医学遗传学免疫遗传学

医学遗传学免疫遗传学卡尔·兰德施泰纳

美籍奥地利裔免疫学家。发现人的主要血型系统而获1930年诺贝尔生理学或医学奖。

目前已经发现的人类红细胞有271种血型抗原，分属23个血型系统。人体主要的红细胞血型系统发现年份血型系统位点基因命名染色体定位1900ABOABO9q34.1-q34.21927MNSGYPA

，GYPB

，GYPE4q28-q311940RhRHD

；RHCE1q36.2-p341946KellKEL7q331962等等XgXGXp22.3223个血型系统简况ISBT系统命名系统符号抗原数基因命名染色体定位001ABOABO4ABO9q34.1-q34.2002MNSMNS40GYPA,GYPB,GYPE4q28-q31003PP11P122q11.2-qter004RhRh45RHD,RHCE1p36.2-p34005LutheranLU18LU19q12-q13006KellKEL22KEL7q33007LewisLE3FUT319P13.3008DufftFY6FY1q22-q23009KiddJK3JK18q11-q12010DiegoDI9AEI17q12-q21011YtYT2ACHE7q22012XgXG1XGXp22.3223个血型系统简况ISBT系统命名系统符号抗原数基因命名染色体定位013SciannaSC3SC1p36.2-p22.1014DombrockDO5DO未知015ColtonCO3AQP17p14016Landsteiner-LW3LW19p13.2-cenWiener017Chido/RodgersCH/RG9CAA,CAB6p21.3018HhH1FUT119q13019KxKX1KXXp21.1020GerbichGE7GYPC2q14-q21021CromerCROM10DAF1q32022KnopsKN5CR11q32023IndianIN2CD4411p13与临床关系最密切的是ABO和Rh血型系统一、ABO血型系统为正常人血清中唯一存在的常规“天然抗体”血型系统控制基因位于

由IA、IB和i一组复等位基因控制另外，H/h和Se/se基因与ABO血型抗原的决定密切相关，均定位于19号染色体。

H基因产物-----L岩藻糖转移酶各型HAB前体物质+L岩藻糖→H物质Se基因产物-----L岩藻糖转移酶Se基因的作用与H基因相同各型HAB前体物质+L岩藻糖→H物质（分泌腺）h、se、i均无基因产物ABO基因至少有7个外显子，基因长18kb。IA基因具有15个等位基因；IB具有11个等位基因；i具有8个等位基因。ABO血型决定的遗传控制前体物质L-岩藻糖H基因IA基因N-乙酰半乳糖胺半乳糖IB基因(A型血)(B型血)L-岩藻糖转移酶H抗原N-乙酰半乳糖胺转移酶A抗原D-半乳糖转移酶B抗原H基因的缺乏(hh)导致H抗原的缺乏，虽可能存在IAIB基因，但仍表现为O型(孟买型)。血清中含有抗A、B和H抗体。ABO血型的遗传二、Rh血型系统Rh血型的发现：

1940年发现恒河猴红细胞在家兔体内产生的抗体，可以凝集大部分人的红细胞，从而确定红细胞表面存在Rh抗原。能够被Rh抗体凝集红细胞的人为Rh阳性。恒河猴红细胞兔兔抗血清（抗体）人血红细胞凝集不凝集Rh阳性(+)Rh阴性(-)Rh基因：定位于1p34.1-p36，由2个基因座构成，RHCE和RHD。紧密连锁，下游相互对应，有利于基因转换，不利于不等交换。

2个基因座长69kb，分别含有10个外显子和9个内含子。已知等位基因有60个以上。RHCE-RHD基因结构RHCERHD148187151148138134807424148187151148138134807424E1E2K3E4E6E7E8E9E10E1E2E3E4E6E7E8E9E10E5E516716730006400135004265137﹥50003000？3000680013500107731573000？16351635Rh基因系统复杂，有60个以上等位基因最重要的是：D、C、c、E、e5种RHD基因编码D抗原D抗原是最主要的Rh抗原。

RHCE编码基因产物C/c、E/e，C和E一起遗传，排列DCE，不存在d基因也无d抗原，d表示D阴性表现型。若D位点上一对等位基因均发生突变或缺失，则为Rh(-)，其余为Rh(+)。

Rh基因常见的单倍型有8种：

Dce,dce,DCe,dCe,DcE,dcE,DCE,dCE

缩写为RorR1r′R2r〞R2ryCEgenDgen136bpA1A2(exon-7)186bpA3A4(exon-10)NoproductA3136bpA1A2(exon-7)Rh(+)CEgenNoproductA3136bpA1A2(exon-7)Rh(-)DDddDDddDDbp186136CVSAFC三、新生儿溶血症是由于胎儿与母亲的抗原不相容，并不是母亲或胎儿本身有异常。1、ABO新生儿溶血症多发于O型的母亲的A型或B型胎儿。2、Rh新生儿溶血症多见于Rh(-)母亲的Rh(+)胎儿。两种新生儿溶血症比较：第二节白细胞抗原遗传一、HLA的遗传控制：人白细胞抗原(HumanLeucocyteAntigenHLA)系统定位于6p21.31，长3600kb，由一系列紧密连锁的基因座组成最具有多态性的复合遗传系统。

