CsA应用难治性肾病综合征

难治性肾病综合征的认识排除:“假”难治“真”难治

现在是1页\一共有61页\编辑于星期日“真”难治-（1）病理类型难治

膜增生性肾小球肾炎（MPGN)

局灶性节段性肾小球硬化症(FSGS)

膜性肾病(MN)

中，重度系膜增生性肾小球肾炎（包括部分IgA肾病)

肾小球轻微病变性肾病（部分）现在是2页\一共有61页\编辑于星期日病理类型轻，但出现：

1.激素依赖

2.激素抵抗

3.激素加用其他免疫抑制药物无效“真”难治-（2）现在是3页\一共有61页\编辑于星期日难治性肾病综合征的治疗困惑大剂量、长疗程糖皮质激素的副作用激素依赖、激素抵抗、频繁复发细胞毒类的副作用及疗效不佳嘌呤抑制剂起效的相对缓慢现在是4页\一共有61页\编辑于星期日难治性肾病综合征复杂的免疫病理机制循环及局部产生的免疫复合物在肾小球基底膜上沉积炎症细胞（单核、淋巴、中性粒细胞）浸润及损害补体系统激活各种细胞因子、趋化因子、粘附分子参与其中现在是5页\一共有61页\编辑于星期日CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCanti-CD40LFK506,CsAGCIBSirolimusTcellGC-RNF-BMMFanti-IL-2R舒莱、赛尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫细胞活化过程FTY720诱导归巢现在是6页\一共有61页\编辑于星期日免疫抑制剂第一代GC，CTX，AZA第二代CsA第三代MMF，FK506，Sirolimus第四代OKT3，Anti-IL2-R，FTY720，Anti-CD40，Anti-CD40L，Leflunomide，Anti-CD80/CD86，…现在是7页\一共有61页\编辑于星期日化学结构新山地明活性成分－环孢素分子结构11个氨基酸构成环状多肽分子结构式:C62H111N11O12分子量:1202.64CH3CHCHCH2CHCH3CHHOCHCNMeValAbuMeGlyMeLeuMeLeuMeLeuCH3D-AlaAlaMeLeuValO环孢素分子结构现在是8页\一共有61页\编辑于星期日作用机制新山地明选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖1)新山地明抑制辅助T淋巴细胞产生和释放IL-22)新山地明抑制细胞毒性T淋巴细胞增殖3)新山地明抑制辅助T淋巴细胞/细胞毒性T淋巴细胞表面IL-2受体的表达，从而抑制两种T淋巴细胞活性抗原提呈细胞T辅助细胞CD4CsA供体HLAIL-1IL-2T辅助细胞CD4T辅助细胞CD8CsAIL-2受体IL-2受体IL-4,5,6受体IL-4,5,6CD4CD8B细胞B细胞CD4CD8B细胞补体激活肾脏免疫反应的激活和扩增细胞免疫体液免疫IL-2BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-3174)新山地明作用于细胞周期的G0和G1期现在是9页\一共有61页\编辑于星期日作用机制:新山地明不同于其他免疫抑制剂与传统免疫抑制剂相比,新山地明的选择性作用机制未导致骨髓抑制(动物模型和人体研究证实)1显著降低严重感染2-5显著降低排斥反应发生率3-6WishJB.TransplantProc1986;18(suppl2):15-18CanadianMulticentreTransplantStudyGroup.NEnglJMed1986;314:1219-25CanafaxDMetal.TransplantProc1986;18(suppl1):192-6ShafferDetal.AmJSurg1987;153:381-6SutherlandDERetal.AmJKidneyDis1985;5:318-27FeduskaNJetal.TransplantProc1986;18(suppl1):136-40现在是10页\一共有61页\编辑于星期日药代动力学新山地明vs.传统环孢素吸收分布代谢/排泄现在是11页\一共有61页\编辑于星期日个体间吸收差异很大个体间AUC曲线变化非常大部分存在2个峰值群体间血药浓度/用药不稳定环孢素血浓度(g/L)在稳定的移植患者中传统环孢素的典型药代动力学图象吸收:传统环孢素局限性024681012时间（小时）03006009001200现在是12页\一共有61页\编辑于星期日个体内吸收差异很大导致群体内血药浓度/用药不稳定许多患者药物吸收后的血中药物浓度差异显著,可达3倍29名稳定肾移植患者,二次测定相隔1周,剂量不变12小时AUC（药物暴露）(h.g/L)500040003000200010000吸收:传统环孢素局限性现在是13页\一共有61页\编辑于星期日传统环孢素的吸收局限性吸收受多种因素影响生物利用度变异大吸收:传统环孢素局限性增加患者管理难度影响临床疗效传统环孢素生物利用度%比例%现在是14页\一共有61页\编辑于星期日吸收:传统环孢素局限性源自剂型化学特性亲脂性,不溶于水与水和GI分泌液接触时形成大颗粒巨乳液高分子量GI粘膜通透性↓易被蛋白酶降解和灭活口服的吸收度低、变异大、不可预测降解和吸收需要胆盐和胰酶参与吸收/血药浓度受胆汁分泌和胃肠道动力的影响传统环孢素的化学性质导致其药代动力学局限性现在是15页\一共有61页\编辑于星期日新山地明:全新剂型优化化学特性新山地明剂型的进步表面活性剂亲水性溶剂亲脂性溶剂环孢素原药微乳化技术带来新山地明®的问世新山地明®是环孢素微乳浓缩剂型新山地明®是四种成分的精确平衡亲脂性溶剂亲水性溶剂表面活性剂环孢素现在是16页\一共有61页\编辑于星期日新山地明:全新剂型优化化学特性新山地明与液体接触后自然形成透明的微乳液环孢素原药传统环孢素剂型新山地明药物与水相溶现在是17页\一共有61页\编辑于星期日新山地明:全新剂型优化化学特性满足环孢素最佳剂型的两个标准最佳环孢素剂型标准新山地明快速释放环孢素全部肠道都可吸收药物在被液体稀释过程中，始终使环孢素在吸收窗内保持微乳状态现在是18页\一共有61页\编辑于星期日0250500750100012345678910111213-10峰浓度(Cmax)用药Tmax用药谷浓度(Cmin)AUC(TotalExposure)时间(h)环孢素血药浓度(ng/ml)新山地明:全新剂型改善吸收新山地明平均峰浓度生物利用度

