ACTH腺瘤的基础和临床

ACTH腺瘤基础和临床

浙江大学医学院从属第一医院神经外科詹仁雅ACTH腺瘤的基础和临床第1页一、概述

垂体腺瘤是常见良性肿瘤，约占颅内肿瘤１０％，近年来有增多趋势。ACTH腺瘤的基础和临床第2页

垂体腺瘤主要从以下几方面危害人体①垂体激素过量分泌引发一系列代谢紊乱和脏器损害；②肿瘤压迫使其它垂体激素低下，引发对应靶腺功效低下；③压迫蝶鞍区结构，如视交叉、视神经、海绵窦、脑底动脉、下丘脑、三脑室，甚至累及额叶、颞叶、脑干等，造成对应功效严重障碍。ACTH腺瘤的基础和临床第3页库欣病（Cushing’sDisease）：在激素分泌性垂体腺瘤中占５％～１０％，是垂体ＡＣＴＨ腺瘤或ＡＣＴＨ细胞增生，分泌过多ＡＣＴＨ，引发肾上腺皮质增生，产生皮质醇增多症，造成一系列物质代谢紊乱和病理改变，临床上表现为库欣综合征（Cushing’sSyndrome），存在下丘脑一垂体一肾上腺轴机能紊乱，由HarveyCushing于1932年首先描述是一个耗竭性疾病，极少自行缓解，若不及时诊治，病死率高。ACTH腺瘤的基础和临床第4页库欣综合征可分ACTH依赖性和非ACTH依赖性两大类:

1、ACTH依赖性库欣综合征：（1）多数是垂体ACTH腺瘤(80%)和ACTH细胞增生。（2）少数为异源性ACTH分泌性肿瘤（如燕麦细胞肺癌、支气管类癌、胰岛细胞腺样癌、嗜酪细胞瘤、卵巢癌、胸腺瘤）。(3)非常罕见分泌ACTH释放激素（CRH）肿瘤（如鞍区神经节细胞瘤）及异位（CRH）性库欣综合征（如前列腺癌转移至正中隆突）。ACTH腺瘤的基础和临床第5页2、非ACTH依赖性库欣综合征：主要是肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌。ACTH腺瘤的基础和临床第6页二、

二、

ACTH内分泌生理学ACTH腺瘤的基础和临床第7页

下丘脑中神经细胞除接收中枢神经系统传入冲动及神经递质反应外，并参加合成及释放神经激素。垂体前叶接收下丘脑产生多肽垂体前叶释放或抑制激素或因子调整，是这些激素或因子随其神经细胞轴突终止于正中隆起，再经过垂体门脉系统作用于垂体前叶。

ACTH腺瘤的基础和临床第8页

当前已能分离或人工合成下丘脑激素有５种：1、生长激素释放因子（GHRH）；2、生长激素抑制因子（GHIH或SS）；3、促甲状腺激素释放激素（ＴＲＨ）、4、促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）;5、促性腺激素释放激素（GnRH）。还未能提纯及合成激素或因子有：泌乳素释放因子（ＰＲＦ）。ACTH腺瘤的基础和临床第9页下丘脑控制ACTH分泌最终共同调整是经过CRH和加压素（AVP）。下丘脑以外中枢神经系统有几个部位可调整下丘脑分泌CRH，从而间接控制ACTH分泌。有些部位表现为易化作用，有些部位表现为抑制作用。

ACTH腺瘤的基础和临床第10页

CRH–ACTH分泌呈显著昼夜改变，ACTH分泌为脉冲式，正常人血浆平均最低浓度约在下午8-11时，早晨4-6时ACTH浓度和频率开始增加，早晨6-8时达最高值，早8时后ACTH平均浓度迟缓下降。ACTH腺瘤的基础和临床第11页三、ＡＣＴＨ腺瘤

