细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座专家讲座

细胞信号转导异常与疾病细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第1页第一节细胞信号转导系统概述细胞通讯（cellcommunication）：指一个细胞发出信息经过介质传递到另一个细胞产生对应反应过程。细胞通讯主要有三种方式：

№1

细胞间隙连接№2膜表面分子接触通讯№3化学通讯细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第2页信号转导（signaltransduction）：

指外界信号（如光、电、化学分子）与细胞细胞表面受体作用，经过影响细胞内信使水平改变，进而引发细胞应答反应一系列过程。不一样信号转导通路之间存在交差对话（crosstalk)细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第3页一、细胞信号转导基本过程和机制㈠信号接收和转导细胞信号分子：

生物细胞所接收信号既能够使物理信号（光、热、电流），也能够是化学信号，不过在有机体间和细胞间通讯中最广泛信号是化学信号。从产生和作用方式来看可分为内分泌激素、神经递质、局部化学介导因子和气体分子等四类。受体：核受体膜受体细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第4页控制信号转导蛋白活性方式：1.经过配体调整2.经过G蛋白调整G蛋白分子开关3.经过可逆磷酸化调整细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第5页㈡信号对靶蛋白调整最主要方式是可逆性磷酸化调整㈢膜受体介导信号转导通路举例以GPCR介导信号转导通路为例Gs激活ACGi抑制ACGq激活PLCβG12激活小G蛋白RhoGEF而激活小G蛋白细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第6页

β肾上腺素能受体胰高血糖素受体激活Gs增加AC活性cAMPPKA促进心肌钙转运心肌收缩性增强增加肝脏糖原分解进入核内PKA激活靶基因转录

使许多Pr特定Ser/Thr残基磷酸化从而调整物质代谢和基因表示1.经过Gs，激活AC，并引发cAMP-PKA路径细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第7页2.经过Gi，抑制AC活性，造成cAMP水平降低，造成与Gs相反效应细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第8页3.经过Gq蛋白，激活PLCβ，产生双信使DAG和IP3细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第9页4.G蛋白-其它磷脂酶路径5.激活MAPK家族组员信号通路6.PI-3K-PKB通路7.离子通道路径细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第10页二、细胞信号转导系统调整主要介绍受体调整1.受体数量调整

向下调整：受体数量降低向上调整：受体数量增多机制：受体合成速度和/或分解速度改变

膜受体介导内吞与受体再循环

受体位移或活性部位暴露

配体与受体之间还存在异源性调整细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第11页2.受体亲和力调整

受体磷酸化与脱磷酸化GsPGsGsPΒ抑制蛋白PPΒ抑制蛋白P低pH受体去磷酸化PKAGRK内吞再循环溶酶体降解细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第12页

当体内某种激素/配体猛烈改变时，受体改变可缓冲激素/配体变动，以降低有可能造成代谢紊乱和对细胞损害。但过分或长时间刺激，使靶细胞对配体反应性改变，可造成疾病发生或促进疾病发展；亦可造成长久应用某一药品时出现药效减退。脱敏：受体接触激素/配体一定时间后其功效减退，对特定配体反应性减弱。高敏：受体接触激素/配体一定时间后其功效增强，对特定配体反应性增强。细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第13页第二节信号转导异常原因和机制一、信号转导异常原因㈠生物学原因经过Toll样受体介导在病原体感染和炎症反应中起主要作用干扰细胞内信号转导通路如霍乱弧菌引发烈性肠道传染病细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第14页TLR(Toll-likeReceptor)果蝇中与胚胎发育相关编码蛋白TLR4（1998），哺乳动物与宿主免疫相关同源蛋白跨膜受体

胞外部分：富含亮氨酸重复序列胞内部分：与IL-1受体相同细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第15页CpG-DNA真菌、酵母、细菌、螺旋体、支原体脂蛋白LPS病毒dsRNATLR-7,9TLR-1,6,10?TLR-2TLR-4TLR-3MyD88MyD88TIRAP(TRIF?)MyD88TIRAPTRIFIRAKTRAF6MAPKKMAPK(ERK,P38,JNK)IKKIRF-3IB/NFBMyD88依赖性炎症基因转录MyD88非依赖性诱导干扰素基因转录IFNIFNTNFIL-1IL-6Cell1细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第16页IFN/TNFIL-1IL-6TNFR1(P55)TNFR2(P75)IL-1RIL-6RIFNRTRADDFADDRIPTRAF2TRAF2TRAF1Caspase细胞凋亡TAK1TAB1NFBIRAKTRAF6IKKNFBMAPKKMAPKAP-1JUNJAK1,2TyK2STAT1,3APRFJAK1TyK2STAT1,2,4ISGESTATAAFINF炎症和细胞激活Ⅰ型急性期蛋白Ⅱ型急性期蛋白Cell2图4TLR及其下游通路假设?细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第17页