(AUC)达峰时间传统环孢素基础药代动力学59%29%1小时现在是19页\一共有61页\编辑于星期日新山地明:全新剂型改善吸收新山地明吸收不受胆汁影响，优于传统环孢素0200400600800新山地明传统环孢素新山地明传统环孢素T管开放T管关闭N=11N=7N=11N=5Cmax－Coh(ng/ml)现在是20页\一共有61页\编辑于星期日新山地明:全新剂型改善吸收新山地明的剂量与生物利用度呈线性关系，优于传统环孢素剂量(mg)05,00010,00015,0000200400600800新山地明山地明－－AUC(ng/ml)－－48例健康志愿者服用单剂传统环孢素和新山地明后的剂量－AUC关系现在是21页\一共有61页\编辑于星期日药代动力学:分布环孢素广泛分布于机体各组织中浓度最高部位：肝脏、脂肪其次：脾脏、肾脏、胰腺在血液中41-58%：红细胞4-9%：淋巴细胞5-12%：粒细胞33-47%：血浆现在是22页\一共有61页\编辑于星期日药代动力学:代谢与排泄新山地明代谢99%的在人体肝脏内通过细胞色素P-450酶被代谢为约15种产物新山地明排泄代谢产物主要通过胆汁分泌经肠道排出体外少部分（~6%）通过尿液排出体外少于1%经尿以原形排出现在是23页\一共有61页\编辑于星期日新山地明药代动力学小结新山地明更易于患者管理吸收更快速、更完全生物利用度高，用药量减少剂量与生物利用度呈线性易与调整剂量血药浓度变异性小/药代动力学稳定更便于监测，更可预测现在是24页\一共有61页\编辑于星期日药物相互作用增加环孢素血药浓度的药物钙通道阻滞剂Diltizaem尼卡地平维拉帕米糖皮质激素甲基强的松龙抗真菌药物氟康唑伊曲康唑酮康唑抗生素克拉霉素红霉素其他药物别嘌醇钠溴隐亭氯奎丹那唑甲氨蝶呤甲氧氯普胺现在是25页\一共有61页\编辑于星期日对T淋巴细胞亚群有特异性抑制作用1,2,3

辅助性T细胞（Th）和细胞毒性T细胞（Tc）为其主要靶细胞，作用于淋巴细胞激活的早期阶段抑制T淋巴细胞合成和释放白介素-2（IL-2）抑制IL-2受体（IL-2R）的合成

非免疫抑制作用4,5,6

恢复基底膜的电荷屏障恢复基底膜的机械屏障新山地明®治疗肾病综合征的最新作用机制1.MeyrierA.JNephrol1997:10(1):14-242.SherachEM.AnnuRevImmunol.1985;3:397-423.3.TejaniA,IngulliE.ContribNephrol.1995;114:1-5.4.AmbatavananS,FauvelJP,SibleyRK,MyersBD,JAmSocNephrol1996;7:290-85.ZietseR,WentingGJ,KramerP,SchalekampMA,WeimarW.ClinSci(Lond).1992Jun;82(6):641-506.ZietseR,DerkxFH,SchalekampMA,WeimarW.ContribNephrol.1995;114:6-18.现在是26页\一共有61页\编辑于星期日钙调免疫抑制剂—

