镰刀型细胞贫血症病例专家讲座

案例2一位15岁美籍非洲妇女到急诊室就诊，主诉双侧大腿和臀部疼痛一天，而且不停加重，服用布洛芬不能解除其疼痛症状。患者否定最近有外伤和猛烈运动史。但她最近感觉疲乏和小便时尿道经常有烧灼感。患者既往有症状，有时需要住院。检验发觉，体温正常，没有急性疼痛。其家族其它组员没有类似表现。患者结膜和口腔粘膜稍微苍白，双侧大腿外观正常，但有非特异性大腿前部疼痛，其它体征正常，患者白细胞计数升高，为17,000/mm3。而其血红蛋白含量降低，为71g/L。尿液分析显示有大量白细胞。诊疗：镰刀细胞性镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第1页初步诊疗分析双侧大腿和臀部疼痛：镰变红细胞还可使血液黏滞性增加，血流迟缓，加之变形性差，易堵塞毛细血管引发局部缺氧和炎症反应造成对应部位产生疼痛危象，多发生于肌肉、骨骼、四肢，关节、胸腹部，尤以关节和胸腹部为常见。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第2页感觉疲乏：机体氧供给不足尿道有灼烧感：镰变红细胞会引发炎症反应，发生在尿道时，造成尿道疼痛，尿液流出时，就会有灼烧感。体温正常：炎症发生，通常会造成体温上升，然而贫血患者通常伴有低热，约为37.2~38.2℃，综合作用，即体温正常。结膜和口腔黏膜稍微苍白：结膜为衬贴于眼睑内面和眼球表面一层柔软、光滑而透明薄膜。在正常活体上，结膜红润，透过之可观察到其深面毛细血管；皮肤、指（趾）甲床、口唇与口腔粘膜和眼结膜颜色苍白，是贫血最突出体征。温度、情绪、皮肤色素等各种原因能够影响皮肤和口唇色调。如周围环境温度和情绪状态能够影响皮肤毛细血管收缩或舒张而影响其颜色；皮肤和口唇色素多者轻易掩盖出现苍白，而结膜，口腔黏膜苍白无法被掩盖，而有性状表现。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第3页白细胞计数升高：正常值4000~10000/mm3,炎症反应造成其值升高。血红蛋白含量降低：红细胞发生镰变，携带氧气能力下降，血红蛋白能够携带氧，故血红蛋白含量降低尿液中有大量白细胞：镰形红细胞难以经过微循环，加上凝胶化结构使血液粘滞性增加，阻塞微循环，依据血管闭塞部位不一样，造成不一样器官病变，如肝、肾、脑、心损伤等．肾损伤造成尿液滤过异常，血液中大量白细胞进入尿液，随尿排出。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第4页什么是镰刀型细胞贫血症？镰刀型细胞贫血症是20世纪初才被人们发觉一个遗传病。1910年，一个黑人青年到医院看病，他症状是发烧和肌肉疼痛，经过检验发觉，他患是当初人们还未认识一个特殊贫血症，他红细胞不是正常圆饼状，而是弯曲镰刀状。以后，人们就把这种病称为镰刀型细胞贫血症。是血红蛋白分子遗传缺点造成一个疾病，病人大部分红细胞呈镰刀状。。血红蛋白是个四聚体蛋白，血红蛋白和肌红蛋白氧合曲线不一样，血红蛋白是个别构蛋白，所以镰刀型细胞贫血病是一个分子病。它是一个遗传性贫血症，属隐性遗传。是基因突变产生血红蛋白质分子结构改变一个分子病。患者红细胞缺氧时变成镰刀形（正常是圆盘形），失去输氧功效，许多红血球还会所以而破裂造成严重贫血，甚至引发病人死亡。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第5页镰刀型细胞贫血症临床表现

