社区呼吸道感染病原学与抗菌药物的合理应用

社区呼吸道感染病原学与抗菌药物的合理应用第1页/共45页初始恰当经验抗菌治疗降低患者死亡率1.RiceLB.CleveClinJMed.2007;74Suppl4:S12-20.2.TimothyL,etal.SeminRespirCritCareMed2012;33:213–219.疾病严重程度(h)A(天)急诊治疗病原学数据是恰当经验治疗的前提2初始抗菌治疗：经验性治疗或目标治疗临床稳定后：降阶梯治疗或序贯治疗治疗结束抗菌药物治疗时间临床恢复稳定*时间时间BCDEIbrahimetalLunaetalRelloetalKollefetalValesetalHarbarthetal死亡率(%)多项研究显示，恰当初始抗菌治疗，可以降低呼吸道感染患者死亡率1*临床稳定：定义为咳嗽气短改善、体温低于37.8℃(超过8h)白细胞计数正常，口服及胃肠道吸收无障碍。第2页/共45页社区呼吸道感染是临床诊治的最常见感染性疾病之一1社区感染是院内感染的4倍，其中社区感染最常累计部位为呼吸道感染，约为46%1对社区呼吸道感染进行病原学调查和耐药监测，定期向临床医师通报最新病原学药敏情况和病原学变迁，可使临床医师做到更合理使用抗菌药物2耐药监测为临床提供致病菌耐药情况发病率(%)11.刘又宁，中华结核和呼吸杂志.2011;34(7):5582.李宝全等，中华医院感染学杂志，2002,12(8):611-613自2000年以来，我国进行多次呼吸道感染病原菌的耐药监测第3页/共45页社区获得性肺炎病原学构成复杂多样不同诊治场所中，患者常见病原体状况2：门诊患者(40-50%病原体不明)肺炎链球菌：9-20%(所有痰培养患者)肺炎支原体：13-37%(所有血清学患者)肺炎衣原体：17%嗜肺军团菌：0.7-13%住院患者(非ICU)肺炎链球菌：20-60％流感嗜血杆菌：3-10%金葡菌、G-肠杆菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、病毒＜10%ICU患者肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、铜绿假单胞菌肺炎链球菌、非典型病原体、流感嗜血杆菌等是社区获得性肺炎常见致病菌1病原学检测阳性中各病原体所占百分比(%)肺炎链球菌克雷伯菌流感嗜血杆菌铜绿假单胞菌金黄色葡萄球菌其他卡他莫拉菌非典型病原体SongJHetal.InternationalJournalofAntimicrobialagents.2008;31:107-114.ThomasMetal.Drugs2003;63(2):181-205.一项2002-2004年亚洲地区前瞻性耐药监测(ANSORP)，在955例CAP患者中，390例病原学检测阳性其中有60例患者提示混合感染(未列出混合感染百分比)第4页/共45页社区获得性肺炎病原学进展：Q1、社区获得性肺炎病原学现状？第5页/共45页JohanssonN,etal.ClinInfectDis.2010;50(2):202-9.肺炎链球菌肺炎支原体流感嗜血杆菌卡他莫拉菌金黄色葡萄球菌嗜肺军团菌化脓性链球菌病原学检测阳性患者中各病原体所占百分比(%)肺炎链球菌是CAP中最常见致病菌2004-2005年一家瑞典医院对184例CAP的前瞻性流行病学监测研究显示：肺炎链球菌，非典型病原体等是导致CAP的重要原因全球各地区众多研究得出相似结论：肺链及非典是CAP的主要致病菌致病菌构成与治疗场所及患者年龄、病情严重程度相关第6页/共45页就诊场所及年龄对CAP致病菌构成的影响2006-2007年AlbertoCapelastegui等学者对CAP流行病学及相关因素进行研究。研究背景：CAP病原学与住院、门诊、年龄等存在相关性，病原学影响患者预后，多数研究仅对住院患者进行调查，本研究旨在对门诊及住院患者进行比较。研究设计：评估CAP病原学，研究致病菌不同及患者特点、护理相关、临床预后等关系。对700例成人CAP患者研究，其中276例住院患者，424例门诊患者。其中有390例患者细菌培养阳性。CapelasteguiA，etal.BMCInfectDis.2012Jun12;12(1):134.第7页/共45页肺炎链球菌和非典型病原体为最常见病原体170/39062/39039/39017/390病原学检测阳性中各病原体所占百分比(%)肺炎链球菌肺炎支原体肺炎衣原体嗜肺军团菌

