(1.2.1)-1.2药代动力学药理学课件

第二章药物代谢动力学

(Pharmacokinetics)教学要求掌握：药代动力学的概念；药物的转运方式与特点；离子化对药物转运的影响；首过效应；蛋白质结合率；肝肠循环；常见药物屏障；开放一室模型与开放二室模型；一级消除动力学与零级消除动力学熟悉：ADME四大过程与影响因素；药物代谢酶的诱导和抑制；清除率、半衰期、表观分布容积、稳态血药浓度；生物等效性等概念了解：无药物的体内过程效果/局部浓度/血浆游离浓度/血浆总浓度/生物利用度/剂量药代动力学吸收AbsorptionA分布DistributionD代谢MetabolismM排泄ExcretionE消除（Elimination）=代谢+排泄PharmacokineticsPK与PD的关系Diagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismExcretionToxicity&/orEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics药物的治疗过程检查与诊断PK的概念药物代谢动力学：研究药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律，即研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系体内药物浓度随时间变化的规律研究PK的意义预测血药浓度水平制定最佳给药方案、剂量和给药频率治疗药物监测等，指导合理用药生物等效性、药物相互作用设计和发现新药改进药物剂型药物分子的跨膜转运药物转运是药物ADME过程的生物基础细胞膜（生物膜）是药物转运的基本屏障药物的跨膜转运药物跨膜转运方式图示按照跨膜转运的媒介特征进行分类！滤过,又称水溶扩散

直径小于膜孔的小分子（分子量小于100）水溶性药物经由水性通道的顺差（流体静压或渗透压）跨膜转运如水、尿素、乙醇、甘油、乳酸等毛细血管滤过：细胞间空隙大（药物由血液向组织分布）肾小球滤过：几乎所有游离药物均可通过不同于生理学中的滤过简单扩散，又称脂溶扩散依靠脂溶性，顺浓度差通过脂质双分子层的跨膜转运

pKa(pH)非解离型药物解离型药物脂溶性↑脂溶性↓（油／水分配系数↑）（油／水分配系数↓）易扩散不易扩散绝大多数药物以简单扩散进行转运!!!离子化HAA-+H+→←BH+B+H+→←非离子化弱酸或弱碱通过生物膜弱酸与弱碱药物分子★pH↑↓→[A-]↑↓→★pH↑↓→[BH+]↓↑→

解离度↑↓→脂溶性↓↑解离度↓↑→脂溶性↑↓→脂溶扩散↓↑→脂溶扩散↑↓HA(弱酸性)B(弱碱性)

[A-][BH+]───＝10pH－pKa───＝10pKb－pH[HA][B]

低PH使酸性药物向分子型转变低PH使碱性药物向离子型转变A-+H+HA→←B+H+BH+

→←体液pH对解离及扩散的影响pH-pKa-3-2-10123药物扩散能力/分子型比例弱碱性药物，碱性碱透弱酸性药物，酸性酸透pH酸性碱性体内环境如何判断药物离子化Blood7.4Urine5-8Stomach1-2Smallintestines4.8-8.2弱酸性药物：pKa弱碱性药物：pKb离子化影响药物通过尿液排泄离子化原理用于巴比妥中毒解救①碱化胃液（持续洗胃）解离度↑→脂溶性↓→脂溶扩散↓→吸收↓

胃液血液drugdrugpH↑>pH②碱化血液（静脉滴注）解离度↑→脂溶扩散↓→通过血脑屏障↓脑脊液drugdrugpH↑>pH血液碳酸氢钠：持续洗胃＋静脉滴注③碱化体液细胞外液：解离度↑→脂溶扩散↓细胞内液：解离度↓→脂溶扩散↑drugdrugdrug[A-]↑尿液pH↑

pH<pH↑[A-]<[A-]↑血液④碱化尿液解离度↑→脂溶扩散↓→肾小管重吸收↓→排泄↑药物从细胞内扩散到细胞外离子化原理用于巴比妥中毒解救滤过vs简单扩散滤过：影响因素少简单扩散：影响因素多易化扩散（载体转运）高效、特异、饱和、竞争VitB12的吸收铁的转运葡萄糖进入红细胞药物借助细胞膜上转运载体的快速扩散；不耗能，顺浓度梯度主动转运（载体转运）通过转运载体（生物泵）的逆差、耗能转运高效性、特异性、饱和性、竞争性质子泵：胃酸分泌胺泵：递质再摄取

