紫杉类抗肿瘤药物特点及临床合理应用

紫杉类抗肿瘤药物特点及临床合理应用第1页/共40页紫杉醇（PTX）20世纪60年代末由美国Wani从太平洋短叶紫杉的树皮中提取，1992FDA批准上市。英文名：Paclitaxel分子式：C47H51NO4水溶性：0.7mg/ml稳定性：pH4～8稳定；pH<4较稳定；pH>8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难还原。/wiki/Paclitaxel第2页/共40页紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床Ⅰ试验1985临床II期1991临床III期1992

FDA批准上市RameshPanchagnula,InternationalJournalofPharmaceutics.1998(172)1-15.nationalcancerinstitute（NCI））第3页/共40页多西他赛（TXT）尤启东主编.药物化学.人民卫生出版社.2013年7版：286-288第4页/共40页多西他赛（泰索帝）FDA及EU批准适应症1995年 FDA批准多西他赛单药用于MBC二线治疗1999年 FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年 FDA批准多西他赛/阿霉素用于MBC一线治疗2003年 FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗2004年 FDA批准多西他赛用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年 FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年欧洲批准多西他赛＋曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治疗2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈部鳞状细胞癌的治疗第5页/共40页3’位与β-tubulinN末端的1-31氨基酸残基结合2位与β-tubulin217-233氨基酸结合7位与β-tubulinArg282结合HeLF,OrrGA,HorwitzSBdrugDiscoveryToday2001:1153星状体微管束紫杉类药物药理作用机制第6页/共40页紫杉类药物国内市场供应现状品种剂型进口国产紫杉醇原料药619紫杉醇注射液570注射用紫杉醇脂质体01注射用紫杉醇（白蛋白结合型）10多西他赛原料药019多西他赛注射液933/datasearch20150506第7页/共40页1.紫杉醇类具体品种及特点2.多西他赛该部分内容主要参考药品说明书第8页/共40页剂型

综合评价

适应症

用法用量

药代动力学

不良反应

紫杉醇类第9页/共40页紫杉醇类项目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇剂型注射液脂质体（中国特色）粉针剂辅料聚氧乙烯代蓖麻油、无水乙醇、枸橼酸卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖白蛋白第10页/共40页紫杉醇类项目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇适应症进展期卵巢癌的一线和后继治疗。淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗6个月内复发的乳腺癌患者。非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾滋病（AIDS）相关性卡波氏肉瘤（Kaposi’ssarcoma）的二线治疗。

胃癌本品可用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗，本品也可以与顺铂联合应用。本品也可用于曾用过含阿霉素标准化疗的乳腺癌患者的后续治疗或复发患者的治疗。本品可与顺铂联合用于不能手术或放疗的非小细胞肺癌患者的一线化疗。

适用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌。除非有临床禁忌症，既往化疗中应包括一种蒽环类抗癌药。NCCN推荐

白蛋白结合型紫杉醇可以用于：转移性乳腺癌，非小细胞肺癌，卵巢癌和胰腺癌第11页/共40页

中华医学会<临床诊疗指南.肿瘤学分册>胃癌的全身化疗方案包括PFC等方案。PFC：紫杉醇175mg/m2iV3hD1先用；氟尿嘧啶750mg/m2CiV（连续静滴）d1-d5q3w张波，郑志华，李大魁主编.超说明书用药参考，人民卫生出版社2013.7:417-422第12页/共40页紫杉醇类项目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇用法用量135mg-175mg/m2，静滴时间>3h应该将本品稀释于0.9%氯化钠注射液，或于5%葡萄糖注射液，或于5%葡萄糖加0.9%氯化钠注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为0.3∼1.2mg/mL。

135-175mg/m2，使用前先向瓶内加入10ml

5%葡萄糖溶液，置专用振荡器上振摇5分钟，待完全溶解后，注入250-500ml

5%葡萄糖溶液中，采用符合国家标准的一次性输液器静脉滴注3小时。对联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后复发的乳腺癌患者，建议使用剂量260mg/m2，静脉滴注30分钟，每3周给药一次。

20ml0.9%氯化钠注射液溶解；最终配成配置成5mg/ml溶液第13页/共40页紫杉醇浓度为什么0.3-1.2mg/ml？1.紫杉醇在该浓度范围内可保持稳定至少24小时；[1]2.浓度过低可能会引起助溶剂助溶能力下降，过高可能会使不良反应增加；3.助溶剂聚氧乙烯代蓖麻油性质决定[2]。1.WaughWN,TrisselLA,StellaVJ.Stability,compatibility,andplasticizerextractionoftaxol(NSC-125973)injectiondilutedininfusionsolutionsandstoredinvariouscontainers.AmJHospPharm.1991Jul;48(7):1520-42.高鹏，涂家生。聚氧乙烯蓖麻油及其安全性研究进展[J]。药学与临床研究，2010，18（1）：59-62第14页/共40页紫杉醇类项目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇预处理