从总体数据分析来看，在390例病原学检测阳性患者中，肺链占43.6%，非典型病原体占30.9%CapelasteguiA，etal.BMCInfectDis.2012Jun12;12(1):134.第8页/共45页年龄不同CAP患者致病菌构成比率有所不同

从年龄分层来看，390例病原学检测阳性患者中，随年龄增加，肺链检出率相对增高，非典型病原体在年轻患者中检出率较高CapelasteguiA，etal.BMCInfectDis.2012Jun12;12(1):134.病原学检测阳性患者中各病原体所占百分比(%)不同年龄段中，组间均存在明显统计学差异，肺链P<0.0001，支原体P<0.0001，衣原体P=0.3，军团菌P=0.001第9页/共45页就诊场所不同CAP患者致病菌构成比率有所不同CapelasteguiA，etal.BMCInfectDis.2012Jun12;12(1):134.病原学检测阳性患者中各病原体所占百分比(%)住院患者与门诊患者组间均存在明显统计学差异，P<0.05第10页/共45页疾病严重程度影响CAP致病菌构成2006-2007年AlbertoCapelastegui等学者对CAP流行病学及相关因素进行研究。研究背景：CAP病原学与患者疾病严重程度等因素密切相关，本研究旨在探究不同严重程度患者病原学差异。研究设计：评估CAP病原学，研究致病菌构成与患者严重程度、治疗场所等的关系。1996-2008年的纳入3524例CAP患者的流行病学监测研究，528例门诊患者，2995例住院患者。其中有1463例患者细菌培养阳性。CillónizC,etal.Thorax.2011Apr;66(4):340-6.《胸科》杂志影响因子：6.84第11页/共45页PSI评分不同CAP患者致病菌构成存在差异连续多年、大样本国外流调显示，肺炎链球菌是各种严重程度患者的主要致病菌，非典型病原体在轻中度患者中所占比例高，混合感染较为常见病原学检测阳性中各病原体所占百分比(%)PSI评分，是CAP患者常用评分标准，分为Ⅰ-Ⅴ级，随评分增加，疾病严重程度增加；不同严重程度患者组间均存在统计学差异，非典型病原体P<0.001，肺链P=0.728，流感嗜血杆菌P=0.488，卡他莫拉菌P=0.961,铜绿假单胞菌P<0.001，混合感染P=0.217CillónizC,etal.Thorax.2011Apr;66(4):340-6.PSI评分相关第12页/共45页疾病严重程度不同CAP患者致病菌构成不同CURB-65评分与PSI评分数据结论相似，肺炎链球菌是各种严重程度患者的主要致病菌，非典型病原体在轻中度患者中所占比例高，混合感染较为常见病原学检测阳性中各病原体所占百分比(%)CURB评分，是CAP患者常用评分标准，分为0-5分，随评分增加，疾病严重程度增加；不同严重程度患者组间均存在统计学差异，非典型病原体P<0.001，肺链P=0.092，流感嗜血杆菌P=0.638，卡他莫拉菌P=0.097,铜绿假单胞菌P<0.001，混合感染P=0.806CillónizC,etal.Thorax.2011Apr;66(4):340-6.CURB-65评分相关第13页/共45页2003-2004年我国CAP的流行病学监测研究显示：肺炎链球菌和非典型病原体是我国社区呼吸道感染常见的致病菌混合感染在社区呼吸道感染中占有重要地位，以细菌合并非典型病原体居多刘又宁陈民钧赵铁梅，等.中华结核和呼吸杂志，2006;29(1):3-8我国CAP流调同样显示肺链和非典的重要地位肺炎链球菌克雷伯菌流感嗜血杆菌铜绿假单胞菌金萄菌肺炎衣原体卡他莫拉菌肺炎支原体军团菌大肠杆菌病原学检测阳性中各病原体所占百分比(%)第14页/共45页病原体