可能成为难治性肾病综合征的理想药物

他克莫司：仅有小样本及该例报道环孢素A：已有大量循证医学证据

现在是27页\一共有61页\编辑于星期日CsA在难治性肾病综合征中的应用已有大量循证医学证据现在是28页\一共有61页\编辑于星期日Cyclosporinversuscyclophosphamideforpatientswithsteroid-dependentandfrequentlyrelapsingidiopathicnephroticsyndrome:

amulticentrerandomizedcontrolledtrialPonticellC,etal,NephrolDialTransplant.1993;8(12):1326-32Arandomizedtrialofcyclosporineinsteroid-resistantidiopathicnephroticsyndromePonticellC,etal,KidneyInt.1993Jun;43(6):1377-84现在是29页\一共有61页\编辑于星期日TreatmentofidiopathicnephroticsyndromewithcyclosporinAinchildren

HamedRM,etalJNephrol.1997Sep-Oct;10(5):266-70

CyclosporinAplusprednisonetreatmentofsteroid-sensitivefrequentlyrelapsingnephroticsyndromeinchildren

AksuN,etal,TurkJPediatr.1999Apr-Jun;41(2):225-30

Long-termresultsofcyclosporine-inducedremissionofrelapsingnephroticsyndromeinchildrenKimPK,etal,YonseiMedJ.1997Oct;38(5):307-18现在是30页\一共有61页\编辑于星期日Cyclosporineinpatientswithsteroid-resistantnephroticsyndrome:anopen-label,nonrandomized,retrospectivestudy.

GhiggeriGM,etal,ClinTher.2004Sep;26(9):1411-8RecurrenceofseveresteroiddependencyincyclosporinA-treatedchildhoodidiopathicnephroticsyndrome

KemperMJ,etal,NDT.2004May;19(5):1136-41现在是31页\一共有61页\编辑于星期日C1-C2pointmonitoringoflow-dosecyclosporinagivenasasingledailydoseinchildrenwithsteroid-dependentrelapsingnephroticsyndrome

Single-centreexperiencewithcyclosporinin106childrenwithidiopathicfocalsegmentalglomerulosclerosisNakahataT,etal,ClinNephrol.2005Oct;64(4):258-63MahmoudI,etal,NephrolDialTransplant.2005Apr;20(4):735-42现在是32页\一共有61页\编辑于星期日Initialtreatmentofidiopathicnephroticsyndromeinchildren:prednisoneversusprednisonepluscyclosporineA:aprospective,randomizedtrial

HoyerPF,etal,JAmSocNephrol.2006Apr;17(4):1151-7现在是33页\一共有61页\编辑于星期日CsA在难治性肾病综合征中需要关注的问题疗效：不同病理类型副作用：尤其是肾毒性复发问题：现在是34页\一共有61页\编辑于星期日肾病综合征对CsA的反应

（回顾性分析）根据病理类型分析根据以前对激素敏感性分析INS(n=150)MCD(n=42)FSGS(n=68)敏感(n=66)抵抗(n=81)CR60(74%)14(21%)48(72%)24(30%)PR11(13%)19(28%)9(14%)21(26%)Failure11(13%)35(51%）9(14%)36(44%)Meyrier.Karger,basel:1995:28现在是35页\一共有61页\编辑于星期日治疗成人FSGS新山地明®

组激素抵抗型FSGS的患者缓解率69％，安慰剂组为4％安慰剂＋激素（n＝23）p＜0.001020406080100新山地明®

组安慰剂组CattranDCetal.KidInt1999；56：2220－2226.新山地明®

＋激素（n＝26）缓解率：新山地明®

VS安慰剂）现在是36页\一共有61页\编辑于星期日治疗成人FSGS长期随访结果新山地明®

组部分缓解安慰剂组部分缓解新山地明®

组完全缓解蛋白尿的缓解率（％）12245278104P

＜0.001P＜0.05020406080100新山地明®+低剂量激素治疗26周之后，超过40%的激素抵抗型FSGS患者获得持续缓解随访时间(周)CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26现在是37页\一共有61页\编辑于星期日治疗成人FSGS长期随访结果随访时间（周）新山地明®组安慰剂组两组同一随访时间相比均为P<0.050204060801001201401601802002200102030405060肌酐清除率(Ccr)下降50%的患者比例随访4年时，新山地明®