现已在此遗传系统中确定了224个基因位点，等位基因数目达1340个；其中128个基因位点产生功能性基因，而其中又有39.8%基因产物具有免疫功能，其他基因位点产生拟基因。HLAII类基因区HLAIII类基因区HLAI类基因区6号染色体HLA系统共分三个基因区：I类、II类和III类6p21.31HLAI类基因区BABCXECDLJAEHGFHLAMIC１、经典基因（HLA-Ia):高度多态。HLA-A;-B;-C。均编码抗原分子的重链(链)，轻链(链)由2微球蛋白基因编码。抗原广泛分布。等位基因：A—207,B—412,C—100。２、非经典基因（HLA-Ib):有限多态。HLA-E;-F;-G。等位基因数均很少。抗原局限性分布。３、假基因：HLA-L;-H;-J;X。均因突变而无表达产物。４、MIC基因：MIC-A;-B;-C;-D;-E。A与B为功能基因，其他为假基因。MIC-A具有高度多态。

MIC-A具有51个等位基因；其他没有。B1(B2-9，数目不定；顺序不定）HLAII类基因区DPDRDQDOTALMDM１、DR区：DRA;DRB1-9。DRB1的等位基因有271个，DRB的基因数随单倍型的不同而变化，其中B1、B3、B4和B5为功能基因，其他为假基因。２、DQ区：DQA;DQB。A1和B1为功能基因；A2、B2和B3为假基因。A1等位基因有20个；B1等位基因有45个。３、DP区：DPA;DPB。A1和B1为功能基因；A2和B2为假基因。以上3个区为经典HLAII类基因，其余区为非经典基因。B2A2B1A1ABA1B1B3A2B2BAP2P1P7P2BA二类抗原比较HLAIII类基因区CYP(21-羟化酶)C4HSP70(热休克蛋白70)LT(淋巴细胞毒)TNF(肿瘤坏死因子)BBAABfC22HOM1BTNFA１、补体基因C2、C4和Bf(B因子):C2与Bf结构相似，但同源性只有39%，且长度相差较大。

C4具有多态性，可由1-3个组成单倍型，C4A与C4B高度同源(94%)，C4B有长、短两种类型，长类型是由于第9内含子插入了6.5kb片段所致。C4的多态性是由于不等交换所产生。C4等位基因具有高频率不表达特性，C4A为5%-15%，C4B为10%-20%。

２、其他位点—CYP编码21-羟化酶，与C4基因97%同源，CYPA为假基因。HSP70为热休克蛋白基因；LT为淋巴细胞毒基因；TNF为肿瘤坏死因子基因。※HLA基因为共显性基因（假基因除外）。※大多数个体等位基因不纯合。※高度多态性，理想的遗传标记。HLA系统的连锁不平衡：连锁不平衡:连锁的实际观察值与理论预期值不相符。例：A、B基因为两个不同的基因，其连锁频率为各自基因频率的乘积，但实际上连锁频率要比该乘积高。连锁不平衡的产生是由于基因性质和距离的原因。二、HLA与疾病的关联

1967年首次报道了霍奇金病与HLA的关联。至今该领域的研究仍是热点。一些与HLA关联的疾病疾病HLA分子频率（%）患者对照RR强直性脊椎炎（ankylosingspondylitis)B27﹥959﹥150Reiter病B27﹥809﹥40急性前葡萄膜炎（acuteanterioruveitits)B27689﹥20亚急性甲状腺炎（subacutethyroiditis)B35701414银屑病（psoriaisisvalgars)B3587337发作性睡眠（narcolepsy)Cw6﹥9533﹥38突发性甲状腺肿（Grave′disease)DQ665274重症肌无力（myastheniagravis)DR350272Addison病DR369275类风湿关节炎（rheumatoidarthritis)DR481339乳糜泻（celiacdisease)DQ29928﹥250多发性硬化（multiplesclerosis)DR2,DQ6863312I型糖尿病（IDDM)DQ8812314I型糖尿病（IDDM)DQ6﹤1330.02三、HLA与器官移植除一卵双生之外，随机同种异体的供者移植物难免带有受者所没有的抗原，从而为受者免疫系统所识别而引起排异反应。供者和受者之间的这种组织不相容性是临床输血与器官移植的巨大障碍。胎母组织不相容则是新生儿溶血症的原因。1、组织配型组织配型的原则是使供者与受者的ABO血型抗原和HLA抗原相同，或者供者没有受者所缺的抗原，这时受者的免疫系统并无“非己”抗原可识别，构成组织相容性(histocompatibility)，移植物就可以成活。1）输血配型a)ABO血型系统

输血前ABO血型抗原配型供

者

血

型

受

者血型

抗体ABABOA型

抗B—++—B型

抗A+—+—AB型

—————O型