调脂药物的联合应用专家讲座

调脂药品联合应用北京协和医院心内科严晓伟调脂药物的联合应用第1页联合降脂药品优点降低LDL-C附加作用-他汀类+胆酸螯合剂(BAS)-他汀类+胆固醇吸收抑制剂(ezetimibe)-他汀类+胆酸螯合剂或ezetimibe+烟酸降低显著升高甘油三酯-贝特类+烟酸-贝特类或烟酸+鱼油-贝特类+烟酸+鱼油混合性血脂异常治疗作用-他汀类+贝特类或烟酸-BAS或ezetimibe+烟酸或贝特类调脂药物的联合应用第2页高危：CHD或CHD等危症<100mg/dL≥100mg/dL≥100mg/dL

（10年危险>20%)(可选择目标值：<70mg/dL)(<100mg/dL:考虑选择药品）中等高危：2+危险原因<130mg/dL≥130mg/dL

≥130mg/dL（10年危险10%~20%）(可选择目标值：<100mg/dL)(100~129mg/dL:考虑选择药品）中等危险：2+危险原因<130mg/dL≥130mg/dL≥160mg/dL

（10年危险<10%)低危：0~1危险原因<160mg/dL≥160mg/dL

≥190mg/dL

(160~189mg/dL:选择降LDL-C药品）危险分层LDL-C目标开始TLC开始药品治疗对NCEPATPIIILDL-C目标值修改提议GrundySM,etal.Circulation,,110:227-239调脂药物的联合应用第3页贝特类联用他汀类

调脂药物的联合应用第4页DaColPGetal.CurrTherResClinExp1973;53:473-482.|EllenRLetal.AmJCardiol1998;81:60B-65B.他汀类与贝特类适用治疗后改变％辛伐他汀+吉非罗齐–50%–39%16%22%–41%–28%普伐他汀/辛伐他汀+

非洛贝特23033238191166LDL-CTGHDL-CLDL-CTGHDL-C34调脂药物的联合应用第5页ADA年降脂治疗指南调脂药物的联合应用第6页肌病发生他汀+贝特肌病发生率较低36个临床研究回顾发觉共有29例肌毒现象发生，占0.12%1他汀+贝特应防止大剂量使用;应防止用于高危患者，如肝肾功效不全、严重感染、手术、休克与吉非贝齐适用时更易发生相互作用在关于横纹肌溶解和他汀使用回顾中发觉23例中19例使用吉非贝齐+他汀非诺贝特+小剂量他汀没有与临床相关CK增高1.March15,THEAMERICANJOURNALOFMEDICINEVolume116,408-416调脂药物的联合应用第7页吉非罗齐对辛伐他汀酸药代动力学影响调脂药物的联合应用第8页吉非罗奇对辛伐他汀药动学影响辛伐他汀40mgbid辛伐他汀40mgbid+吉非罗奇600mgbid平均值SDP<0.001BackmanJTetal.ClinPharmacolTher.;68:122-12910075502501510501064208

n=10AUC(hr•ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)调脂药物的联合应用第9页氟伐他汀与吉非罗奇适用药动学氟伐他汀20mgbid氟伐他汀40mgbid＋吉非罗奇600mgbid平均值SDSpenceJDetal.AmJCardiol.1995;76:80A-83A40035030025020015010050010075502501086420n=15AUC(hr•ng/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)调脂药物的联合应用第10页

非诺贝特在国人健康志愿者对

辛伐他汀药代动力学影响

调脂药物的联合应用第11页健康志愿者非诺贝特/抚慰剂4天第4日予辛伐他汀血清LC/MS—辛伐他汀，HPLC—非诺贝特酸辛伐他汀药代动力学参数调脂药物的联合应用第12页健康志愿者单次辛伐他汀药时曲线调脂药物的联合应用第13页健康志愿者体内辛伐他汀药代动力学参数药代动力学参数非诺贝特组抚慰剂组

pAUC0-t（μg·h·L-1）24.903±4.37223.003±4.459p>0.05Cmax

（μg·L-1）5.106±1.3114.512±0.941p>0.05tmax（h）2.7±0.52.8±0.4p>0.05t1/2β（h）2.598±1.1682.471±0.887p>0.05调脂药物的联合应用第14页

体外非诺贝特酸联合辛伐他汀

对骨骼肌细胞毒理研究

调脂药物的联合应用第15页骨骼肌细胞原代培养辛伐他汀和/或非诺贝特酸细胞存活率测定细胞膜损伤程度细胞超微结构改变辛伐他汀IC50辛伐他汀IC50调脂药物的联合应用第16页新生SD大鼠骨骼肌细胞原代培养：酶消化法3－7代细胞进行试验骨骼肌细胞存活率测定——MTT法细胞超微结构改变观察