组肾功能好于安慰剂组(P<0.05)CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26现在是38页\一共有61页\编辑于星期日治疗成人MCD缓解情况对环孢素无反应对环孢素有反应MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2001；55：143－148.单独使用低剂量环孢素可以使成人MCD患者缓解312862024681012全部病例复发病例首发病例获得缓解的患者数量n=11n=7n=4现在是39页\一共有61页\编辑于星期日MildproteinuriaModerateproteinuriaHeavyproteinuria<4g/d+normalrenalfunction>=4to<8g/d+normalrenalfunction>8g/dwithorwithoutrenalinsufficiencyACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP<125/75,Observefor6moACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP<125/75,Observefor<=6moPersistentnephroticrangeproteinuriaPersistentheavyprotein-uriaand/ordecreasingrenalfunctionCytotoxic/steroidsCyclosporineCytotoxic/steroidsCyclosporine治疗成人MNJAmSocNephrol,16:1188-1194,2005现在是40页\一共有61页\编辑于星期日治疗成人MNCyclosporinAtreatmentforidiopathicmembranousnephropathyCSAtherapyatadosageof5mg.kg-1.d-1iseffectiveininducingremissionofnephroticsyndromeinadultIMNpatientswithinthreemonthswitharesponserateof80%Arelativelyhighrateofrelapse(50%)wasobservedwithin2yearsafterthewithdrawalofCsAtreatmentYaoX,etal,ChinMedJ(Engl).2001Dec;114(12):1305-8现在是41页\一共有61页\编辑于星期日治疗成人MNTheremissionofnephroticsyndromewithcyclosporintreatmentdoesnotattenuatetheprogressionofidiopathicmembranousnephropathyIMNnephroticpatientstreatedwithprednisoloneandlowdosesofcyclosporinAshowedahighremissionrateofnephroticsyndrome.

GoumenosDS,etal,ClinNephrol.2004Jan;61(1):17-24

现在是42页\一共有61页\编辑于星期日治疗IgANLongtermtreatmentofIgAnephropathywithcyclosporineACsAsignificantlyloweredmoderatetohighproteinuriainpatientswithIgAN.Thetherapywaswelltoleratedandside-effectswerenotsosevereastorequireCsAwithdrawalRenFail.2000Jan;22(1):55-62现在是43页\一共有61页\编辑于星期日儿童患者的疗效

Single-centreexperiencewithcyclosporinin106childrenwithidiopathicfocalsegmentalglomerulosclerosis

CsAiseffectiveinthetreatmentofchildrenwithidiopathicFSGS:

ahighrelapserateondrugwithdrawal

MahmoudI,etal,NephrolDialTransplant.2005Apr;20(4):735-42现在是44页\一共有61页\编辑于星期日儿童患者的疗效环孢素治疗儿童激素依赖型肾病综合征环孢素是儿童激素依赖型肾病综合征的有效治疗药物，86%的患儿对治疗有反应43％43％14％43％完全反应（在治疗3个月后不再使用类固醇）43％部分反应14％无反应GarciaCetal.TransplantProc1998；30：4156－57.现在是45页\一共有61页\编辑于星期日儿童患者的疗效

环孢素治疗儿童难治性肾病综合征使用环孢素之前使用环孢素之后环孢素显著降低肾病患儿尿蛋白P=0.01012345678全部FSGSMCDIgM肾病MPGN狼疮肾炎HIV肾病尿蛋白g/24hP<0.0001P<0.001P=0.03P<0.0001P=0.007P=0.06病理分型SinghAetal.PediatrNephrol1999;13:26-32现在是46页\一共有61页\编辑于星期日减少肾毒性Initialremission-inducingeffectofverylow-dosecyclosporinmonotherapyforminimal-changenephroticsyndromeinJapaneseadults

MatsumotoH,etal,ClinNephrol.2001Feb;55(2):143-8现在是47页\一共有61页\编辑于星期日减少肾毒性C1-C2pointmonitoringoflow-dosecyclosporinagivenasasingledailydoseinchildrenwithsteroid-dependentrelapsingnephroticsyndrome.

NakahataT,etal,ClinNephrol.2005Oct;64(4):258-63现在是48页\一共有61页\编辑于星期日减少肾毒性Long-termtreatmentoffocalsegmentalglomerulosclerosisinchildrenwithcyclosporinegivenasasingledailydose

ChishtiAS,etal,AmJKidneyDis.2001Oct;38(4):754-60现在是49页\一共有61页\编辑于星期日减少肾毒性Single-dosedailyadministrationofcyclosporinAforrelapsingnephroticsyndrome

2.4+/-1.1mg/kgperday

NoevidenceofCsAnephrotoxicitywasobservedinarepeatrenalbiopsy

现在是50页\一共有61页\编辑于星期日减少复发Long-termlow-dosecyclosporinAinsteroiddependentnephroticsyndromeofchildhood

NeuhausTJ,etal,EurJPediatr.1992Oct;151(10):775-8现在是51页\一共有61页\编辑于星期日减少复发Fo