前12h及6h地米20mg.po或前30-60min地米20mg.静注前30-60min苯海拉明50mg静注前30-60min西咪替丁300mg.静注或雷尼替丁（50mg）

为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在使用本品前30分钟：静脉注射地塞米松5-10mg；肌肉注射苯海拉明50mg；静脉注射西米替丁300mg。

无需预处理第15页/共40页项目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇不良反应1.骨髓抑制：90%出现中性粒的减少，，78%出现贫血；2.外周神经病变：累积剂量会增加此类发生率，通常为感觉过敏。3.过敏反应：出现在治疗的头一个小时。4.心血管系统（低/高血压、心动过缓等，但通常不用治疗）5.肌痛、关节痛胃肠道反应，口腔皮肤黏膜炎，肝脏毒性、脱发等。

1.骨髓抑制:严重粒缺达47%2.外周神经毒：62%，严重达6%3.过敏反应：潮红、皮疹、呼吸困难、低血压、心动过速。曾发生过敏禁用。4.心血管毒：低血压、心动过缓肌肉关节疼痛。，呈剂量依赖型。5.胃肠毒：恶心呕吐腹泻黏膜炎分别为59.43.39%，轻中度。6.肝毒性:ALT/AST/AKP升高7.脱发80%

不良反应类型同前，但发生率均有下降，尤其过敏反应紫杉醇类第16页/共40页项目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇药代动力学1.CYP2C8与CYP3A4促进代谢。和阿霉素联合能提高阿霉素（和它活性代谢产物阿霉素酮）的血药浓度。2.血药浓度呈双相降低曲线，主要在肝脏代谢，肠道排泄。3.血浆蛋白结合率89-98%，且不受地米、苯海拉明、西咪替丁的影响。4.表观分布容积227-688L，表明了在血管外大量分布或大量组织结合。

血液中药物呈双相消除，消除半衰期为5.3-17.4h血浆蛋白结合率89-98%。尿中仅有少量原形药排出。

与溶剂型紫杉醇相比:线性药代动力学Cmax增加约10倍，AUC高约3倍与白蛋白结合蛋白粘附的潜力单层内皮细胞运输穿透能力更强肿瘤中紫杉醇的浓度增加33%紫杉醇类1.Nyman,JCO,20052.Gardner,CCR,20083.Desai,CCR,2006第17页/共40页Aaproetal.EJC

Suppl.2008;6:3–11Hamadetal.ExpertOpinDrugDeliv.2008;5:205–219大的胶束溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成循环中的胶束将使紫杉醇困在血浆中，导致非线性药代动力学，致使紫杉醇的抗肿瘤活性不是剂量依赖性的。对照组血浆血浆＋溶剂型紫杉醇第18页/共40页项目紫杉醇注射液注射用紫杉醇脂质体白蛋白结合型紫杉醇注意事项肝功受损导致毒性的危险性升高，剂量应调整与铂类联合，应该先用紫衫：与阿霉素联合，应先用阿霉素。粒缺与输注时间和剂量有关。使用过程中监测生命体征，尤其是使用头1h。研究表明：重度骨髓抑制和重度神经病变在老年人中更易发生。中性粒低于1500个/mm3者禁用。只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释！以免发生脂质体聚集。药代动力学证明：顺铂后给予本品，本品清除率降低30%本品药效与其他紫杉醇制剂不同，不能互相替换或混用。肝功不全和肾功不全适宜剂量尚不明确。降低剂量：中性粒<500/mm3持续1周或以上，或出现严重感觉神经异常，降到220mg/m2，如再次出现上述粒缺，降到180mg/m2，对于出现三度感觉神经毒性患者应暂停给药。紫杉醇类第19页/共40页多西他赛第20页/共40页多西他赛适应症1995年 FDA批准多西他赛单药用于转移性乳腺癌二线治疗1999年 FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后)2000年 FDA批准多西他赛/阿霉素用于转移性乳腺癌一线治疗2003年 FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗2004年 FDA批准多西他赛用于激素抵抗的前列腺癌治疗2004年 FDA和欧盟批准多西他赛联合蒽环类用于淋巴结阳性的可手术乳腺癌辅助化疗2005年欧洲批准多西他赛＋曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于晚期胃癌的治疗2006年FDA批准多西他赛联合顺铂和氟脲嘧啶用于头颈部鳞状细胞癌的治疗第21页/共40页预防性用药3周方案：3天激素预处理：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次，连用三天标准美国方案：在多西他赛用药前一天开始使用地塞米松8mg(口服)，每日二次共服5次每周方案：在多西他赛用药前12小时给予首剂地塞米松8mg，然后每隔12小时给予一次，共3次

