第19章-肝的生物化学

第19章-肝的生物化学第1页/共57页第十九章

肝的生物化学Biochemistryinliver第2页/共57页第一节肝在物质代谢中的作用第二节肝的生物转化作用第三节胆汁与胆汁酸盐第四节胆色素的代谢与黄疸第3页/共57页第一节

肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism第4页/共57页一、肝在糖代谢中的作用(略)二、肝在脂类代谢中的作用(略)三、肝在蛋白质代谢中的作用(略)肝功能受损A/G下降甚至倒置(正常值:1.5~2.5)血氨↑,假神经递质↑第5页/共57页胆汁酸盐有助于脂溶性Vit的吸收储存维生素(A,K,D,B12)参与运输(如VitA经视黄酸结合蛋白运输)参与维生素的转化四、肝在维生素代谢中的作用β-胡萝卜素VitAVitD325-(OH)-VitD3VitPPNAD+或NADP+泛酸HSCoAVitB1TPP第6页/共57页五、肝在激素代谢中的作用可灭活多种激素

类固醇激素在肝内与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,丧失活性(转化)

水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝肝功能严重损害激素灭活功能↓男性乳房女性化蜘蛛痣肝手掌水钠潴留雌激素对小血管的扩张、血管变脆第7页/共57页蜘蛛痣肝掌第8页/共57页第二节肝的生物转化作用

机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性(或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。这种化学处理过程称为生物转化作用(Biotransformation)一、生物转化的概念第9页/共57页非营养物质

既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质灭活（活性降低或失活）解毒（大部分）（小部分致毒或致癌）增加水溶性易于排出内源：体内代谢产生的各种生物活性物质外源：外界进入人体的各种异物包括：生理意义：第10页/共57页（一）第一相反应（脂相内）氧化反应还原反应水解反应二、生物转化的反应主要类型（二）第二相反应（脂相→水相）结合反应第11页/共57页(一)氧化反应---最常见微粒体依赖P450的加单氧酶系

又称混合功能氧化酶系RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O苯胺苯胲对氨基苯酚羟化的二重性:解毒与致癌酶重排第12页/共57页RCH2NH2+O2+H2O胺氧化酶

RCHO+NH3+H2O22.线粒体单胺氧化酶(MAO)系存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶第13页/共57页3.醇脱氢酶系与醛脱氢酶系CH3CH2OHCH3CHO醇脱氢酶NAD+NADH+H+醛脱氢酶

H2O+NAD+NADH+H+CH3COOH存在于肝细胞胞液及微粒体中可诱导微粒体乙醇氧化系统(↑50%~100%)东方人基因型：正常纯合子:无活性纯合子:杂合子(45:10:45)第14页/共57页(二)还原反应参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶偶氮还原酶还原硝基还原酶氯霉素氯霉素还原产物酶存在于肝微粒体中第15页/共57页酯解H2O(三)水解反应乙酰水杨酸羟基水杨酸水杨酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体结合反应第16页/共57页葡萄糖醛酸结合反应硫酸结合反应酰基化反应GSH结合反应(略)甘氨酸结合反应(略)甲基化反应(略)(四)第二相反应-----结合反应

一些非营养物质的极性基团能与某些基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。第17页/共57页葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)1.葡萄糖醛酸结合反应—最普遍UDPGAUDP肝微粒体肝微粒体苯甲酸苯酚苯-β-葡萄糖醛酸苷(醚型)苯甲酰-β-葡萄糖醛酸苷(酯型)COOH第18页/共57页PAPS3’-磷酸腺苷-5’-磷酸硫酸PAP2.硫酸结合反应OHO3SOOHO硫酸转移酶雌酮雌酮硫酸酯第19页/共57页CH3CO~COA乙酰转移酶COASH3.酰基化反应氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺NH--CCH3SNH2OOO溶解度反而↓应伴服小苏打第20页/共57页三、影响生物转化作用的因素年龄性别疾病诱导物抑制物第21页/共57页反应类型的多样性解毒与致毒的两重性四、生物转化作用的特点

