第八章抗生素

第八章抗生素第1页/共67页学习要求非经典β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂。掌握内容β-内酰胺类抗生素典型药物的名称、化学结构、理化性质、临床用途；氨基糖苷类抗生素的结构特点及其典型药物的理化性质、临床用途；四环素类抗生素的理化性质；红霉素及其衍生物的结构特征。熟悉内容β-内酰胺类抗生素的分类、基本结构、作用机制；大环内酯类抗生素的结构特征与理化性质；四环素类抗生素的基本结构特征。了解内容第2页/共67页重点难点典型药物的化学结构和结构特点。重点典型药物：青霉素、苯唑西林钠、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、氯霉素的化学结构或结构特点、理化性质及临床用途。难点第3页/共67页授课内容第一节β-内酰胺类抗生素第二节大环内酯类抗生素第三节氨基苷类抗生素第四节四环素类抗生素第五节氯霉素类抗生素第六节利福霉素类抗生素第七节其它类抗生素第4页/共67页β-内酰胺类抗生素是目前临床上治疗感染性疾病的重要药物。该类药物包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、单环内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂，它们的共同特点是具有抗菌活性部分β-内酰胺环。6-氨基青霉烷酸为青霉素的基本结构，其中有3个手性碳原子，绝对构型为2S、5R、6R的异构体。7-氨基头孢烷酸为头孢菌素类的基本母核，绝对构型为6R、7R异构体。

一、概述第一节-内酰胺类抗生素第5页/共67页二、青霉素类

天然青霉素是霉菌属的青霉菌经发酵而得，共有7种成分，以青霉素G的临床应用价值最高。第6页/共67页（一）天然青霉素类的共同特性不耐酸不耐酶抗菌谱窄

第7页/共67页青霉素钠

化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐。又名苄青霉素钠、青霉素G钠。典型药物第8页/共67页性质本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有引湿性。本品遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效，水溶液在室温放置易失效。本品在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液体石蜡中不溶。青霉素钠的水溶液遇稀盐酸，即生成白色沉淀，此沉淀能在乙醇、醋酸戊酯、三氯甲烷、乙醚或过量的盐酸中溶解。第9页/共67页不耐酶

青霉素类的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成，由于张力较大两个环不共平面，因此β-内酰胺环的羰基与氮上的孤对电子对不能形成共轭，易受到亲核或亲电性试剂的进攻，导致β-内酰胺环破裂。

第10页/共67页在稀酸溶液中（pH4.0)及室温条件下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。不耐酸第11页/共67页在强酸或氯化高汞的作用下，侧链羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂，进攻β-内酰胺环，经电子转移重排生成青霉烯酸。第12页/共67页知识链接

——青霉素过敏反应机制

过敏性休克、荨麻疹和血管神经性水肿等为临床常见的青霉素过敏反应表现，其引发过敏反应的杂质分内源性和外源性两类。外源性过敏原源于生产过程中，青霉素裂解生成的一些青霉噻唑酸与体内蛋白质结合形成的青霉噻唑蛋白抗原；内源性过敏原源于β-内酰胺开环后形成的聚合物，聚合度越高过敏反应越强。生产过程中的成盐、干燥、温度及pH调节等均可刺激过敏反应的发生。为了提高青霉素的用药安全性，降低聚合物的生成是有效途径之一。第13页/共67页（二）半合成青霉素

在α位引入吸电子基团

阻碍了青霉素在酸性条件下的电子转移重排，增加了对酸的稳定性。

在侧链酰胺上连有较大空间位阻的取代基使酶作用的适应性降低从而增加了β-内酰胺环的稳定性。在侧链α位引入极性基团如：氨基、羧基、磺酸基等扩大了抗菌谱。耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素第14页/共67页（三）典型药物苯唑西林钠