发病机制

库欣病（垂体ＡＣＴＨ依赖性库欣综合征）病因是垂体源性或是下丘脑源性尚不清楚。ACTH腺瘤的基础和临床第12页

当前越来越多学者支持垂体腺瘤原发于垂体本身。主要观点为大多数垂体腺瘤是因为体细胞单克隆突变所引发。下丘脑激素和其它局部生长因子对已转化垂体细胞生长和肿瘤增大及浸润起着一定作用。

ACTH腺瘤的基础和临床第13页垂体瘤发展可分为两个阶段——起始阶段和促进阶段，即垂体细胞先发生突变，然后在内外原因促进下突变细胞增生，发展为垂体瘤。抑制原因衰退对肿瘤发生也可能有促进作用。

ACTH腺瘤的基础和临床第14页ACTH腺瘤保留对皮质醇负反馈灵敏性，可使肿瘤体积保持较小水平，切除肾上腺后皮质醇负反馈减弱，ACTH腺瘤长大后成为Nelson综合症。不一样垂体瘤甚至同类垂体瘤常有不一样程度功效自主性，ACTH腺瘤丢失激素分泌昼夜节律，且对应激刺激无反应。

ACTH腺瘤的基础和临床第15页四、病理

微腺瘤其位置分布与产生激素细胞位置相符：ACＴH腺瘤位于前叶之中央。ＡＣＴＨ腺瘤含有侵犯性倾向，易侵入周围垂体组织。有时瘤体甚小而已侵入双侧海绵窦内，甚至侵入鞍底硬膜、骨壁。ACTH腺瘤的基础和临床第16页瘤细胞可为嗜碱性或嫌色性。PAS(+)．桔黄（–），红素（–）。瘤细胞呈筛网状排列。免疫组织化学染色细胞呈ＡＣＴＨ阳性。小腺瘤大多呈圆球形、充血、规则地压迫邻接垂体组织使之变薄，扁平细胞层与索间胶质组成一分界层。微腺瘤与大腺瘤在病理形态结构上无差异，惟前者经常有嗜碱性颗粒，而后者往往缺如。ACTH腺瘤的基础和临床第17页五、临床表现

(一）主要为垂体ＡＣＴＨ依赖性库欣综合征。（二）垂体ＡＣＴＨ腺瘤向鞍上发展压迫视神经、视交叉，可展现视力减退，视野缺损和视神经萎缩，肿瘤压迫或侵蚀海绵窦者可出现颅神经麻痹。（三）纳尔逊（Ｎｅlｓｏｎ）综合征ACTH腺瘤的基础和临床第18页垂体ＡＣＴＨ依赖性

库欣综合征

1、脂肪代谢紊乱和分布异常2、蛋白质分解代谢大于合成代谢

3、性腺功效影响4、电解质代谢紊乱5、糖代谢紊乱6、皮肤黑色素从容7、精神异常8、抗病力减退ACTH腺瘤的基础和临床第19页纳尔逊（Ｎｅlｓｏｎ）综合征由纳尔逊等于1958年提出。患库欣综合征作双侧肾上腺切除后，有10%～30％病人术后ｌ~发觉垂体肿瘤。其发生原因大多认为原先皮质醇增多症即为ACTH微腺瘤引发，但因肿瘤甚小，检验未能发觉，或未作深入检验而被忽略。双侧肾上腺切除后，因为缺乏皮质醇对下丘脑中CRH负反馈作用，造成CRH得以长久刺激垂体而引发腺瘤，或使原有ACTH微腺瘤快速长大，分泌大量ACTH及MSH而产生全身皮肤、粘膜处显著色素从容，称为纳尔逊综合征。ACTH腺瘤的基础和临床第20页六、诊疗步骤