离子泵有机酸碱转运体：青霉素和丙磺舒分泌生物泵钠泵（Na+,K+-ATP酶）钙泵（Ca2+,Mg2+-ATP酶）药物转运方式的比较药物特点别名基本分类滤过水溶性小分子药物水性通道上皮细胞毛细血管水溶扩散被动转运简单扩散绝大多数药物弱酸性弱碱性分子脂溶扩散被动转运易化扩散少见，VitB12铁，Glu转运蛋白，顺梯度，不耗能载体转运被动转运主动转运肾小管分泌甲状腺摄碘转运蛋白，逆梯度，耗能主动转运通透速度=（C1-C2）*面积*通透系数/厚度药物达到病患组织才能发挥作用指药物未经化学变化而从给药部位进入血液循环的过程只有吸收的药物，才能发挥疗效；药物吸收的多少与难易，决定药物作用局部用药和胃肠道疾病用药的吸收作用并非所需吸收作用=全身作用=系统作用一、吸收给药途径口服给药药物因素:脂溶性、离解度、剂型、DDI机体因素:胃肠道的酸和酶:青霉素、胰岛素胃排空与肠蠕动:蠕动促进崩解与溶解胃肠内容物:内容物胃排空速率;食物稀释、吸附药物肠道菌群首关效应:硝酸甘油特点：方便、吸收面积大、拌和作用、pH适中、大多数药物适用首关效应胃肠道吸收-门静脉-肝脏口服药物在胃肠道细胞被代谢又称首过消除、首过效应、首过代谢等如何克服首过效应改变给药途径增加给药剂量“前药”设计代谢物毒性新药设计原理舌下给药血流丰富、无首关效应硝酸甘油、异丙肾等直肠给药减少胃肠刺激“减少”首关效应液体少，pH高吸收慢，不规则如何克服首过效应消化道外给药吸入：气体、挥发性液体、气雾剂；面积大，血流丰富，吸收快（沙丁胺醇，色甘酸钠）局部给药：皮肤、眼、鼻、咽喉、生殖器等；局部给药，意在全身（皮肤，直肠，肺部）注射给药静脉注射直接入血，快但危险肌肉注射，简单扩散、滤过，吸收快；油溶制剂可达到缓释效果皮下注射吸收慢动脉内注射和鞘内注射给药途径与药物吸收静脉内给药无吸收过程气雾吸入>腹腔注射>舌下>直肠>肌注>皮下>口服>皮肤

二、分布吸收后从系统循环向各脏器和组织转运药效：药物向靶器官的分布消除：药物向代谢和排泄器官的分布血浆蛋白结合率靶器官的血流量组织细胞结合体液pH和药物溶解度体内屏障影响药物分布的因素血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率大于0.9，高度结合；低于0.2，低结合酸性药物主要与白蛋白（60%）结合碱性药物与α1酸性糖蛋白或脂蛋白结合蛋白质药物蛋白质药物+无活性贮存型难通透FreedrugBounddrug蛋白结合率临床意义结合可逆，暂时储存，药效平稳而持续血浆蛋白过少，药效增强或中毒药物结合蛋白的特异性差饱和性：高结合率的药物，饱和时再增加给药量，血药浓度骤增竞争性：高蛋白结合的药物相互竞争①差异性②暂时失活暂时贮存③可逆性④饱和性及竞争性药物分布与DDI药物/结合率/游离%/↑3%/游离↑/药效↑A药蛋白结合率99%，能够置换B药和C药高蛋白结合率的药物相互作用风险大临床应用：阿司匹林、保泰松等置换华法林A+B50%50%53%6%6%A+C97%3%6%100%100%影响药物分布的因素血流量：肝肾脑肺等血流丰富，分布快而多，可发生再分布；而肌肉皮肤等慢而少组织结合：药物与组织中的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度（碘）体液pH与药物解离度：内液7.0、外液7.4，碱化血液尿液等利于酸性药物减毒药物分子量：200～800容易简单扩散生理屏障：结构基础CNSCardiacmuscleLiver药物向中枢神经系统中的分布血—脑屏障：脑组织的毛细血管内皮细胞紧密相连，不具小孔和吞饮小泡，且外表面被星形胶质细胞包围脂溶扩散为主：取决于脂溶性和解离度，如乙醚、硫喷妥胎盘屏障胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障水溶性和解离型药物不易通过，脂溶性高的药物能通过血眼屏障血-视网膜屏障血-房水屏障角膜屏障（5层结构）三、代谢定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，也称为生物转化，机体自身保护机制临床意义药效活性增加或减少毒性增加或减少极性的增加或减少因此代谢过程并不完全等同于解毒过程药物代谢定义与作用生物转化分为两相肝脏、胃肠道、肺、肾脏、皮肤Ⅰ相反应包括氧化、还原或水解引入或脱去功能基团主要P450执行Ⅱ相反应为结合反应，增加极性，UGT常见代谢不仅仅是解毒对乙酰氨基酚“代谢物毒性”原理对乙酰氨基酚葡萄糖醛酸化硫酸化NAPQI

