(28)-离子通道药物化学药学制剂

1离子通道（IonChannel)跨膜的生物大分子作用类似于活化酶–具有离子泵的作用，产生和传导电信号参与调节人体多种生理功能2在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞–以电活动形式表现兴奋性的发生和传播出现异常–导致疾病尤其是心血管疾病产生药物的靶标–尤其对心血管药物设计离子通道（IonChannel)3钙通道阻滞剂抗高血压、抗心绞痛、抗心律失常选择性地阻滞Ca2+经钙离子通道进入细胞内减少细胞内Ca2+浓度胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强4钙离子与钙通道阻滞剂存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中是细胞兴奋时钙内流的主要途径5

钙通道阻滞剂类药物的分类1.选择性钙通道阻滞剂①二氢吡啶类:硝苯地平②苯并硫氮卓类:地尔硫卓③苯烷胺类:维拉帕米

2.非选择性钙通道阻滞剂①氟桂利嗪类②普尼拉明类知识目标掌握硝苯地平的结构、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线熟悉地尔硫桌、维拉帕米的结构、体内代谢及应用了解钙通道阻滞剂的分类及构效关系能力目标能写出硝苯地平的结构及临床应用的能力能够根据硝苯地平的结构推导其理化性质及制剂要求的能力能够根据同类药物总结归纳其构效关系的能力8二氢吡啶类钙通道阻滞剂1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂是20世纪60年代后期开发的一类新结构类型药物。1975年硝苯地平上市，是该类中第一个上市的药物，此后已成功地研制了许多1,4-二氢吡啶类药物。硝苯地平是第一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂药物中的代表，具有强烈的扩张血管作用，特别适用于冠脉痉挛所致的心绞痛。西尼地平依福地平贝尼地平1）更高的血管选择性2）针对某些特定部位的血管系统（如冠状血管、脑血管），以增加这些部位的血流量3）减少迅速降压和交感激活的副作用4）改善增强其抗动脉粥样硬化作用钙通道阻滞剂主要特点11同类药物□□地平（-dipine)——第一代尼卡地平硝苯地平12同类药物——第二代尼莫地平非洛地平同类药物——第三代西尼地平氨氯地平14构效关系15硝苯地平nifedipine二氢吡啶类化合物1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-吡啶-3，5-二羧酸二甲酯16理化性质光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物–将二氢吡啶芳构化–将硝基转化成亚硝基17

发现

1882Hantzsch合成二氢吡啶衍生物–吡啶合成的中间体1940s发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用1960s发现钙离子通道的作用机制1970s发现二氢吡啶药物代谢1,4-二氢吡啶钙离子通道阻滞剂与柚子汁一起服用时，会产生药物-食物相互作用，导致1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂的体内浓度增加，这种相互作用的机理可能是由于存在于柚子汁中的黄酮类和香豆素类化合物抑制肠内的CYP450酶，减慢了1,4--二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的代谢速度。19硝苯地平合成对称结构NH3Hantzsch反应20二氢吡啶类药物立体结构X-射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直吡啶环上3,5-取代基若不同，则C4为手性碳锁定垂直构型（活性必需）临床应用临床用于轻、中、重度高血压，各型心绞痛等。因能降低后负荷，故对充血性心衰亦有效。硝苯地平现已制成如渗透泵片剂及缓释制剂。22盐酸地尔硫卓苯并硫氮卓类手性药物，用其顺式-（＋）异构体高选择性钙通道阻滞剂治疗冠心病，心绞痛，心律失常23属苯烷胺类化合物通过N原子连接两个烷基而成有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。碱性的氮原子二个烷基手性碳原子盐酸维拉帕米24理化性质

稳定性良好–在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变甲醇溶液经紫外线照射2h降解50%25作用特点:强大的钙通道阻滞作用–具一定减缓心率的作用–增加冠脉流量–对外周血管有明显扩张作用抑制非血管平滑肌–如胃肠道平滑肌–引起便秘盐酸维拉帕米26非选择性钙通道阻滞剂氟桂利嗪类选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等普尼拉明类扩外周