白三烯受体拮抗剂专家讲座

白三平®——孟鲁司特钠

Bystine®——montelukast

哮喘长久控制新选择大冢制药白三烯受体拮抗剂第1页各年纪组儿童哮喘累计患病率（）年卫生部第二次哮喘流行病学调查岁%白三烯受体拮抗剂第2页哮喘炎症发展过程及治疗慢性炎症结构改变-------气道重塑急性炎症

Steroidresponse时间BarnesPJ速效ß2-激动剂＋激素吸入型激素/白三烯调整剂、茶碱激素＋长期有效B2激动剂/白三烯调整剂白三烯受体拮抗剂第3页白三烯在气道炎症中饰演主要角色嗜酸细胞聚集气道壁肿胀支气管收缩粘液分泌增加白三烯受体拮抗剂第4页白三烯受体拮抗剂作用路径花生四烯酸（AA）5-HPETE膜磷脂LTB4

LTC4

LTD4

LTE4

CysLTsLTA4

CysLTR白三平CysLTR拮抗剂PLA2磷酸二酯酶水解酶双肽酶GGTGGL5-脂氧化酶白三烯受体拮抗剂第5页白三平®

药理作用白三平®是强效选择性白三烯受体拮抗剂新一代非激素类抗炎药白三烯造成血管通透性增加气道嗜酸粒细胞浸润及支气管痉挛抑制变应原激发气道高反应有效预防和抑制白三烯受体拮抗剂第6页常见白三烯增高疾病过敏性皮炎慢性咳嗽感冒咳嗽阿司匹林及运动介导哮喘过敏性鼻炎白三烯增高高危婴幼儿呼吸道病毒感染后哮喘哮喘/过敏性鼻炎白三烯受体拮抗剂第7页哮喘治疗药品分两大类

GINA认可推荐药品吸入型糖皮质激素吸入型长久有效ß2激动剂白三烯调整剂缓释茶碱二代抗组胺药全身型糖皮质激素速效ß2激动剂M-受体阻滞剂短效氨茶碱全身糖皮质激素长久控制药快速缓解药白三烯受体拮抗剂第8页GINA:基于控制目标

哮喘管理方案哮喘教育环境控制低剂量ICS加缓释茶碱缓释茶碱低剂量ICS加白三烯调整剂A抗IgE治疗白三烯调整剂A中/高剂量ICS白三烯调整剂A（受体拮抗剂或合成抑制剂）口服糖皮质激素(最小剂量)中/高剂量ICS加长期有效2-激动剂低剂量ICS加长期有效2-激动剂低剂量ICS(吸入型糖皮质激素）加用一个或各种加用一个或各种选择一个选择一个可选择控制药品按需使用速效2-激动剂按需使用速效2-激动剂第一步第二步第三步第四步第五步增加降低ICS:吸入糖皮质激素LABA:长期有效β2-激动剂年不提议规律使用短效或长期有效β2-激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素

白三烯受体拮抗剂第9页GINA年：5岁及以下

儿童哮喘控制方案哮喘教育、环境控制、按需使用速效ß2-受体激动剂控制部分控制未控制或仅部分控制（按需使用速效ß2-受体激动剂情况下）（按需使用速效ß2-受体激动剂情况下）（低剂量吸入糖皮质激素情况下）↓↓↓控制药品选择继续按需使用速效ß2-受体激动剂低剂量吸入糖皮质激素双倍低剂量吸入糖皮质激素

白三烯调整剂低剂量吸入糖皮质激素+

白三平白三烯调整剂白三平白三烯受体拮抗剂第10页PRACTALL：儿童哮喘诊治教授共识第一份由儿科教授为儿科临床医生制订儿童哮喘诊疗和治疗指南，以指导儿科医生规范诊治儿童哮喘。白三烯受体拮抗剂第11页0~2岁哮喘儿童药品治疗推荐白三烯受体拮抗剂第12页2岁以上儿童哮喘治疗方案13BacharierLBetal.APRACTALLconsensusreport,Allergy;63:5-34PRACTALLEAACI/AAAAI共识汇报抗炎治疗有两种选择：白三烯调整剂-白三平或低剂量ICS；假如哮喘控制不佳能够白三平+低剂量ICS白三烯受体拮抗剂第13页白三平-儿童剂型临床应用—单独治疗：运动诱发哮喘轻度连续哮喘-尤其是怕吸激素者过敏性鼻炎。—联合治疗—替换治疗白三烯受体拮抗剂第14页孟鲁司特钠有效预防儿童运动诱发哮喘在一项双盲、多中心对照研究中，27例6-14岁运动性支气管收缩患儿连续2天每日服用孟鲁司特钠5MG或抚慰剂

KempJP,DockhornRJetal.Montelukastoncedailyinhibitsexercise-inducedbronchoconstrictionin6-to14-year-oldchildrenwithasthma.THEJOURNALOFPEDIATRICS1998;133(3):424-428

孟鲁司特钠对照剂P<0.05运动后时间-分FEV1%改变率（平均值）白三烯受体拮抗剂第15页在12个月治疗期间，以无抢救天数所占百分比衡量，孟鲁司特钠与氟替卡松一样有效。p=NS调整治疗意向性（MITT）分析86.784.0020406080100孟鲁司特5mg

（n=482）氟替卡松200mg

（n=484）平均哮喘无抢救天数百分比（%）轻度连续哮喘：对比孟鲁司特钠与吸入性氟替卡松对6–14岁儿童哮喘控制作用孟鲁司特钠可替换低剂量ICS白三烯受体拮抗剂第16页白三平-儿童剂型临床应用—单独治疗

