案例分析工艺研究和工艺验证:整个生产工艺变更:对工艺进行全方面研究和验证。局部生产工艺变更:针对变更工艺步骤进行筛选研究和验证,同时关注对其它生产步骤影响。关键工艺步骤和关键工艺参数研究中间体质量控制研究注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第24页详细技术要求及案例分析案例四:复方氨基酸注射液变更内容:生产工艺变更,调整加料次序和温度等工艺参数,增加充氮和氧残留量等生产过程控制变更理由:部分氨基酸含量改变过大,溶液颜色改变显著研究工作:

(1)对原料药分析:部分氨基酸稳定性较差,对温度、氧气等影响原因比较敏感(2)对原生产工艺分析:未在生产过程中对影响主成份稳定性各种原因进行良好控制。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第25页详细技术要求及案例分析(3)生产工艺研究加强各氨基酸原料药质量控制;依据原料药结构特点、降解路径和相关文件,重点对不稳定氨基酸相关工艺参数进行筛选研究,如加料次序、温度、时间等;筛选确定了配液、灌封等生产过程中充氮气相关工艺参数,如压力、时间等,确定了氧残留量控制程度;严格控制灭菌过程对变更后生产工艺进行了工艺验证工艺研究中考查指标包含性状、颜色、含量测定、部分氨基酸降解杂质(4)质量研究和稳定性研究:重点关注性状、颜色、含量测定、部分氨基酸降解杂质建立并验证了相关检测方法注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第26页详细技术要求及案例分析案例五:XXX注射液变更内容:工艺中增加活性炭吸附除热原步骤,同时主药过量12%投料。变更理由:

加入活性炭起脱色和除热原作用,提升产品质量;活性炭对主药有吸附作用,需过量投料。研究内容:三批采取活性炭样品数据,显示主药含量较投料量相比,下降约10%。过量投料12%重新生产三批样品,主药含量在100%左右。提供了三批采取活性炭和三批不采取活性炭样品比较检测结果,性状、pH、澄明度、相关物质、含量均基本无差异。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第27页详细技术要求及案例分析存在问题:未充分分析增加活性炭吸附步骤合理性和必要性。未对活性炭质量进行良好控制(如:活性炭供给商、种类、规格、质控要求等)未对活性炭吸附步骤进行详细研究(如:活性炭用量,搅拌温度、时间、搅拌方式等)考虑指标未包含热原/细菌内毒素、不溶性微粒等相关项目注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第28页详细技术要求及案例分析(三)灭菌工艺变更:1、灭菌工艺筛选研究2、灭菌工艺验证3、案例4、常见问题注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第29页详细技术要求及案例分析1、灭菌工艺筛选研究(1)基本标准:化学药品注射剂基本技术要求(试行)(国食药监注[]7号)首选终端灭菌工艺:如能够耐受过分杀灭法(F0≥12),则首选过分杀灭法;如不能耐受过分杀灭条件,可采取残余概率法(8≤F0≤12)。均应确保产品灭菌后SAL小于10-6。对于有充分依据证实不宜采取终端灭菌工艺且临床必需注射给药品种,可采取无菌生产工艺,无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第30页详细技术要求及案例分析(2)灭菌工艺筛选研究:原料药稳定性不一样灭菌工艺比较研究处方包材等对变更后灭菌工艺适应性同品种灭菌工艺情况......注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第31页详细技术要求及案例分析(3)明确灭菌工艺参数和过程控制参数:终端灭菌工艺:灭菌温度灭菌时间F0值微生物负荷溶液配制结束至灭菌开始能够放置时间......注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第32页详细技术要求及案例分析无菌生产工艺:除菌过滤系统基本信息:供给商、过滤器种类和型号、材质和孔径、过滤面积等除菌过滤步骤详细工艺参数:过滤压力、速度、温度、时间等过滤系统使用期限:过滤批次或过滤液体积等溶液配制结束至过滤开始、过滤开始至灌封结束药液放置时间过滤前微生物负荷控制过滤前后滤膜完整性测试......注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第33页详细技术要求及案例分析2、灭菌工艺验证:(1)终端灭菌工艺验证:灭菌前微生物负荷控制:污染菌数量及耐热性热分布试验与热穿透试验:探头分布情况;装载方式和所用样品信息;温度;冷点;F0值等微生物挑战试验;生物指示剂起源、种类、规格(D值与菌数量)、检验结果,所用生物指示剂应对灭菌工艺组成必要挑战。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第34页详细技术要求及案例分析(2)无菌生产工艺验证:培养基模拟灌装试验:试验时间、批次、培养基种类、灌装数量、灌装工艺参数、检验结果等。培养基模拟灌装试验设计应考虑实际生产最差条件注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第35页详细技术要求及案例分析(2)无菌生产工艺验证:过滤系统验证:过滤前后滤膜完整性测试:检验方法、检验结果微生物截留试验:挑战微生物情况、过滤详细操作、截留过滤器、检验结果;相容性研究:对于普通溶液型注射液,可考虑提供滤器供给商滤器相容性研究资料;对于特殊注射液,单独进行药液与滤器相容性研究。注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第36页详细技术要求及案例分析3、案例六:XXX注射液:灭菌工艺100℃/30min→121℃/12min(1)原料药理化性质分析:稳定性、溶解性很好,处方中除渗透压调整剂和pH调整剂外,未使用其它辅料(2)不一样灭菌工艺比较研究:对灭菌前、100℃/30min、115℃/30min、121℃/8min、121℃/12min等工艺进行比较研究,考查了性状、颜色、pH、相关物质、含量、无菌,显示各种灭菌条件下检测结果均与灭菌前相当注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第37页详细技术要求及案例分析(3)重点考查项目:对比较研究中采取相关物质检验方法进行了验证,对主要降解杂质已知杂质Ⅰ进行了研究和控制,按照杂质研究指导标准要求完善了单个未知杂质控制程度。(4)对其它生产过程控制研究:pH控制、是否充氮控制(5)灭菌工艺验证:制订了灭菌工艺验证方案,并完成了灭菌工艺验证,对灭菌前微生物污染水平、热分布和热穿透等试验数据均进行了评定(6)变更后样品质量研究和稳定性研究:完善相关物质检验并修订了质量标准,与原研产品进行了质量对比研究注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第38页详细技术要求及案例分析案例七:XXX注射液灭菌工艺变更中相关物质检验研究:在灭菌工艺筛选、变更后样品质量检验和稳定性研究中均进行了相关物质检验采取已同意注册标准中相关物质检验方法注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第39页详细技术要求及案例分析存在问题:该注册标准中相关物质检验项目控制不全方面,仅控制总杂质未结合主成份结构特点、降解路径、相关文件等进行杂质谱分析(主成份结构中含有一酯键,可能会产生水解杂质,为主要降解杂质)未结合杂质谱分析进行相关物质检验方法验证(未对已知杂质进行验证)未进行已知杂质和单个未知杂质检测和控制研究数据不能支持变更后灭菌工艺可行性,不能全方面反应变更后样品质量和稳定性情况注射剂处方工艺变更的技术要求及案例分析课件第40页详细技术要求及案例分析4、常见问题:未进行筛选研究如:某申请人将已取得同意文号十几个注射液统一改为采取121℃/12min灭菌工艺筛选研究指标不合理,方法未验证如:相关物质检验中仅考查总杂质,未对已知杂

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