OxacillinSodium化学名为（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异

唑甲酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物。

【结构特点】根据电子等排原理以异唑环取代侧链苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。

·H2O第15页/共67页性质本品为白色粉末或结晶性粉末；无臭或微臭。本品在溶于水，极微溶于丙酮或丁醇，几乎不溶于醋酸乙酯或石油醚。在水中（10mg/ml）比旋度为+195°~+214°。苯唑西林在弱酸性条件下，经水浴加热30min后，重排成苯唑青霉烯酸，依照分光光度法在399nm波长处有最大吸收。本品在临床上主要用于治疗耐青霉素G的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的感染。第16页/共67页阿莫西林

Amoxicillin

化学名为(2S,5R,6R)-3，3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氧基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，又名为羟氨苄青霉素。·第17页/共67页性质

本品为白色或类白色结晶性粉末；味微苦。本品在水中微溶，在乙醇中几乎不溶。在水中（1mg/ml）比旋度为+290°~+310°。具有酸碱两性（酸性功能基：羧基、酚羟基；碱性功能基：氨基）多聚合反应（α-氨基的强亲核性）第18页/共67页三、头孢菌素类

头孢菌素类主要是指半合成的广谱抗生素，是由天然的头孢菌素C经结构改造而得。头孢菌素C的母核为四元的β-内酰胺环和六元的氢化噻嗪环的稠合体系，侧链为亲水性的D-α-氨基己二单酰氨基。（一）概述第19页/共67页知识链接

——头孢菌素的结构改造II能影响对β-内酰胺酶的稳定性

IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质

I是抗菌谱的决定性基团III对抗菌效力有影响第20页/共67页（二）典型药物头孢氨苄Cefalexin化学名为（6R，7R）-3-甲基-7-[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，又名先锋霉素IV、头孢力新、苯甘孢霉素。·H2O第21页/共67页性质

本品为白色或微黄色结晶性粉末；微臭。本品在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。在水中（5mg/ml）比旋度为+144°~+158°。稳定性：干燥状态稳定。pH>9，水溶液易分解。促进分解因素：强酸、强碱、加热及光照。聚合反应：在温度升高和湿度加大的条件下易生成高聚物，引起过敏反应的发生。第22页/共67页头孢噻肟钠

CefotaximeSodium化学名为（6R，7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。

第23页/共67页

本品为白色、类白色或微黄白色结晶；无臭或微有特殊臭。本品在水中易溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷中不溶。在水中（10mg/ml）比旋度为+56°~+64°。耐酶和广谱特性：源于α位的顺式甲氧肟基（对酶稳定）；2-氨基噻唑基（增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力）。避光贮存（光照下发生顺反异构体的转化）。性质第24页/共67页四、非经典β-内酰胺抗生素和

β-内酰胺酶抑制剂

碳青霉烯青霉烯氧青霉烷单环β-内酰胺类

氧青霉素类青霉烷砜类非经典的-内酰胺类抗生素-内酰胺酶抑制剂第25页/共67页第二节大环内酯类抗生素一、概述具有十四元或十六元的内酯环，并通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。红霉素类（erythromycins）及其衍生物属于14元大环内酯类抗生素；麦迪霉素类（midecamycins）、螺旋霉素类（spiramycins）等属于16元大环内酯类抗生素。

大环内酯类具有共同的化学结构特征和化学性质，可与酸成盐；在酸性条件下苷键水解，碱性条件下内酯环开环；在体内也易被酶分解丧失或降低抗菌活。

第26页/共67页通过将C-5位的氨基糖2〃氧原子上制成各种酯的衍生物，提高红霉素口服生物利用度及在水中的溶解度。

大环C-5位糖上的结构修饰第27页/共67页大环基本结构的修饰将C-9位羰基与羟胺形成肟后阻止了与C-6羟基的缩合反应。进一步取代肟羟基，明显改变药物的口服生物利用度。

罗红霉素第28页/共67页将红霉素C-6位羟基甲基化后，不仅增加了在酸中的稳定性，而且血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体等病原微生物有效。