≤30岁（116例)31～50岁(151例)51～70岁(193例)≥71岁(150例)χ2

值P值肺炎链球菌13.88.6870.476流感嗜血杆菌15.58.611.42.016.0610.001肺炎克雷伯杆菌0.011.4440.010金黄色葡萄球菌7.84.0300.036卡他莫拉菌2.00.8440.839大肠杆菌2.12.5350.469肺炎支原体32.827.813.513.326.0750.000肺炎衣原体6.02.8850.410嗜肺军团菌6.71.4890.685我国不同年龄CAP患者致病菌构成情况刘又宁陈民钧赵铁梅，等.中华结核和呼吸杂志，2006;29(1):3-8第15页/共45页阴性菌引起的社区呼吸道感染较为少见阴性菌引起CAP的发病率(%)国外研究显示：革兰阴性菌导致社区呼吸道感染发病率低，约2%左右1.FalgueraM,etal.Respirology.2009Jan;14(1):105-11.2.RuizLA，etal.Infection.2010Dec;38(6):453-8.RuizLAetal欧洲2FalgueraMetal西班牙12：欧洲一项于1995-2007年纳入的1046例CAP患者阴性菌流行病学监测研究1：西班牙一项纳入3272例CAP成人患者阴性菌流行病学监测研究第16页/共45页我国CAP患者中阴性菌所占比例亦较低N=324我国一项纳入665例不同严重程度CAP患者病原学总体分析显示：革兰阴性菌中最常见的流感嗜血杆菌(5.4%)，肺炎克雷伯菌(3.8%)；而铜绿假单胞菌仅为0.8%病原学检测阳性中革兰阴性菌的比例(%)我国一项于中国7个城市12个中心进行为期1年的CAP病原体的流行病学调查，其中有324例患者细菌培养呈阳性注：柱图数据结果为单一致病菌感染的检出率，未计算混合感染。其他致病菌：包括肺链和非典型病原体等刘又宁等.中华结核和呼吸杂志2006年1月第29卷第1期第17页/共45页社区呼吸道感染病原学新进展：Q1、社区呼吸道感染病原学现状？A1：国内外病原学研究均显示：肺炎链球菌，非典型病原体是社区呼吸道感染主要致病菌；混合感染占重要地位，其中阴性菌所占比例低第18页/共45页国内外研究显示，CAP病原学相关影响因素多治疗场所(门诊、住院ICU)不同，致病菌构成存在差异患者年龄因素同样影响致病菌构成情况随疾病严重程度增加，患者致病菌构成有所变化总体上看，肺链和非典是CAP患者主要致病菌，并且混合感染占重要地位，因此，恰当抗菌治疗应覆盖这两种主要致病菌第19页/共45页社区获得性肺炎耐药新进展：Q3：社区获得性肺炎中，肺炎链球菌耐药值得关注吗？第20页/共45页世界范围内社区呼吸道感染致病菌耐药情况

(2003-2004)21

欧洲肺炎链球菌:青霉素13%肺炎链球菌:红霉素耐药率为30%流感嗜血杆菌:氨苄西林耐药率为17%

美国肺炎链球菌:青霉素耐药率为19%肺炎链球菌:红霉素耐药率为26%流感嗜血杆菌:氨苄西林耐药率为29%

亚洲肺炎链球菌:青霉素耐药42%肺炎链球菌:红霉素耐药率为76%流感嗜血杆菌:氨苄西林耐药率30%拉丁美洲肺炎链球菌:青霉素耐药率为11%肺炎链球菌:红霉素耐药率为13%流感嗜血杆菌:氨苄西林耐药率为13%SahmDFetal.,PostgradMed.2008;120:16-24.第21页/共45页我国最新社区获得性感染耐药监测结果2009-2010年王辉等学者对我国社区获得性感染病原菌及耐药情况进行研究。研究背景：随着抗菌药物不合理使用，病原菌常规用药如β-内酰胺类等耐药率高，大环内酯类等耐药率亦有所增高。本研究旨在探究社区获得性感染病原菌的耐药情况。研究设计：收集2009--2010年全国6城市11家医院分离的1793株非重复社区获得性呼吸道感染病原菌，其中金黄色葡萄球菌421株，肺炎链球菌420株，肺炎克雷伯杆菌404株，流感嗜血杆菌313株，β-溶血性链球菌属149株，卡他莫拉菌86株采用微量肉汤稀释法测定抗菌药物的MIC值；利用头孢硝噻吩试验测定β-内酰胺酶的产生情况王辉等.中华结核和呼吸杂志,2012;35(2):113-119影响因子为1.494第22页/共45页各种抗菌药物的耐药率(%)CARTIPS监测研究提示：