患者出生六个月后，症状和体征逐步出现。因为早年发病患者多有生长和发育不良，普通情况较差，易发生感染尤其是肺炎球菌性感染，此与劳累、脾功效受损相关有贫血、黄疸和肝、脾大，心、肺功效常受损，可发生充血性心力衰竭。肾脏受累可表现为等渗尿血尿、多尿，部分患者发展为肾病综合征、肾功效衰竭。骨质疏松，造成脊柱变形呈双凹形或鱼嘴形股骨头无菌性坏死，而另首先骨骼梗死又可造成骨小梁增加和骨质硬化。眼部症状由视网膜梗死、眼底出血、视网膜脱离等病变引发。神经系统表现有脑血栓形成、蛛网膜下隙出血。男性患者可有性功效不全。下肢皮肤慢性溃疡是常见体征。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第6页病理生理基础学是什么？本病病理改变表现为毛细血管红细胞发生镰变，其分子基础是含有大量HbS分子，使红细胞变成镰刀状。镰变细胞引发血粘性增加，易使得微细血管栓塞，造成散发性组织局部缺氧、甚至坏死，产生肌肉骨骼疼痛、腹痛等痛性危象。同时镰形细胞变形能力降低，经过狭窄毛细血管时，不易变形经过，挤压时易破裂，造成溶血性贫血。僵硬镰形红细胞难以经过微循环，加上凝胶化结构使血液粘滞性增加，阻塞微循环引发局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛。依据血管闭塞部位不一样，造成不一样器官病变，如肝、肾、脑、心损伤等．又因为这种镰变红细胞变形性降低，易在脾和肝阻留破坏，出现溶血性贫血症状。——选自【医学遗传学】第二版446页镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第7页镰刀细胞性贫血在世界范围内分布有何特点？

非洲和美洲黑人为主，杂合子状态者占非洲黑人20%，美国黑人群8%，另外也见于希腊、意大利、土耳其、中东、土著印第安人及上述民族长久通婚人群。杂合子之间通婚，其1/4儿女为纯合子。而在我国见于两广及香港、台湾。本病多见于非洲、美洲黑人，也见于中东、希腊、土籍印第安人及与上述民族长久通婚人群。1987年我国首次报道此病，但其亲代系非洲黑人。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第8页为何患者红细胞会变成镰刀状？

根本原因是基因改变，第十七位碱基T由A代替，最终造成翻译出蛋白质改变，即造成细胞镰化直接原因，原本谷氨酸被缬氨酸所代替，谷氨酸为带负电荷极性亲水氨基酸，而缬氨酸为不带电荷非极性疏水氨基酸，这种疏水性造成造成血红蛋白溶解度大大降低，当氧分压低时(如血液流至毛细血管处)，HbS会形成棒状凝胶结构，使红细胞扭曲成镰刀状，红细胞变形性降低可引发溶血。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第9页正常红细胞与镰刀形红细胞对比产生镰型细胞贫血症机制：