克拉霉素第29页/共67页阿奇霉素15元氮杂大环内酯类，碱性增强，对许多革兰阴性杆菌有较大活性，药代动力学性能高。

第30页/共67页麦迪霉素麦迪霉素是含有16元环的内酯与碳霉胺糖和碳霉糖结合成的碱性苷，是麦迪霉素A1、A2、A3和A4四种成分的混合物。第31页/共67页乙酰螺旋霉素螺旋霉素的基本结构与麦迪霉素相似，只是内酯环的C-9位羟基与去氧氨基糖缩合成碱性苷。

OCOCH3第32页/共67页二、典型药物红霉素

Erythromycin第33页/共67页性质

性状：本品为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。溶解性：本品易溶于甲醇、乙醇或丙酮中，极微溶于水中。

降解反应：在酸性条件下，红霉素C6-羟基与C9-酮基形成半缩酮的羟基，再与C8-H消去一分子水，形成8，9-脱水-6，9半缩酮的衍生物，并进一步环合、脱水并水解成红霉胺和红霉糖。

第34页/共67页第三节氨基苷类抗生素一、概述这类抗生素都是由碱性多元环己醇和氨基糖缩合而成，有共同的结构特征，因此表现出相同的理化性质。（1）结构中具有苷键，易发生水解反应；（2）该类抗生素为极性化合物，水溶性较大，在胃肠道很难吸收，需注射给药；（3）由于结构中含碱性功能基，故可与硫酸、盐酸成盐；（4）除链霉素中链霉糖上的醛基易被氧化外，本类药物的固体性质稳定。

第35页/共67页二、典型药物

硫酸链霉素StreptomycinSulfate·第36页/共67页

结构中7个氮原子，3个碱性中心，临床应用为硫酸盐

本品为白色或类白色的粉末，无臭或几乎无臭，味微苦，有引湿性。

易溶于水，不溶于乙醇或三氯甲烷。

糖苷键水解（碱性条件）结构特征本品性状溶解性水解反应第37页/共67页第38页/共67页在碱性条件下快速水解：水解生成的链霉糖经脱水重排，产生麦芽酚。在微酸性溶液中，麦芽酚与三价铁离子形成紫红色鳌合物，此为麦芽酚反应。麦芽酚反应紫红色螯合物第39页/共67页

本品水解产物链霉胍与8-羟基喹啉乙醇液和次溴酸钠试液反应，显橙红色。

坂口氏反应氨基糖苷类抗生素与血清蛋白结合率低，绝大多数以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性；本类抗生素对第八对颅神经有较大损害，可引起药物性耳聋，对儿童的毒性更大。氨基糖苷类抗生素与β-内酰胺类抗生素配伍可降低两者的抗菌效价，其机制尚未完全阐明。

知识链接

——氨基糖苷类抗生素的毒性和配伍第40页/共67页第四节四环素类抗生素一、概述四环素类抗生素由A、B、C、D四个环组成，是氢化并四苯的衍生物。

第41页/共67页金霉素天然四环素类土霉素第42页/共67页四环素半合成四环素类米诺环素7-二甲氨基取代四环素类抗生素

第43页/共67页硝环素7-硝基取代活性增强，为高效和长效的半合成四环素。

第44页/共67页四环素类性状均为黄色结晶性粉末，味苦。水中溶解度小，显酸碱两性。稳定性

在干燥状态下稳定，遇光变色。

天然四环素在不同的酸、碱条件下分别发生脱水、差向异构化及重排反应等，生成脱水物、差向异构体及内酯结构的异构体，导致药效降低或失去抗菌活性。

第45页/共67页盐酸多西环素

DoxycyclineHyclate

二、典型药物

·第46页/共67页性质

本品为淡黄色或黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在水或甲醇中易溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。微有引湿性，室温下稳定，遇光变色。结构中既有酚羟基、烯醇羟基，又有二甲氨基，为两性化合物。本品的固体在干燥条件下比较稳定，在酸、碱条件下酰胺键易发生水解反应。第47页/共67页螯合反应：在近中性条件下