我国社区呼吸道感染致病菌耐药严重2009年-2010年我国成人社区获得性呼吸系统感染病原菌耐药监测(CARTIPS)结果显示：社区呼吸道感染致病菌耐药情况不容乐观一项2009-2010年我国成人CAPTIPS的耐药研究.收集2009年至2010年全国6城市11家医院分离的l793株病原体王辉等.中华结核和呼吸杂志,2012;35(2):113-119肺链对头孢及大环内酯类耐药严重第23页/共45页肺炎链球菌对大环内酯的耐药机制肺炎链球菌对大环内酯耐药严重：高水平耐药ermB基因占79.1%；ermB和mefA基因占10.1%ermB基因编码细菌23SrRNA甲基化酶作用下，使其对抗生素的亲和力减低，称为MLSB耐药表型mefA基因编码细菌主动外排泵功能加强，使得14和15元大环内酯类抗生素从细胞内泵出增加，称为M耐药表型我国与美国肺炎链球菌对大环内酯类耐药机制存在差异1、袁丽萍等。中国药师。2006;9(4):367-369.2、DJ,etal.JAntimicrobChemoth.2002,50,suppl:39-473、ZhaoTiemei,LiuYouning，etal.AntimicrobAgentsChemother，2004;48(10):4040在美国，肺炎链球菌耐药率为30%，主要通过mefA基因导致对大环内酯类在我国，肺炎链球菌耐药率超过60%，主要通过ermB基因导致对大环内酯类第24页/共45页国内外指南对大环内酯类推荐意见存在差异对于既往健康、无耐药肺炎链球菌感染危险因素门诊患者推荐使用：大环内酯类(阿奇霉素，克拉霉素或者红霉素)或多西环素MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72中华医学会呼吸病学分会.社区获得性肺炎诊断和治疗指南.2006,29(10):651-655国外指南——2007年美国CAP诊治指南(IDSA/ATS)推荐2：国内指南——2006年中国CAP诊治指南(中华医学会呼吸病学分会)推荐1：第25页/共45页1.C.Zhaoetal.DiagnMicrobiolInfectDis.2012Jun;73(2)174-81.2.CunninghamM,etal.FutureMicrobiol.(2012)7(6),733–753阿莫西林/克拉维酸高剂量青霉素头孢曲松对肺炎链球菌敏感率(%)对肺炎链球菌敏感率(%)肺炎链球菌对β-内酰胺药物敏感率逐年降低我国2005-2010年耐药研究结果

1国外1998-2009年耐药研究2

国内外多年耐药监测显示：肺炎链球菌对β-内酰胺类敏感率逐年降低如肺炎链球菌对头孢克洛，头孢呋辛敏感率低于40%第26页/共45页肺炎链球菌对左氧氟沙星耐药问题肺炎链球菌对左氧氟沙星的耐药情况已逐渐出现1-3莫西沙星抗菌活性优于左氧，对肺炎链球菌最低抑菌浓度比左氧氟沙星更低407年美国IDSA/ATS成人CAP指南3和2011年欧洲ERS/ESCMID成人下呼吸道感染指南4中推荐使用左氧氟沙星剂量提高到750mg/日5，6n=514n=713n=9502006-200712008220093肺链对左氧耐药率(%)1.肖永红等,中国抗生素杂志.2008;33(10):592-596.2.肖永红等,中华医院感染学杂志.2010;20(16):2377-2383.3.郑波等,中国临床药理学杂志.2011;(05):335-339.4.JacobsE,etal.IntJAntimicrobAgents.2009Jan;33(1):52-7.5.

MandellLAetal.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:S27–72.6.WoodheadM.etal.ClinMicrobiolInfect.2011;17(Suppl.6):1–24

莫西沙星左氧氟沙星肺炎链球菌株数目(株)

MIC(ug/ml)莫西沙星对肺炎链球菌MIC显著低于左氧第27页/共45页我国多年耐药监测结果显示：

莫西沙星对肺炎链球菌保持高度敏感1.王辉等.中华检验医学杂志.2006;29(10):873-8772.王辉等.中华检验医学杂志.2007;30(11):1242-12473.汪复.中国感染与化疗杂志.2008;8(1):1-94.汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-3335.汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-3296.WangHetal.IntJAntimicrobAgents.2011Nov;38(5):376-83.20052005-20062006200720082009-2010(年)肺炎链球菌敏感率(%)我国多年的耐药监测显示：莫西沙星对肺炎链球菌始终保持高度敏感第28页/共45页社区呼吸道感染耐药新进展：Q3：社区呼吸道感染中，肺炎链球菌耐药值得关注吗？A3：最新国内外耐药研究显示：肺炎链球菌对青霉素和二、三代头孢敏感率逐渐下降，对大环内酯类耐药情况十分严重，与左氧氟沙星相比，莫西沙星对肺炎链球菌保持高度敏感第29页/共45页社区呼吸道感染耐药新进展：Q4、社区呼吸道感染中，掌握非典型病原体耐药情况对指导临床用药的作用？第30页/共45页全球CAP中非典型病原体检出率约为22%地区1：包括美国和加拿大地区2：欧洲地区3：拉丁美洲地区4：亚洲，非洲以及澳大利亚WiemkenTL,etal.SeminRespirCritCareMed2012;33:213–219.CAPO(Community-AcquiredPneumoniaOrganization)根据全球35个国家122研究中心，对4300例患者研究显示：非典型病原体在全球发病率高，检出率总体约22%第31页/共45页我国是非典型病原体检出率较高的国家全球(1996-2004)1亚洲(2002-2004)2中国(2003-2004)3我国的流行病学调查显示：非典型病原体检出率为31.8%，是非典型病原体检出率较高的国家之一其中肺炎支原体在CAP中检出率更高41.JohnG.Bartlettetal.CID2008;47:S232–6。2..SongJ.Hetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents31(2008)107–1143.YouningLiuetal.BMCInfectiousDiseases2009,9:34.CaoB，etal.ClinInfectDis.2010Jul15;51(2):189-94.非典型病原体发病率(%)975/4337100/39062/195肺炎支原体检测率(%)P＜0.00163/2154/141CAP急性上呼吸感染第32页/共45页覆盖非典型病原体患者获益多时间(天)住院时间获得临床稳定所用时间P<0.001P<0.01不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间百分比(%)CAP相关死亡率总体死亡率P<0.01P=0.05不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率覆盖非典型病原体未覆盖非典型病原体ArnoldFWetal.AJRCCM.2007;175:1086-93一项多地区(美洲，欧洲，拉丁美洲，亚洲)于1996-2004年的纳入的4337例成人CAP患者世界范围内的非典型病原体的相关研究第33页/共45页我国非典型病原体对大环内酯耐药堪忧国内多个学者报道，无论儿童或成人，我国肺炎支原体对大环内酯类药物

