真菌感染的药物治疗

真菌感染的药物治疗第1页/共43页真菌的结构细胞核细胞膜细胞壁第2页/共43页人类致病真菌在已记录的50，000～250，000种真菌中，与人类疾病有关的不足200种这些真菌生活在自然界，一般不需依靠人或动物而生存人类的真菌感染源均来自外在环境，通过吸入、摄入或外伤植入而获得少数真菌可对正常人致病，大部分则只在某些特殊条件下致病，多侵犯衰弱的宿主目前认为任何一种可以在宿主体温和低氧化还原状态（受损组织的一种状态）下生存的真菌均属潜在性人类致病菌第3页/共43页真菌病分类浅部真菌病皮下组织真菌病系统性真菌病

第4页/共43页浅部真菌病是指限于皮肤最外层、毛发、甲板和黏膜的感染主要是皮肤癣菌病和浅表念珠菌病感染大多轻微，容易诊断，疗效良好

如:头癣、须癣、体癣和股癣、手癣和足癣、甲癣和甲真菌病等皮肤疾病！第5页/共43页皮下组织真菌病是侵犯真皮、皮下组织和骨骼的真菌感染常通过外伤后植入土壤和腐败植物中腐生的病原体而发生感染疾病可局限于外伤植入部位或播散到临近组织好发于热带和亚热带地区的乡村人口，居民常赤足或着装较少通过血液或淋巴管引起的广泛播散较少见

如：孢子丝菌病、着色芽生菌病、暗色丝孢霉病、足菌肿等第6页/共43页系统性真菌病感染常起源于肺，可以播散到全身许多器官致病菌腐生于土壤或腐败有机物中，或作为植物致病菌常通过吸入致病菌孢子而发生感染由真正的致病菌和条件致病菌引起第7页/共43页真正的致病菌仅由少数致病菌组成，如荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌等可以侵入没有明显易感因素的正常宿主在大多数情况下，引起的感染是无症状的或仅有轻微症状，短的病程多发生在这些真菌的流行区，在吸入释放到环境中的孢子后发病感染后痊愈的患者可获得终身免疫力，只有少数成为慢性患者，在组织中产生肉芽肿样反应在免疫低下患者也常引起疾病，是艾滋病密切相关的疾病在衰竭或免疫受损的患者，所致的感染常为致命性，对抗真菌药物治疗无反应，或治疗后复发而导致死亡第8页/共43页条件致病菌由低毒性和适应性较差的菌如烟曲霉等组成，大多数致病菌是在土壤、空气中普遍存在的腐生菌发生于有潜在疾病、或疾病治疗后引起衰竭或免疫受损的个体在大多数病例，感染可引起明显病变感染消退后并不产生保护作用念珠菌病、曲霉病、隐球菌病、接合菌病、镰刀菌病等第9页/共43页易感因素广谱抗生素的应用免疫抑制药物的应用器官移植导管技术静脉高营养重度烧伤AIDS…….第10页/共43页诊断方法临床表现真菌镜检真菌培养Wood’s灯检查组织病理学检查血清学检查分子生物学技术应用等第11页/共43页抗真菌药物抗真菌抗生素化学合成抗真菌药物第12页/共43页抗真菌抗生素多烯类两性霉素B制霉菌素匹马霉素放线菌酮曲古霉素、克念菌素、汉霉素和萨拉霉素非多烯类灰黄霉素其它第13页/共43页化学合成抗真菌药物咪唑类酮康唑克霉唑益康唑咪康唑联苯苄唑舍他康唑异康唑三唑类氟康唑伊曲康唑伏力康唑泊沙康唑雷夫康唑丙烯胺类萘替芬特比萘芬布替萘芬硫脲类托西拉酯硫双萘酯利拉萘酯棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净安杜拉芬净吗啉类阿莫罗芬其它氟胞嘧啶第14页/共43页作用机制麦角固醇多烯类如两性霉素B唑类如氟康唑核苷类如5-氟胞嘧啶角鲨烯羊毛甾醇K+Mg2+丙烯胺如特比萘芬乙酰辅酶A棘白菌素类如卡泊芬净尼可霉素核酸合成葡聚糖合成甲壳质合成第15页/共43页

多烯类抗真菌抗生素

两性霉素B具有广谱抗真菌活性，对念珠菌、隐球菌、曲霉、双相真菌等均有较强的抑制作用,高浓度时有杀菌作用,目前仍是治疗多种系统真菌病的首选药物之一。两性霉素B可选择性与真菌细胞膜中的麦角固醇结合，从而改变膜通透性，引起真菌细胞内小分子物质(如氨基酸、甘氨酸等)和电解质(特别是钾离子)外渗，导致真菌生长停止或死亡。第16页/共43页两性霉素B药代动力学特点两性霉素B口服吸收不良且不稳定（<5%），仅能静脉滴注。蛋白结合率90-95%，主要在肝脏内代谢，缓慢以原形自肾排泄，每日约2-5%的给药量由尿排出，可维持到停药7w后。吸收后仅有微量药物进入脑脊液，因此，用两性霉素B治疗隐球菌脑膜炎时需鞘内注射（与5-Fc合用）。不易透析除去第17页/共43页两性霉素B的不良反应

寒战、高热等输注反应以及肾损害几乎在每例静脉用药者都会发生。为防止和减少不良反应的发生，静脉滴注前半小时可服用抗组胺药物或解热镇痛药，必要时在滴注液中加氢化考的松25mg或地塞米松2～5mg；鞘内注射时与地塞米松同时使用。第18页/共43页