当前认为垂体性Cushing发病率占Cushing综合征中２／３，其余ｌ／３则由肾上腺性与异位性Cushing各占二分之一。ACTH腺瘤的基础和临床第21页

1、确定有没有Cushing综合征：测定血、尿皮质醇含量。凡皮质醇值逾常者尤其是二十四小时尿游离皮质醇在正常值(20~80ug/24小时）两倍以上，且昼夜节律有紊乱是诊疗Cushing综合征第一步。ACTH腺瘤的基础和临床第22页２、引发高皮质醇血症原因中，有６０％～８０％为AＣＴＨ及其相关多肽腺瘤，１５％～２５％为肾上腺肿瘤，５％～１５％为异位AＣＴＨ腺瘤。ACTH腺瘤的基础和临床第23页判别高皮质醇血症可测定血ＡＣＴＨ值（ＲＩＡ法），按其结果判定以下：（ｌ）血ACTH值低于正常，属肾上腺性。（２）血ACTH值≥200Pg／ml：属异位性。一些癌细胞能分泌ACTH，如未分化肺支气管燕麦细胞癌、胸腺癌、胰腺癌，纵隔、卵巢、前列腺、甲状腺、胃、结肠、睾丸癌及神经母细胞瘤等。（３）血ACTH值正常或稍偏高：属垂体性。因皮质醇增高情况下，因为负反馈而ACTH分泌应降低，故其值正常实际上已高于常值。（４）血ACTH值介于100～200Pg／ml者，需作动态功效试验、放射学检验以及ACTH同族激素如b-LPH等测定，以利判别垂体性抑或异位性。ACTH腺瘤的基础和临床第24页３、大、小剂量地塞米松抑制试验

异位ACTH综合症大、小剂量地塞米松均不能抑制，而垂体性者小剂量地塞米松不能抑制，大剂量地塞米松大多能抑制。ACTH腺瘤的基础和临床第25页4、CRH兴奋试验若ACTH较基础值升高50%以上，皮质醇增高20%以上，可支持垂体性诊疗；若ACTH和皮质醇不受影响则支持异位性或肾上腺性Cushing氏综合征。ACTH腺瘤的基础和临床第26页5、垂体ＡＣＴＨ腺瘤确实诊

大多数人认为，在垂体性Cushing综合征中，ＡＣＴＨ腺瘤发病率可高达８０％。故一旦确定垂体性Cushing综合征后，即使蝶鞍属放射学０级，大多主张直接经蝶显微手术探查。ACTH腺瘤的基础和临床第27页６、放射学诊疗颅骨X线平片：对诊疗垂体腺瘤十分主要，可了解蝶鞍大小、类型及蝶窦气化情况。蝶鞍区CT冠状扫描是当前诊疗垂体瘤主要方法。MRI能区分微小组织差异，对垂体及肿瘤成像好，而对蝶鞍致密骨质不敏感。ACTH腺瘤的基础和临床第28页七、治疗

治疗方法有手术治疗、放射治疗及药品治疗。经蝶显微外科切除垂体ＡＣＴＨ腺瘤是其理想首选治疗方法，已成为治疗标准路径。垂体ＡＣＴＨ瘤，８０％以上为微腺瘤，因药品治疗效果差，经蝶入路手术是其最正确选择。ACTH腺瘤的基础和临床第29页1、手术疗法