—联合治疗吸ICS不稳定者+白三平用ICS＋LABA控制哮喘达良好控制者，尤其是症状消失而肺功效不达标（＜Pre80％）慢性咳嗽。。。—替换治疗白三烯受体拮抗剂第17页Peters-GoldenM,SampsonAPJAllergyClinImmunol;111(1suppl):S37-S42;BisgaardHAllergy;56(suppl66):7-11.SteroidsdoNOTinhibitCysLTformationintheairwaysofasthmaticpatients阻断对激素敏感通路阻断白三烯通路吸入激素孟鲁司特钠对激素敏感炎性介质在哮喘中发挥主要作用半胱氨酰白三烯在哮喘中发挥主要作用哮喘炎症双通道机制孟鲁司特钠和激素针对哮喘双通道炎症机制进行抗炎治疗提升哮喘控制率激素不能抑制哮喘患者白三烯在气道形成白三烯受体拮抗剂第18页*p<0.05对比倍氯米松AdaptedfromLaVioletteMetalAmJRespirCritCareMed1999;160:1862-1868.

0.120.100.080.060.040.020血嗜酸性粒细胞数目(基线上改变103/µl)Placebo对照组Beclomethasone倍氯米松ICS200µg2次/日Montelukast

+beclomethasoneMontelukast孟鲁斯特钠10mg*Treatmentgroup孟鲁司特钠加用ICS能够

深入降低炎症发生针对产生炎症双重路径联合治疗能够提供更加好控制炎症效果*白三烯受体拮抗剂第19页孟鲁司特钠与激素联用效果更加好（1）

一项包含279例6-12岁儿童研究显示，一日吸入400ug布地奈德，疗程六周，哮喘未能完全控制加用孟鲁司特钠一日5mg后，与单独吸入糖皮质激素患者相比：SimonsFE,VillaJRetal.Montelukastaddedtobudesonideinchildrenwithpersistentasthma:arandomized,double-blind,crossoverstudy.JPediatr.138(5)694-698其β2受体激动剂用量降低哮喘恶化天数降低

FEV1上升及外周血嗜酸粒细胞降低白三烯受体拮抗剂第20页10%20%30%40%50%60%02%4%6%

8%10%12%治疗组对照组白天改进率夜晚改进率吸入β2受体激动剂降低许肺功效改进情况孟鲁司特钠与激素联用效果更加好（2）88例4-14岁，中、重度哮喘患儿随机分为治疗组和对照组。治疗组（n=52）在吸入激素基础上加用孟鲁司特钠，对照组（n=36）吸入糖皮质激素，疗程6周

P﹤0.001

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治疗组对照组白三烯受体拮抗剂第21页孟鲁司特钠能够降低50%ICS用量

有研究显示，对于需要大剂量糖皮质激素治疗患者，加用孟鲁司特钠可使患者对糖皮质激素需求量降低50%。TohdaY,FujimuraM,TaniguchiH,etal.Leukotrienereceptorantagonist,montelukast,canreducetheneedforinhaledsteroidwhilemaintainingtheclinicalstabilityofasthmaticpatients.ClinExpAllergy,,32(8):1180-1186白三烯受体拮抗剂第22页关注真实世界实际疗效实际效果=疗效依从性口服vs

吸入使用次数副作用花费病人受教育程度起效速度吸入技术依从性是影响药品实际疗效主要原因。白三烯受体拮抗剂第23页2个月中重复培训后正确使用吸入装置正确率Correctrate%陈荣昌广州呼吸病研究所吸入剂型说明书：吸入剂型适合用于6岁以上儿童小儿使用吸入剂型局限白三烯受体拮抗剂第24页偏好研究延伸试验：孟鲁司特钠与吸入倍氯米松比较显著口服依从性更加好*Onechewabletabletoncedailyatbedtime**Two50µgpuffsthreetimesdailyFEV1改变05101520Mean+SE

change

frombaseline(%predicted)Montelukast5mg*(n=83)Beclomethasone300µg**(n=40)BaselineEndprimary

study136Monthofextension6-MonthExtensionStudyin124Children98837580859095100依从性(%)Montelukast5mg*

(n=83)Beclomethasone300µg**(n=40)p<0.001依从性(主要研究结果)平均+基础改变标准误差(%

改进)口服孟鲁司特钠比ICS依从性更加好白三烯受体拮抗剂第25页人体生物利用度及生物等效性试验方法：LC-MS（液相色谱-质谱联使用方法）试验单位：国家药品临床研究基地辽宁省人民医院沈阳药科大学药品代谢与药品动力学试验室结果表明：白三平与进口孟鲁司特钠含有生物等效性将所得主要药动学参数对数转换后，进行方差分析，并深入采取双单侧t检验和（1-2a）置信区间法进行生物等效性评价。试验目标：用生物利用度试验代替临床疗效观察白三平（孟鲁司特钠片）与杭州默沙东生产顺尔宁片生物等效性试验白三烯受体拮抗剂第26页白三平比ICS更安全产品副作用白三平ICS咽部真菌感染NOYES生长发育影响NOYES骨质疏松及椎骨压迫性骨折NOYES激动、失眠、情感改变+++++白内障和青光眼NOYES白三烯受体拮抗剂第27页孟鲁司特钠10mg/天％（n=1955）抚慰剂％（n=1955）头痛18.418.1流感4.23.9腹痛2.92.5咳嗽2.72.4消化不良2.11.1白三平－提供了优越安全性不良反应发生率与抚慰剂相同白三烯受体拮抗剂第28页白三平包装此部分为1mg5mg×5片

10mg×5片5mg×7片10mg×7片白三烯受体拮抗剂第29页白三平使用方法用量15岁及以上成年人：10mg，天天一次2~5岁儿童：4mg,天天一次6~14岁儿童：5mg,天天一次老年患者、肾功效不全及轻至中度肝损害患者及不一样性别患者无需调整剂量哮喘患者最少服用3~6