耐药率高1

红霉素2克拉霉素3肺炎支原体耐药率(%)1.刘又宁，中华结核和呼吸杂志，2011,34(7):12.BinCaoetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(2):89-94.3.YangLiuetal.AntimicrobialAgentsAndChemotherapy,2009,p2160–21624.MiyashitaN,etal.JInfectChemother.2011;17(1):114-8.44/5346/67

肺炎支原体23SrRNA的A2063G，A2064G突变，能阻止大环内酯类药物接触到靶位或者改变作用靶点。大环内酯类对肺炎支原体作用降低肺炎支原体作用机制4第34页/共45页中华医学会呼吸病学分会感染学组，中华结核和呼吸杂志，2010年9月第33卷第9期，643-645莫西沙星对非典型病原体保持良好抗菌活性第35页/共45页社区呼吸道感染耐药新进展：Q4：社区呼吸道感染中，非典型病原体耐药数据对临床指导用药有何作用？A4：我国非典型病原体发病率高，对大环内酯类耐药严重。初始治疗覆盖非典能有效降低患者死亡率，住院时间。莫西沙星对非典型病原体具有很好的抗菌活性第36页/共45页如何将病原学检测与临床抗菌药物选择联系起来

是临床与微生物实验室共同关注的重点微生物检验为临床提供可靠依据临床为微生物检验提供依据临床来源第37页/共45页呼吸道感染标本对CAP临床用药具指导价值第13届亚太临床微生物暨感染病会议(APCCMI)朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329众多研究为临床医生提供的大量的耐药监测数据，为经验性抗菌药物治疗的提供了重要参考依据但是很多常规的数据不是从所有纳入的患者分离或所有特定部位获得的标本而得。因此，不具备特异性分析特定的患者群体或者标本来源会对临床用药指导更有价值如分析呼吸系统感染分离出的病原体的耐药数据对此类患者的

临床用药有更强的指导意义CHINET(2010)耐药监测标本来源

如何更有效参考耐药数据指导临床用药？呼吸道标本(46.9％)

尿液标本(19.9％)血液标本(11.9％)伤口脓液(5.2％)无菌体液(4.0％)

生殖道分泌物(1.7％)粪便标本(1.2％)

其他(8.2％)脑脊液(1.0％)如CHINET耐药监测标本来源除呼吸道外，同时包括尿液和血液等标本来源第38页/共45页常规检测不能完整体现CAP患者致病菌构成情况早在1999年《美国医学杂志》已公布研究显示，对未检测出病原体的CAP患者，应用经胸壁穿刺抽吸物继续行病原学检测，致病菌构成发生变化检出率(%)一项研究，109例CAP患者，常规检测肺炎链球菌为第二位病原；应用经胸壁穿刺抽吸物继续检测未检出患者病原，结果病原体比例改变，肺炎链球菌为第一位致病原RuizGonzalezAetal.AmJMed.1999;106:385-390**常规检测指：痰培养及血培养等常规病原学检测第39页/共45页痰培养是临床常用检测方法但存在局限性局限性具体表现检测时间长痰细菌培养一般需要48-72h，报告时间长需在抗菌药物给药前采集痰样本需在抗菌药物给药前，