第22页/共40页血液学不良反应比较紫杉醇：剂量和疗程依赖性；剂量越大,毒性越大，注射时间越长,毒性越大24小时的毒性比3小时大中性粒细胞计数平均最低点第11天,第15-21天可恢复多西他赛：在没有常规接受G-CSF的病人中，中性粒细胞减少是最常见的血液学不良反应在多西他赛用药后平均8天，中性粒细胞计数降到最低点(400/mm3)可逆及非蓄积性的很少并发感染及发热对于中性粒细胞的下降，可以采取G-CSF预防性用药第23页/共40页非血液学不良反应紫杉醇过敏反应心血管毒性神经毒性关节痛/肌肉痛胃肠道反应脱发指甲改变皮肤病变水肿多西他赛过敏反应皮肤及皮下组织异常体液潴留胃肠道不适神经系统异常心脏异常肝胆系统异常脱发眼部异常过敏反应，骨髓毒性是紫杉醇的最常见的不良反应；体液潴留和血管水肿是多西他赛独特副作用

周际昌.实用肿瘤内科学（第二版）.人民卫生出版社2014.06：347-351第24页/共40页多西他赛临床常见不良反应BakerJ等总结了以使用以多西他赛为主的化疗方案后6种最常见的不良反应：发热性中性粒细胞减少症过敏反应体液潴留指甲毒性无力神经病

BakerJ,etal.Docetaxel-relatedsideeffectsandotheirmanagement.EurJOncolNurs2009,13:49-59第25页/共40页药代动力学多西他赛本品在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长,这是本品在体外试验中比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。分布为2（7min,1.1h）或3(11-18h)相。第26页/共40页溶液配制推荐剂量75mg/m2,滴注1h,q3w

给药前用生理盐水或5％的葡萄糖溶液稀释为不超过0.74（多西他赛）或0.9mg（辰焕：辰欣药业）/mL。

多西他赛的溶剂是乙醇和吐温-80，吐温-80用于注射剂，会引起过敏反应，包括休克，呼吸困难，低血压，血管性水肿，风疹等过敏样反应症状，这些不良反应可以十分严重，有死亡报道。ReadWL,MortimerJE,PicusJ.Severeinterstitialpneumonitisassociatedwithdocetaxeladministration.Cancer2002;94(3):847–53.

第27页/共40页规格/贮藏/有效期紫杉醇多西他赛规格5ml:30mg16.7ml:100mg1.5ml:20mg6ml:80mg贮藏15--30℃2--25℃有效期24月20mg24月80mg36月产品项目第28页/共40页多西他赛是新一代的紫杉类化疗药物与紫杉醇相比结构，剂型更合理较紫杉醇更高效，稳定微管作用为PXT2倍与紫杉醇无交叉耐药与紫杉醇相比有更广的临床适应症与紫杉醇相比使用更方便小节第29页/共40页多西他赛或紫杉醇治疗MBCIII期临床试验

P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第30页/共40页随机泰索帝:100mg/m2(1h)q3w紫杉醇:175mg/m2(3h)q3w国际多中心研究(TAX311)用药直至疾病进展泰索帝用药前1天开始给予地塞米松8mgpobidx5d地塞米松20mgpo12&6h+苯海拉明50mgiv+西咪替丁300mgiv无预防性应用G-CSF或抗生素P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670第31页/共40页研究目的（TAX311）主要研究终点:缓解率毒性次要研究终点:缓解期到疾病进展时间

总生存生活质量第32页/共40页入组标准具有双径可测量的转移性或局部晚期乳腺癌骨髓、肝、肾功能正常无2度的外周神经病变既往未应用过紫杉类药物既往未接受过需干细胞移植的高剂量化疗P.Ravdinetal.ECCO2003Abst.670研究中患者既往接受过含蒽环类方案治疗:转移性或无法切除局部晚期疾病的一线治疗蒽环类辅助或新辅助治疗，12个月内出现疾病复发第33页/共40页00.20.40.60.81010203040506070至疾病进展时间(月)疾病无进展比例到疾病进展时间P<0.0001RavdinetalECCO2003/Abs