转化反应的连续性第二相反应第一相反应第22页/共57页第三节

胆汁与胆汁酸的代谢MetabolismofBileandBileAcids第23页/共57页一、胆汁(bile)成分:

肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂(占固体成分50%～70%);粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。分类:肝胆汁:清澈透明,呈金黄色或橘黄色胆囊胆汁:经浓缩到10%~20%,加入粘液等功能:分泌液:胆汁酸盐与脂类消化有关排泄液:将某些代谢产物输送到肠道排出第24页/共57页（一）胆汁酸的分类二、胆汁酸的代谢初级胆汁酸(primarybileacid)：肝细胞以胆固醇为原料，合成的胆汁酸次级胆汁酸(secondarybileacid)：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸游离胆汁酸结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合胆汁酸盐名称由来所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故第25页/共57页游离胆汁酸freebileacid结合胆汁酸conjugatedbileacid初级胆汁酸胆酸甘氨胆酸牛磺胆酸鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸次级胆汁酸脱氧胆酸甘氨脱氧胆酸牛磺脱氧胆酸石胆酸甘氨石胆酸牛磺石胆酸胆汁酸的分类第26页/共57页初级胆汁酸的合成

------清除胆固醇的主要方式合成原料：胆固醇合成部位：肝细胞微粒体、胞液关键酶：胆固醇7α-羟化酶(二)、初级胆汁酸的代谢第27页/共57页初级胆汁酸的具体生成过程(了解)CH3CH3CH3OHCH3CH37α羟化酶[O]胆固醇(限速步骤)7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮3羟脱氢双键转位CH3CH3OHCH3CH3CH3OH7337第28页/共57页胆固醇7α羟胆固醇7α羟4胆固烯3酮3α,7α,12α三羟5β胆烷酸胆酰CoA胆酸7α，12α二羟4胆固烯3酮鹅脱氧胆酰CoA鹅脱氧胆酸3α,7α二羟5β胆烷酸游离型初级胆汁酸的合成第29页/共57页1.7α-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节初级胆汁酸合成的调节胆汁酸回收↑,其生物合成↓胆汁酸回收↓,其生物合成↑3.糖皮质激素、生长激素可使7α-羟化酶↑2.高胆固醇饮食抑制HMGCoA还原酶，

增加7α-羟化酶基因的表达4.

甲状腺素使7α-羟化酶合成↑，导致血浆胆固醇↓第30页/共57页HOOHOH7123H

CONHCH2COOHHOOHOH7123H

CONHCH2CH2SO3HHOOHOH7123H

CO-SCoA甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨胆酸牛磺胆酸胆酰辅酶A第31页/共57页HOOH73H

CO-SCoAHOOH73H

CONHCH2COOHHOOH73H

CONHCH2CH2SO3H甘氨酸CoASH牛磺酸CoASH初级结合型胆汁酸的生成甘氨鹅脱氧胆酸牛磺鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酰辅酶A第32页/共57页初级结合型胆汁酸2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环随胆汁入肠,肠菌作用水解牛磺酸甘氨酸初级游离型胆汁酸次级游离型胆汁酸7α羟基肠菌作用(脱氧胆酸与石胆酸)第33页/共57页HO73HCOOHHOOH7123HCOOH脱氧胆酸石胆酸第34页/共57页(95%～97%)胆固醇结合胆汁酸(门静脉)被动吸收主动吸收水解脱羟排泄胆汁酸的肠肝循环(0.4～0.6g/d)(合成0.4～0.6g/d)3%～5%生理意义胆汁酸可反复利用每日需12～32g代谢池3～5g/d(胆道)第35页/共57页1.促进脂类的消化吸收(三)胆汁酸的功能2.抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁酸有亲水基团:羟基,羧基,磺酰基胆汁酸有疏水基团:烃核,甲基因此可降低脂和水相之间的表面张力

