神经痛与阿片类药物

神经痛与阿片类药物第1页/共31页神经痛的分类

中枢性：中风后疼痛脊髓损伤后疼痛多发性硬化外周性：弥散性糖尿病性神经痛癌症和艾滋病相关的神经痛局灶性：神经根性疼痛带状疱疹神经痛外伤后神经痛残肢痛，幻肢痛复杂区域疼痛综合征(II型)第2页/共31页残肢痛和幻肢痛

____________________________________________________第3页/共31页神经痛主要临床表现

自发性疼痛异常疼痛/痛觉超敏其他感觉（冷，热感觉异常）Tinel征感觉缺失+/-自主神经紊乱运动障碍萎缩/营养不良+

震颤，肌张力障碍+/-

腱反射改变第4页/共31页神经痛的发病率?

PHN(带状疱疹后神经痛)：25例新发病例/1000人(60岁以上)/年DN(糖尿病性神经病变)：20%将出现神经痛，至少50%很痛苦神经根病：4%−5%的普通人群根治术后：20%−80%的手术患者开胸术后：40%−80%的手术患者中风后：

11%的中风患者总体：1.5%−8%的普通人群第5页/共31页神经痛的药物治疗抗抑郁药抗惊厥药阿片类药物

第6页/共31页阿片

3000年前的尼安得塔人最早记载的是在公元前4000年“hulgil”(快乐植物-罂粟)公元前380年希伯格拉底首次用于药物治疗15-16世纪，在欧洲没有

1805年在德国发现了吗啡

1827年开始商品化生产第7页/共31页阿片类药物用于神经痛—关键问题阿片类药物治疗神经痛的有效性如何？阿片类药物治疗神经痛的安全性如何？第8页/共31页阿片类药物治疗自发性神经痛的疗效

第9页/共31页阿片类药物治疗神经痛：初步报告“原发性伤害性疼痛显著缓解（P远远大于0.001）…传入神经阻滞性疼痛不受吗啡或者等剂量的其他 阿片类药物的影响。”Arner&Meyerson,Pain1988第10页/共31页奥施康定®治疗糖尿病周围神经病变

(DPN1)

研究：

Gimbeletal.,Neurology2003患者：159例；DPN；中至重度疼痛试验药物：奥施康定®20–120mgvs安慰剂设计：RCT；平行设计；6周评价指标：自发性疼痛、睡眠质量第11页/共31页奥施康定®治疗DPN1

AddfigurefrompaperGimbeletal.,Neurology2003安慰剂奥施康定®研究天数基线平均日剂量37±21mg第12页/共31页普加巴林：DPN和PHN的疼痛缓解

________________________________________________Pregabalindose(mg/day)**P<0.01,***P<0.001与安慰剂比较********Baselinemeanpainscore~6.5DPNPregabalindose(mg/day)***P<0.001与安慰剂比较*********Baselinemeanpainscore~6.6PHNDPN的患者来自于6项研究，PHN的患者来自于5个研究第13页/共31页

阿片类药物vs.TCA治疗PHN研究：

Rajaetal.,Neurology2002患者：76例,PHN试验药物：吗啡91mg/美沙酮15mg—去甲替林89mg/地昔帕明63mg—安慰剂。

（剂量调整至最大效应或者出现不能耐受的不良事件）设计：RCT；交叉设计；8周评价指标：自发性疼痛程度和缓解_________________________________________________第14页/共31页阿片类药物和TCA治疗PHN的比较*P<0.001;安慰剂与药物比较**Rajaetal.,Neurology2002第15页/共31页高剂量与低剂量的左吗喃比较研究：

Rowbothametal.,NEJM2003患者： 81例；混合型疼痛性神经病变：

(PNS-58；CNS-23)试验药物： 左吗喃高剂量(8.9mg)—低剂量(2.7mg)设计：RCT；平行设计；8周评价指标： 自发性疼痛；疼痛缓解第16页/共31页高剂量与低剂量的左吗喃比较疼痛缓解：-36%(高)与21%(低)Rowbothametal.,NEJM2003高强度组低强度组治疗周数VAS疼痛强度(mm)第17页/共31页阿片类药物和安慰剂治疗神经痛

RCT的荟萃分析1.EisenbergE,McNicolED,CarrD.JAMA2005;293:3043–5250SourceOxyContin,diabeticneuropathyCR-Morphine,phantomlimbLow-doseMethadone,mixedneuropathicMorphine,PHNOxyContin,PHNOxyContin,diabeticneuropathyFavours

ControlFavours

Opioid-500Posttreatment

PainIntensity

Mean(SD)Posttreatment

PainIntensity

Mean(SD)No.No.OpioidPlacebo53.00(26.00)40.00(12.00)64.00(19.00)60.00(20.00)54.00(25.00)46.70(26.90)41.00(27.00)33.00(16.00)60.00(20.00)44.00(24.00)35.00(25.00)26.30(24.70)771219763836258821219763836263第18页/共31页NNTs-神经痛7.6NMDAantagonists2.5Opioids4.2Anticonvulsants3.3TCAsCombinedNNTfromavailablestudiesDrugCombinedNNTsare5.1forgabapentin(GBT)and2.6forOxyContin1.FinnerupNBetal.Pain2005;118:289–305TCAs,tricyclicantidepressants;NMDA,n-methylD-aspartate第19页/共31页阿片类药物对诱发性神经痛的疗效第20页/共31页神经痛_____________________________________________________________自发性

持续性–

灼痛，酸痛间歇性–

锐痛，刺痛诱发性异常疼痛–阈值，面积，强度，持续时间第21页/共31页奥施康定®治疗DPN2

研究：

Watsonetal.,Pain2003患者：45例患者;中至重度疼痛试验药物:奥施康定®20–80mgvs活性安慰剂设计：

RCT;交叉设计;4周评价指标：自发性疼痛VAS和分类、疼痛缓解、

“皮肤痛”、睡眠、行为障碍SF-36____________________________________________________________________第22页/共31页奥施康定®治疗DPN2

**Watsonetal.,Pain2003平均日剂量40±18mg第23页/共31页奥施康定®治疗神经痛研究：

Watsonetal.,Neurology1998患者：50例患者试验药物：奥施康定®20–60mgvs安慰剂

(剂量上调至最大效应或者不可耐受的不良反应的出现)设计：

RCT;交叉设计;4周评价指标：自发性疼痛强度和缓解，异常疼痛，行动障碍，心境障碍，抑郁第24页/共31页奥施康定®治疗PHN*P<0.001;治疗的最后一周**平均日剂量45±17mgWatsonetal.,Neurology1998第25页/共31页短期阿片试验对诱发痛的疗效

_____________异常疼痛______试验 诊断

N药物冷

热

触碰

Thr.VASThr.VASThr.VASJorum03PTN11阿芬他尼

+

+

+-

+DMax95 PTN8阿芬他尼

+?

+

+DLeung01Mixed12阿芬他尼

+-

-S+D&S

Rowbotham91PHN19吗啡 +Eide94 PHN8吗啡 -DAttal02 Central15吗啡-

--

-

-

+D/-SEide95 Central9阿芬他尼

-

+D/WUD=动态的;S=静止的;WU=痛觉上调

Eisenbergetal.,EJP2006第26页/共31页阿片类药物在神经痛治疗中的安全性

第27页/共31页阿片类药物的不良事件(NNH)NNHEisenbergetal.,JAMA2005脱落呕吐便秘恶心困倦不良事件第28页/共31页结论神经痛常见且棘手“长期”的研究证实阿片