+GSH95%UGT5%P450剂量↑

UGT饱和P450通路↑NAPQI

↑GSH消耗未结合的NAPQI

↑→巯基尿酸盐→结合组织蛋白，肝细胞坏死G6PDHGlucoseG-6-PATPADP6-PGAcidNADPNADPH↓GSSGGSH↓H2O2↑H2O溶血性贫血(蚕豆病)磺胺类

维生素K伯氨喹

苯胺类遗传缺陷损伤红细胞膜遗传因素→药物不良反应影响药物代谢的因素年龄：胎儿和新生儿肝微粒体中药物代谢酶活性很低；老年人的药物代谢功能降低遗传差异：种族因素影响（异烟肼）个体差异：药物代谢酶的多态性分布病理状态：肝硬化、肝肿瘤切除P450药物代谢酶的种族差异P450又称CYP：分别从蛋白和基因角度常见P450家族：1A2C2D2E3AP450诱导和抑制的生化本质不同诱导：P450蛋白质分子数量增加抑制：p450酶活性下降诱导剂抑制剂底物药物代谢酶的诱导和抑制诱导剂苯巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛、保泰松、灰黄霉素本质：药物增加酶的产量抑制剂氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼、保泰松、西米替丁、双香豆素本质：药物直接抑制酶的代谢活性

P450酶的诱导和抑制诱导剂:利福平……抑制剂:酮康唑……环孢素A诱导3A4抑制3A4利福平伊曲康唑四、排泄定义：药物原形或其代谢物通过排泄器官排出体外的过程途径：药物可通过肾、粪便排泄、肺、胆囊、唾液、乳腺、汗腺等排泄肾脏：最重要的排泄器官消化道排泄胆汁排泄P-gp主动外排未吸收的药物药物在肾脏的排泄Na+GluAANa+H+K+水盐重吸收分离1Na+-K+-ATP2Na+-2Cl--K+Na+-Cl-激素调节NH3药物浓度增加药物被浓缩逆流倍增药物肾排泄过程滤过：肾小球，毛细血管膜孔大，原型及代谢物滤过；受分子量、药物浓度、蛋白结合率影响分泌：近曲小管弱酸性药物载体，弱碱性药物载体均为非特异性，可发生竞争性抑制非特异性主动转运系统重吸收：远曲小管，脂类屏障脂溶性大的药物易被再吸收，简单扩散代谢物极性通常大于原形，易被排泄受尿液pH影响，碱性酸排、酸性碱排胆汁排泄阴离子转运系统：有机酸类如对氨基马尿酸、磺溴酞、青霉素等阳离子转运系统：有机碱奎宁、红霉素中性化合物转运系统：如强心苷等肝脏排泌有机酸和有机碱至胆汁也存在同类药物相互竞争的现象肝脏至少有三个独立的载体主动转运系统胆汁排泄-肝肠循环：地高辛原型或代谢物随胆汁到达小肠被水解游离药物被吸收临床意义胆汁功能异常双峰现象药物消除动力学消除=代谢+排泄药物的吸收、转运等都存在动力学吸收、分布都有相应的参数药物消除动力学更具有临床价值通常按药物消除速度与浓度之间的关系，将药物的转运过程分为一级、零级和米－曼速率过程酶动力学米曼氏方程Michaeli-Mentenkineticequation米－曼氏速率过程的意义Vm是该过程的最大速率，Km是米—曼常数当C>>Km，-dC/dt=Vm零级动力学当C<<Km，-dC/dt=Vm*C/Km一级动力学高浓度零级消除，低浓度一级消除指导药物中毒与解毒的评估一级速率过程大多数药物的吸收、分布和消除以被动扩散的方式转运，速率与体内当时的药量或浓度成正比，称一级速率过程消除速率与血药浓度成正比，属定比消除又称线性动力学C0为初始浓度，Ke为一级消除速率常数C-tlogC-tCt=C0e-Ke*tlogCt=-Ke*t+logC0零级速率过程药物的消除速率在任何时间都恒定，与浓度无关等量转运、饱和限速苯妥英钠、阿司匹林、双香豆素及丙磺舒临床剂量水平即可发生零级过程C-tlogC-tCt=-K0*t+C0C0为初始浓度，K0为零级消除速率常数米－曼氏速率过程（混合动力学）定义：药物体内的消除速率受酶活力限制，在低浓度时表现为一级速率过程，而在高浓度时由于酶系统饱和，表现为零级过程特点：当药物浓度远小于Km时，可用一级速率过程近似计算；当药物浓度明显超过消除过程Km时，可用零级速率过程近似计算又称混合动力学过程房室模型体内某些部位的转运速率相同，均可归为一个房室分布速度相同，而不是浓度或血流速度相对速度一致，绝对速速不同假想空间：房室的划分与解剖部位或生理功能无关开放房室系统：药物可进入该房室，又可流出该房室常见：开放一室模型，开放二室模型开放二室模型中央室:血流丰富、分布快;包括血液、细胞外液以及心、肝、肾等周边室:血流少、分布慢;脂肪皮肤肌肉等双指数衰减(分布相、消除相);大多数药物分布后即进入消除为的主过程log一室模型假定身体为一同质单元，给药后药物瞬时分布到全身，血液和各组织器官达到平衡是最简单的房室模型：单指数衰减CtlogCtC=C0·e-kt体内药物的药量-时间关系静脉推注给药：分布相+消除相口服给药：吸收相+分布相+消除相；Cmax，TmaxAUC：反应药物进入血液的总量单剂量给药的药-时曲线TmaxCmax多次给药的稳态血浆浓度定义：一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度最大稳态血药浓度Cssmax最小稳态血药浓度CssminCss与每日总剂量成正比用药次数多，波动幅度小Steady-stateconcentration，Css单剂量与多剂量单剂量静脉注射与组织浓度多剂量与剂量调整药代动力学参数定义：血药浓度降低一半所需要的时间一级速率过程的消除半衰期与剂量无关，与消除速率常数成反比，为常数零级动力学过程剂量越大，半衰期越长消除半衰期（halflife，t1/2）一级动力学：t1/2=0.693/Ke零级动力学：t1/2=0.5*C0/K0Css时1001half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.125停药5个半衰期后，体内药物基本全部消除连续给药5次，体内药物浓度达到稳态5half-lives=3/100消除半衰期的临床意义连续给予100*5dosage1…………3.125….96.875dosage2…………6.25……93.75dosage3…….……12.5……87.5dosage4…………25……75dosage5………….50……505half-lives=97/100药代动力学参数药代动力学参数负荷剂量给药首剂量加倍，迅速达到稳态药代动力学参数静脉滴注给药3.3t1/2toreach90%ofCss3.3t1/2toeliminate90%ofCss只有t1/2