可助于脂类的消化,吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解

胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱,可防止胆固醇结晶沉淀形成结石第36页/共57页甘氨胆酸的构象式第37页/共57页第四节

胆色素代谢与黄疸MetabolismofBilePigmentandJaundice第38页/共57页

胆色素(bilepigment)是铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称.概念胆红素(主要)胆绿素胆素原Hb(70%以上)铁卟啉酶类胆素第39页/共57页一、胆红素的生成与转运血红素胆绿素珠蛋白胆红素(醇式)血红蛋白O2血红素加氧酶NADPH+H+胆红素(酮式)COFe微粒体胆绿素还原酶NADPH+H+胞液单核-巨噬细胞系统(脾和肝星形细胞)第40页/共57页CH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHCH2CH2HOOCNHCHHONHCH2NHCHNHOHMMMMVVCH2CH2COOH胆红素(醇式)胆红素(酮式)M：-CH2V：-CH=CH2第41页/共57页胆红素空间结构示意图第42页/共57页胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输意义：●增加胆红素的水溶性，利于运输●限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸)清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位

每升血浆的清蛋白结合342～427.5μmol而血浆胆红素浓度1.7～17.1μmol/L(0.1～1mg/dl)正常人尿中无未结合胆红素,Why?说明什么?第43页/共57页新进展胆红素作用对人体有害作用(如损害脑细胞)对人体有益作用(体内强有力的抗氧化剂)胆红素及其与清蛋白形成的复合物可有效清除超氧化物和过氧化物自由基诱导血红素加氧酶合成，在氧化应激过程中起重要的保护作用第44页/共57页二、胆红素的运输血浆

[胆红素-清蛋白]

竞争性有机阴离子[清蛋白]↑[胆红素]脂性膜细胞[胆红素-脂类][胆红素]血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系第45页/共57页(一)肝细胞对胆红素的摄取未结合胆红素清蛋白胆红素胞膜特异受体摄取Y蛋白或Z蛋白复合物肝血窦（配体蛋白）三、胆红素在肝中的转变第46页/共57页尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)(受苯巴比妥诱导)Y蛋白也能诱导生成(二)胆红素在肝细胞中的结合胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段2UDPGAUDPGT2UDP胆红素双葡萄糖醛酸胆红素了解苯巴比妥治疗新生儿黄疸机制第47页/共57页UDPGAUDPUDPGTCH2CH2HOOCNHCHONHCH2NHCHNHOMMMMVVCH2CH2COOHM：-CH2V：-CH=CH2HHHCH2CH2CONCHONCH2NHCHNOMMMMVVCH2CH2COOOOHHOCOOHOHOOHOHHOOCOHO胆红素双葡萄糖醛酸胆红素第48页/共57页(三)肝细胞对胆红素的排泄肝细胞中结合胆红素毛细胆管逆浓度梯度的主动转运机理仍不清楚苯巴比妥也可诱导此过程第49页/共57页尿胆素原中胆素原粪胆素原（四）肠道细菌对胆红素的降解葡萄糖醛酸胆红素胆红素葡萄糖醛酸+2H+4H+6H+12H肠道细菌+8H-2H-2H-2H尿胆素中胆素粪胆素胆素(黄褐色)胆素原(无色):中胆素原、尿胆素原、粪胆素原第50页/共57页10%～20%胆素原门静脉重新吸收胆素原胆素排泄80%～90%生理意义胆素原可大部排出胆素原的肠肝循环体循环每天排0.5～4mg原型第51页/共57页血红蛋白血红素胆绿素胆红素球蛋白NADPH+H+胆红素清蛋白复合物血液胆红素Y,Z蛋白胆红素-Y,Z蛋白葡萄糖醛酸胆红素酯胆素原胆素排泄葡萄糖醛酸胆红素胆红素胆素原尿胆素FeNADPH+H+COO2单核-巨噬细胞系统UDPGA肝葡萄糖醛酸胆素原肠肝循环肠管滑面内质网第52页/共57页四、血清胆红素与黄疸正常成人血清胆红素为1.7～17