——透射电镜

调脂药物的联合应用第17页药品溶液配制

SV0SV0.0024μMSV0.024μMSV0.24μMSV2.4μMSV24μMFA0空白和溶剂对照√√√√√FA1μM√√√√√√FA10μM√√√√√√FA100μM√√√√√√SV：辛伐他汀；FA：非诺贝特酸调脂药物的联合应用第18页新生SD大鼠骨骼肌细胞AB调脂药物的联合应用第19页药品引发骨骼肌细胞损伤AB调脂药物的联合应用第20页药品引发骨骼肌细胞超微结构改变-(1)正常对照损伤细胞调脂药物的联合应用第21页药品引发骨骼肌细胞超微结构改变-(2)损伤细胞膜下空泡损伤细胞内织网调脂药物的联合应用第22页药品引发骨骼肌细胞线粒体结构改变正常对照损伤细胞调脂药物的联合应用第23页药品对于骨骼肌细胞存活率影响调脂药物的联合应用第24页药品对于骨骼肌细胞存活率影响组别回归方程SVIC50值(μM)FA0y=-7.294x+64.4696.82FA1μMy=-7.459x+63.2065.87（NS）FA10μMy=-7.987x+54.0071.65*FA100μMy=-8.909x+25.7380.066†*与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.05;†与辛伐他汀单药治疗时IC50相比,p<0.01调脂药物的联合应用第25页他汀类与贝特类适用注意事项为降低骨骼肌病变发生危险，提议：使用小剂量他汀和贝特防止用于肝（酗酒）、肾功效不全者（Cr>2.0mg/dL)防止再同时适用以下药品环孢霉素依曲康唑，酮康唑红霉素，克拉霉素蛋白酶抑制剂胺碘酮、维拉帕米防止用于>70岁老年人，尤其是女性不与吉非罗齐适用调脂药物的联合应用第26页他汀类与贝特类适用方法为使non-HDL-C达标，可先单独用他汀类先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类他汀类和贝特类均采取最低有效剂量晨起服贝特，晚间服他汀确保无药品相互作用教育患者认识肌病症状如有肌肉症状，并CK>正常上限5倍应停药。调脂药物的联合应用第27页烟酸适用他汀类

调脂药物的联合应用第28页烟酸与他汀类作用特点降低LDL微粒数量: A>N降低VLDL微粒: N=A增大LDL颗粒体积: N>A增加HDL微粒数量: N>A增大HDL颗粒体积: N>A*McKenneyJMetal.AmJCardiol;88:270-274.

BaysH.AmJCardiol;90:30K-43K.烟酸3000mg与阿托伐他汀10mg比较调脂药物的联合应用第29页缓释烟酸/洛伐他汀与

单用阿托伐他汀或辛伐他汀疗效比较与治疗前相比改变％8周12周缓释烟酸/L

1000/40mgA10mg缓释烟酸/L

1000/40mgS20mgLDL-C–39%*–38%–42%*–35%HDL-C+20%**+3%+19%**+8%甘油三酯–30%**–20%–36%**–15%脂蛋白(a)–16%**+5%–20%**–1%BaysHetal.AmJCardiol;91:667-672.*P<0.01与辛伐他汀比较;**P<0.001与阿托伐他汀和辛伐他汀比较L:洛伐他汀；A:阿托伐他汀；S:辛伐他汀调脂药物的联合应用第30页缓释烟酸/洛伐他汀与单用他汀类比较BaysHEetal.PrevCardiol;6:179-188.P<0.001vs*atorvastatin,†simvastatin*†*†与基线相比改变绝对值PPD(Å)LDLPeakParticle

Diameter与基线相比改变％Week8

Week12

Week16

*†*†HDL2bSubclassERNL1000/40mgAtorvastatin10mgSimvastatin20mgERNL/40mgAtorvastatin40mgSimvastatin40mgWeek8

Week12

Week16

调脂药物的联合应用第31页调脂药物的联合应用第32页单独应用烟酸未发觉出现肌病洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸适用有发生横纹肌溶解症报道氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸适用无发生横纹肌溶解报道AmJCardiol;1998调脂药物的联合应用第33页鱼油联用他汀类

调脂药物的联合应用第34页鱼油与他汀类深海鱼油omega-3多不饱和脂肪酸，与他汀类适用可治疗混合性血脂异常。在他汀类基础上，鱼油还有其它心血管保护作用:降低室性恶性心律失常发生增加心率变异性抗栓作用改进血管内皮功效抗炎作用轻度降压作用适用疗效和安全性有待于临床试验深入证实BaysHEetal.ExpertOpinPharmacother;4:1901-1938.Kris-EthertonPMetal.Circulation;106:2747-2757.调脂药物的联合应用第35页GISSI-Prevenzione:

Omega-3脂肪酸与CHD二级预防联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中MI患者，随机、开放。n=11324,随访3.5年，Omega3脂肪酸乙酯850mg/dGISSIGroup.Lancet.1999;354:447-455调脂药物的联合应用第36页依折麦布联用他汀类

调脂药物的联合应用第37页依折麦布（Ezetimibe)唯一胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类适用对LDL-C,HDL-C和TG作用深入增强未见有临床意义药品间药代动力学相互作用安全、耐受性良好调脂药物的联合应用第38页依折麦布:药品相互作用与他汀类在药代动力学上无显著相互作用胆酸螯合剂使ezetimibeAUC降低55%.所以，适用时应在胆酸螯合剂前

2h或

4h后服用。贝特类:

尚无临床研究观察环孢霉素:

可能增加ezetimibe血药浓度。与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学相互作用。Packageinsert.BaysH.ExpertOpinInvestigDrugs;11:1587-1604.调脂药物的联合应用第39页依折麦布:与阿托伐他汀或辛伐他汀适用与治疗前相比改变率（％）-40-30-20-10010阿托伐他汀辛伐他汀Ezet+他汀阿托伐他汀(n=248)(n=255)辛伐他汀(n