,分子中的酚羟基、烯醇羟基及酮羰基能与多种金属离子形成不溶性螯合物。差向异构化反应：在pH2～6条件下，C-4二甲氨基易生成毒性较大的差向异构体。磷酸根、醋酸根等阴离子的存在可加速差向异构化反应的进行。

第48页/共67页

案例分析

——“梅花K”假药案件“梅花K”黄柏胶囊是国内某制药集团2001年生产的用于治疗泌尿系统疾病的消炎药，许多患者服用后出现呕吐、腹泻、消化道出血等症状，甚至出现肾功能衰竭、心脏骤停等严重后果。具某省药检所检测表明：该产品添加了过期变质的四环素，其中四环素降解产物的含量远远超过国家允许的安全范围。“梅花K”黄柏胶囊引起患者中毒的原因是什么？第49页/共67页第五节氯霉素类抗生素氯霉素

Chloramphenicol化学名为D-苏式-（-）-N-[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2，2-二氯乙酰胺。第50页/共67页性质

本品为白色至微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末；味苦。

溶解性微溶于水，易溶于甲醇、乙醇及丙酮或丙二醇，不溶于苯、石油醚及植物油中。

临床应用为1R,2R(-)或D苏阿糖型异构体。第51页/共67页

稳定性在强酸、强碱性的水溶液中可水解失效第52页/共67页

本品分子中硝基经氯化钙和锌粉还原成羟胺衍生物，在醋酸钠存在下与苯甲酰氯反应，生成的酰化物在弱酸性溶液中与Fe3+生成紫红色络合物。第53页/共67页二氯乙酰基脱卤素为活泼中间体酰氯，继而通过酰化反应使体内一些重要酶的蛋白变质，产生毒性，造成再生障碍性贫血；在硝基最终还原成芳香氨基的代谢反应过程中，中间产物羟胺毒性大，可以抑制骨髓造血系统，引起再生障碍性贫血；婴儿缺乏葡萄糖醛酸转移酶，氯霉素以游离体或毒性代谢物的形式在血中积聚，造成全身循环衰竭，皮肤灰紫，即“灰婴综合征”。

知识拓展

——氯霉素的体内代谢毒性第54页/共67页利福平

Rifampicin第六节利福霉素类抗生素第55页/共67页性质

性状本品为鲜红色或暗红色的结晶性粉末；无臭，无味。

溶解性在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。

本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。

在碱性条件下，本品分子中的1，4-萘二酚结构被氧化成醌型化合物。在强酸条件下，本品萘环3位的醛缩氨基哌嗪在C=N处分解。第56页/共67页在C-21位酯键水解，其代谢物为脱乙酰基利福霉素；利福平的另一代谢物为3-醛基利福霉素SV。利福平的代谢物仍有抗菌活性，但活性下降；代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液等常呈橘红色。体内代谢第57页/共67页盐酸林可霉素LincomycinHydrochloride第七节其他类抗生素第58页/共67页性质

本品为白色结晶性粉末,有微臭或特殊臭，味苦。

本品易溶于水或甲醇中，在乙醇中略溶。

降解反应：含硫原子的糖和酰胺结构是不稳定的内在因素，在酸、碱及氧化剂的存在下本品可发生降解反应。本品可与红霉素竞争细菌核糖体的肽基转移酶中心，呈现拮抗作用，因此两药不能同时应用。第59页/共67页磷霉素Fosfomycin

化学名为（－）-（1R,2S）-1,2-环氧丙基磷酸。

第60页/共67页

本品为白色结晶性粉末，在水中易溶，无臭，味咸；有引湿性，在空气中易潮解。本品有两个手性碳原子，临床应用其（-）-1R,2S型异构体。其对应体虽然没有抗菌活性，但具有降低氨基糖苷类抗生素毒性和免疫相关细