手术目标有二：①微腺瘤选择性摘除到达生物学根治；术后血ＡＣＴＨ和血、尿Ｆ值降至正常值内。ＡＣＴＨ在血中半衰期为１０～1５分钟。故一旦手术成功，生物学指标会快速下降至正常，临床症状缓解。即使象Nelson综合征黑皮症，皮肤色素亦会逐步消退。②保留或恢复其它垂体功效。ACTH腺瘤的基础和临床第30页经蝶手术优点既切除了肿瘤，又能恢复垂体正常功效，预防Nelson综合征发生，防止双侧肾上腺切除及其造成较高病残率和死亡率，还不需要长久糖皮质醇和盐皮质醇替换治疗。ACTH腺瘤的基础和临床第31页经蝶垂体切除主要缺点对大肿瘤切除不完全，尤其是已向鞍上扩展病例。相对高复发率。有一组病人中达25%，可能随手术后随访时间增加而增加。复发主要原因是存在多发性腺瘤，它在最初手术时不能识别或不能证实是腺瘤。脑脊液漏和感染。手术部位出血。ACTH腺瘤的基础和临床第32页手术根治成功病例，术后ＡＣＴＨ肾上腺轴会出现暂时性功效不足。这种现象含有双重意义：①提醒选择性腺瘤摘除术已获成功；②提醒下丘脑垂体一肾上腺轴在持久皮质醇分泌亢进之后，经去除ＡＣＴＨ腺瘤而进入了惰性反应阶段，约需历时６～１２个月时间才能逐步恢复。所以，这是ＡＣＴＨ微腺瘤手术根治最正确指标。ACTH腺瘤的基础和临床第33页2、放射治疗:放射治疗可作为手术治疗或药品治疗辅助疗法，也可作为一个确定治疗方法。它可分为外放疗和内放疗两种。外放疗惯用有超高压照射60钴和直线加速器，重粒子放疗（α粒子、质子、中子、负π介子等）以及γ刀、Ｘ刀等。内放疗有放射性核素（198金、90钇等）。ACTH腺瘤的基础和临床第34页（１）超高压照射（60钴、直线加速器）穿透性能较强，对皮肤、颅骨及正常组织影响较小。当前国内应用最多，已取代常规Ｘ线治疗。惯用总剂量为45～55Gy，每七天５次，每次180～200Gy。放射治疗分泌性垂体腺瘤疗效，以内分泌亢进症状较轻及激素升高水平较低者为好。ACTH腺瘤的基础和临床第35页放疗并发症①放射性坏死:普通发生高峰期在放疗后ｌ～３年。治疗以支持疗法为主，给予大量维生素、能量合剂及替换性激素治疗。②新生物形成:最常见为胶质瘤、脑膜瘤、纤维肉瘤，其发生危险性是正常人群９～１６倍，常在多年甚至１０年以后发生。ACTH腺瘤的基础和临床第36页③垂体功效低下:经８～１０年随访，其发生率在１３％～３０％，表现为性腺、甲状腺和肾上腺轴功效减退，需激素替换治疗。④其它并发症:如肿瘤内出血或囊变、空蝶鞍综合征、视神经损害等，均以视力再度减退为特征，亦可误为肿瘤复发。ACTH腺瘤的基础和临床第37页(2)重粒子放疗应用盘旋加速器开展重粒子治疗有ａ粒子束、质子束、负π介子、快中子等。已在少数几个医疗中心广泛用于Cushing氏病人治疗。其优点在于利用Bragg峰效应，在确切靶区内（垂体腺）获高能量释放，对垂体腺瘤提供较高剂量，但在邻近组织内能量释放甚小，不损害周围结构，故可用较大剂量治疗，而不良反应或并发症并不增加。ACTH腺瘤的基础和临床第38页（3）γ刀（Ｘ刀）治疗它是应用立体定向外科三维定位方法，将高能射线准确汇聚于颅内靶灶上，一次性或分次毁损靶灶组织，而周围正常组织因射线剂量锐减可免受损害。ACTH腺瘤的基础和临床第39页（４）放射性核素植入照射经过开颅手术或穿刺路径将放射性核素植入颅内进行放疗，惯用放射性核素为198金、90钇等。因治疗剂量不易掌握，疗效较差，并发症多，现应用较少。ACTH腺瘤的基础和临床第40页3、药品疗法

许多药品已被用于治疗库欣病，包含５一羟色胺拮抗剂赛庚啶、利他赛宁、多巴胺激动剂溴隐亭和肾上腺功效抑制剂或毒性剂如酮康唑、密妥坦、甲吡酮、氨基导眠能等。ACTH腺瘤的基础和临床第41页（ｌ）赛庚啶：含有抗血清素能性、抗胆碱能性、抗多巴胺能性、抗组织胺能性作用，故可用以抑制血清素刺激ＣＲＨ释放，使ＡＣＴＨ水平降低。适合用于重病人术前准备及术后皮质醇仍增高者。副作用有嗜睡和饮食过分。治疗早期应节制饮食，嗜睡会自行消失。ACTH腺瘤的基础和临床第42页(２）利他赛宁：新型长期有效5-羟色胺拮抗剂，但停药后症状往往复发。(３）酮康唑：作为临床应用抗真菌药