单个碱基突变氨基酸改变蛋白质性质发生改变，直接产生性状改变。

正常双凹圆盘状红细胞转变为镰刀形红细胞缺氧时表现贫血症。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第10页怎样界定异常血红蛋白病与地中海贫血？镰状细胞病特征是红血球形状发生突变，由平滑圆圈形状改变为新月形或半月形。畸形细胞缺乏可塑性，会阻塞毛细血管，妨碍血液流动。这一情况造成红血球存活期缩短，继而发生贫血，通常称之为镰状细胞贫血。镰状细胞病患者血液含氧量低而且发生血管堵塞，可造成出现慢性和急性疼痛综合症、重度细菌感染和坏疽(组织坏死)。地中海贫血也是遗传性血液异常。地中海贫血患者红血球中无法产生足够血红蛋白，向身体各个部位送氧。当红血球里没有足够血红蛋白时，氧气则无法抵达身体各个部位。这时器官就会缺氧，也就无法正常活动。地中海贫血主要分为两种，即α型和β型，以组成正常血红蛋白两条蛋白链命名。α型和β型血红蛋白有轻度和重度两种病症。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第11页镰刀细胞性贫血分子基础是什么（基因和蛋白质改变）？其发病分子基础是：正常血红蛋白β链上第6位谷氨酸被缬氨酸所替换；是因为编码谷氨酸密码子GAG突变为编码缬氨酸GUG，即GAG→GUG，实际上是决定β多肽链那条DNA分子上一碱基发生了改变，即A→T。从而造成异常血红蛋白生成，造成镰刀状细胞贫血症。4/20/202312镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第12页人血红蛋白（HBA2）由哪些肽链组成？这些肽链在一级结构上有何差异？正常血红蛋白是由两条α链和两条β链组成四聚体，其中每条肽链都以非共价键与一个血红蛋白相连接。α链由141个氨基酸组成，β链由146个氨基酸组成。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第13页血红蛋白α—链和β—链空间结构有何特点？维持血红蛋白四级空间结构力量包含哪些化学键？(1)血红蛋白是由四条多肽链组成──二条α链(每条α链含141个氨基酸残基)和二条β链(每条β链含146个氨基酸残基)。每条多肽链螺旋结构形成一个疏水性空间，可保护血红素分子不与水接触，Fe2+不被氧化。（2）范德华力、氢键、离子键和疏水键作用还有亚基间二硫键。

——选自【血液病】黄晓军主编及生物化学教材镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第14页异常血红蛋白病与地中海贫血异同点镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第15页就现在医学技术,修复缺点基因并非不可能,但有一定风险,现在应用基因转移技术基因转移技术是基因治疗关键技术之一.基因转移路径有两类,一类是invivo（体内）,即活体直接转移,是将带有遗传物质病毒,脂质体或裸露DNA直接注射到试验个体内;另一类是exvivo（离体）,称为回体转移,是将试验对象细胞取出,在体外培养并到入基因后,将这些经过遗传修饰细胞重新输回到试验个体体内.exvivo方法比较经典,安全,效果轻易控制,但缺点是步骤多,技术复杂,难度大,不轻易推广;invivo方法操作简便,轻易推广,缺点是方法还未成熟,存在疗效短,免疫排斥和安全性等问题,但它是基因转移方向,只有invivo基因转移方法成熟了,基因治疗才能真正走向临床.镰刀性细胞贫血症普通还是以保守治疗为主,以上疗法只是在理论阶段。治疗方案镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第16页一氧化氮或可减轻镰刀形红细胞贫血症患者痛感

吸入一氧化氮（ＮＯ）气体，可能能减轻镰刀形红细胞贫血症患者痛感。这是美国科学家最新研究结果，但仍需深入人体临床试验。镰刀形红细胞贫血症是一个遗传性疾病，主要由人体内合成血红蛋白基因突变引发。其一奇怪特征是，血液中红细胞会由正常圆形变成镰刀状。医学界传统观念认为，变形红细胞会堵塞血管，使血液和氧供给量降低，造成了溶血性贫血，并造成患者关节、四肢等部位周期性地感觉剧痛。镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第17页美国国家卫生研究所格拉德温等人最新研究发觉，对这种痛感起主要作用可能还有由变形红细胞释放进入血液血红蛋白。血红蛋白存在于极易碎裂红细胞中，其功效是运输氧到血液中去。研究人员发觉，当这些血红蛋白以自由状态进入血液循环后，其与一氧化氮产生反应速度，将比在红细胞中时快出上千倍，一氧化氮所以而被过分“去除”。格拉德温等人１０日在网络版《自然医学》杂志发表论文指出，一氧化氮能够经过松弛血管而调整血压，当它被自由循环血红蛋白“去除”后，血管可能产生无须要收缩，从而深入加重患者病痛。

这一新结果意味着，吸入一氧化氮气体，可能能够缓解镰刀形红细胞贫血症患者痛感。

镰刀型细胞贫血症病例专家讲座第18页预后预防预后：

镰刀型细胞贫血症是一个严重疾病若无良好医疗条件，患者多于幼年死亡。如有很好医疗条件患者可能生存至成年。妊娠