霍乱弧菌产生分泌外毒素（霍乱毒素），有选择性催化Gsα亚基上精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将GTP水解成GDP，从而使Gsα处于不可逆激活状态,不停刺激AC生成cAMP,胞浆中cAMP含量可增加至正常100倍以上，造成小肠上皮细胞膜蛋白构型改变，大量氯离子和水分子连续转运入肠腔，引发严重腹泻和脱水。细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第18页㈡理化原因体内一些信号转导成份是致癌物作用靶点机械刺激电离辐射㈢遗传原因染色体异常信号转导蛋白基因突变信号转导蛋白数量改变信号转导蛋白功效改变

失活性突变如TSHR失活性突变TSH抵抗征

功效取得性突变如TSHR失活性突变甲亢细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第19页显性负性作用（dominantnegativeeffect）：一些信号转导蛋白突变后不但本身无功效，还能抑制或阻断野生型信号转导蛋白作用。这种作用被称为显性负性作用。含有显性负性作用突变体被称为显性负性突变体（dominantnegativemutant)。组成型激活突变（constitutivelyactivatedmutation）

一些信号转导蛋白在突变后取得了自发激活和连续性激活能力。细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第20页㈣免疫学原因受体抗体产生原因和机制本身免疫性疾病：因体内产生抗受体本身抗体而引发疾病。@重症肌无力@本身免疫性甲状腺病

抗受体抗体产生机制尚不清楚抗受体抗体类型：

§刺激型抗体

§阻断型抗体细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第21页刺激型抗体：可模拟信号分子或配体作用，激活特定信号转导通路，使靶细胞功效亢进。如Graves病。阻断型抗体：该抗体与受体结合后，可阻断受体与配体结合，从而阻断受体介导信号转导通路效应，造成靶细胞功效低下。如桥本病、重症肌无力。㈤内环境原因细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第22页二、信号转导异常发生步骤

不论是配体、受体或受体后信号转导通路任何一个步骤出现障碍都可能会影响到最终效应，使细胞增殖、分化、凋亡、代谢或功效失常，并造成疾病。

以尿崩症为例

ADHV2受体位于远端肾小管或集合管上皮细胞膜上，当ADH与受体结合时激活GsAC活性PKA使微丝微管磷酸化促进位于胞浆内水通道蛋白插入集合管上皮细胞管腔侧膜管腔内水进入细胞肾小管腔内尿液浓缩按逆流倍增机制尿量降低

细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第23页尿崩症发生最少可由ADH作用三个步骤异常造成：

ADH分泌降低中枢性尿崩症ADH-V2受体变异肾小管上皮细胞水通道蛋白（AQP2）异常集合管上皮细胞对ADH反应性降低家族性尿崩症不一样受体介导信号转导通路存在cross-talk并非全部信号转导蛋白异常都能造成疾病细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第24页第三节细胞信号转导异常与疾病一、受体、信号转导障碍与疾病受体数量降低受体亲和力降低受体阻断型抗体作用受体功效所需协同因子或辅助因子缺点受体功效缺点受体后信号转导蛋白缺点特定信号转导过程减弱或中止激素抵抗征细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第25页㈠雄激素受体缺点与雄激素抵抗征原因和机制：AR降低和失活性突变AIS可分为：男性假两性畸形特发性无精症和少精症延髓脊髓性肌萎缩细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第26页㈡胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病1.遗传性胰岛素受体异常，包含受体合成降低受体与配体亲和力降低，如受体精氨酸735突变为丝氨酸受体TPK活性降低，如甘氨酸1008突变为缬氨酸，胞内区TPK结构异常2.本身免疫性胰岛素受体异常血液中存在抗胰岛素受体抗体细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第27页二、受体、信号转导过分激活与疾病一些信号转导蛋白过分表示一些信号转导蛋白组成型激活突变刺激型抗受体抗体分泌生长激素（GH）过多垂体腺瘤中，有30—40%是因为编码Gsα基因突变所致，其特征是Gsα精氨酸201被半胱氨酸或组氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了GTP酶活性，使Gsα处于连续激活状态，cAMP含量增多，垂体细胞生长和分泌功效活跃。信号转导通途经度激活如肢端肥大症和巨人症细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第28页三、多个步骤信号转导异常与疾病㈠肿瘤1.促细胞增殖信号转导过强⑴生长因子产生增多

各种肿瘤组织能分泌生长因子⑵受体改变①一些生长因子受体表示异常增多如各种肿瘤组织中发觉有编码EGFR原癌基因c-erb-B扩增及EGFR过分表示②突变使受体组成型激活如各种肿瘤组织中证实有RTK组成型激活细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第29页⑶细胞内信号转导蛋白改变

如小G蛋白Ras基因突变使Ras本身GTP酶活性下降造成Ras-Raf-MEK-ERK通路过分激活造成细胞过分增殖与肿瘤发生。2.抑制细胞增殖信号转导过弱生长抑制因子受体降低、丧失受体后信号转导通路异常细胞生长负调控机制减弱或丧失细胞信号转导异常和疾病专题知识讲座第30页Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7细胞膜胞浆核膜ⅡⅠⅡⅠGSBetalycnEndoglin（TGF-β）2TGF-β路径（—）细胞