决定达稳时间药代动力学参数如果增加静脉滴注的速度静滴速度加快Css

升高达稳时间不变达到特定浓度的时间缩短摄入量=消除量V=Vm*C/Km毒性风险增加药物浓度滴注时间Css-高Css-低MEC药代动力学参数表观分布容积(Vd)定义：按所知血药浓度均匀分布全部药量所需的容积它并不真正反映任何一个生理空间（是一个数学概念）药代动力学参数患者体重60kg，给药10mg

血浓2mg/L,Vd=5L血中分布(<5)

血浓1mg/L,Vd=10L细胞外液分布(10-20)

血浓0.25mg/L,Vd=40L全身分布(20-40)

血浓0.1mg/L,Vd=100L药物富集(>100)

60kg个体不是1L或100L，故称“表观分布容积”Vd表观分布容积Vd=药量/血药浓度药代动力学参数反映药物分布的广泛程度，或药物与组织成分的结合程度Vd的大小取决于药物的水溶性或脂溶性、与血浆或组织结合等低脂溶性、血浆蛋白结合率高、与组织结合低的药物Vd较小，如水杨酸高脂溶性、血浆蛋白结合率低、与组织结合多的药物Vd较大，如洋地黄Vd的临床意义药代动力学参数Thevolumeinwhichthedrugiseliminatedbythebodypertimeunit,expressedasxxmL/min∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙Vd=20LCL=10L/h∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙t=0ht=1ht=2h∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙∙t=3h清除率(Clearance，Cl)：单位时间内从体内所清除的药物表观分布容积数，即单位时间内有多少容积体液中的药物被清除。药代动力学参数清除率(Clearance，Cl)：指单位时间内机体消除药物的能力，用Vd的减少表示，单位是xxmL/min(L/h)如何理解清除率？公式CL=Vd*KeKe,消除速率常数：指单位时间内消除药物的分数不是血浆容积!不是清除速度!不是清除比例!药代动力学参数01h2h5ng/mL2.5ng/mL1.25ng/mL一级动力学,t1/2=1h01h2h10ng/mL7.5ng/mL5ng/mL零级动力学,t1/2=2hCl1=(5-2.5)ng/mL*10L/5ng/mL=5L/hCl1=(10-7.5)ng/mL*10L/10ng/mL=2.5L/hCl不断下降T1/2=2h,不断延长理解动力学过程与清除率及t1/2的关系5ng/mL是零级与一级动力学的界限；Vd=10L零级动力学下,随剂量增加Cl2=(7.5-5)ng/mL*10L/7.5ng/mL=3.33L/hCl2=(2.5-1.25)ng/mL*10L/2.5ng/mL=5L/h药代动力学参数清除率vs