两性霉素B脂质基耐受性较好，可在短时间内输入较大剂量，毒副反应明显减少凡对两性霉素B疗效不佳的严重感染者、产生严重毒副反应者、由于肾损害而禁用者可采用脂质基制剂目前有三种类型，即两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质体复合物和两性霉素B胶状分散剂

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制霉菌素抗真菌作用和机制与两性霉素B相似，对念珠菌属的抗菌活性较高，且不易产生耐药性。制霉素主要局部外用治疗皮肤、粘膜浅表真菌感染。口服吸收很少，仅适于肠道白色念珠菌感染。注射给药时制霉素毒性大，故不宜用做注射。局部应用时不良反应少见。口服后可引起暂时性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应。第20页/共43页

脂质体制霉菌素注射剂抗真菌作用与制霉菌素相同，对某些耐两性霉素B菌株亦有作用试用于念珠菌血症患者经氟康唑及两性霉素B治疗失败者有效率60%用于侵袭性曲霉病、粒细胞减少发热者均获相当疗效用药后患者耐受性好，肾毒性、低血钾及代谢紊乱等不良反应均较两性霉素B为少，发热、皮疹、肝功能异常少见第21页/共43页

非多烯类抗真菌抗生素

灰黄霉素是第一个口服抗真菌药物灰黄霉素竞争干扰真菌DNA合成杀灭或抑制各种皮肤癣菌如表皮癣菌属、小芽胞菌属和毛菌属，对生长旺盛的真菌起杀灭作用，而对静止状态的真菌只有抑制作用。对念珠菌属以及其他引起深部感染的真菌没有作用。灰黄霉素可沉积在皮肤、毛发及指(趾)甲的角蛋白前体细胞中，干扰侵入这些部位的敏感真菌的微管蛋白聚合成微管，抑制其有丝分裂。第22页/共43页

咪唑类药物

干扰真菌细胞膜中麦角固醇的生物合成，使真菌细胞膜缺损，增加膜通透性，进而抑制真菌生长或使真菌死亡。

酮康唑酮康唑是第一个广谱口服抗真菌药，口服可有效地治疗深部、皮下及浅表真菌感染。亦可局部用药治疗表浅部真菌感染。与食品、抗酸药或抑制胃酸分泌的药物同服可降低酮康唑的生物利用度。口服酮康唑不良反应较多。第23页/共43页

咪康唑和益康唑咪康唑为广谱抗真菌药。口服时生物利用度很低。目前临床主要局部应用治疗阴道、皮肤或指甲的真菌感染。因皮肤和粘膜不易吸收，无明显不良反应。含糖皮质激素的咪康唑,益康唑霜剂有助于减轻炎症益康唑抗菌谱、抗菌活性和临床应用与咪康唑相仿第24页/共43页联苯苄唑对皮肤癣菌、酵母菌、霉菌具有较高的抗菌活性，对于革兰阳性球菌如金黄色葡萄球菌和棒状杆菌均有效。较咪唑类的其它衍生物在抗菌活性、抗菌谱等方面明显为优联苯苄唑不仅抑制24-甲烯二氢羊毛固醇转化为脱甲基固醇，也抑制羟甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸，从而双重阻断麦角固醇的合成，使抗菌活性明显强于其他咪唑类抗真菌药，具有广谱高效抗真菌活性。此药仅供外用，主要治疗浅表真菌病。制剂有1%霜剂、凝胶剂、溶液剂等，每日1次，疗程2～4周。还有与40%尿素霜合用治疗甲真菌病的制剂，甲真菌病的疗程至少6个月第25页/共43页丙烯胺类药物

抑制真菌合成麦角固醇的关键酶——角鲨烯环氧化酶,膜麦角固醇生物合成受抑、缺陷,发挥抑菌作用;通过角鲨烯的聚集,脂滴沉积于细胞壁及细胞浆内,发挥杀菌作用

特比萘芬特比萘芬是通过对萘替芬结构改造，发现的活性更高、毒性更低和口服有效的丙烯胺类衍生物。对曲霉菌、镰孢和其他丝状真菌具有良好抗菌活性。可以外用或口服治疗甲癣和其他一些浅表部真菌感染。对深部曲霉菌感染、侧孢感染、假丝酵母菌感染和肺隐球酵母菌感染并非很有效，但若与唑类药物或两性霉素B合用，可获良好结果。第26页/共43页硫脲类抗真菌药物

利拉萘酯作用机制与丙烯胺类药物相同它与其它硫脲类抗真菌药物如托西拉酯和硫双萘酯（托萘酯）相比，相当于这两个药物连有甲基的苯环部位，利拉萘酯是连有甲氧基的吡啶环，因此抗真菌作用更强，抗菌谱更广对皮肤癣菌、其它霉菌和酵母菌有抗菌活性，尤其对皮肤癣菌抗菌活性更强，明显优于托西拉酯和联苯苄唑2%利拉萘酯乳膏1日1次第27页/共43页吗啉类药物

可同时抑制次麦角固醇转化为麦角固醇中的两个关键酶(14位还原酶和7，8位异构酶)，使次麦角固醇堆积于真菌胞膜中，而麦角固醇大量减少，终致胞膜结构和功能受损，真菌死亡

阿莫洛芬对皮肤癣菌、酵母菌及部分双相真菌非常敏感本品仅供外用，由于其在皮肤上能保留24小时，故每天1次外用即可有强大的角质渗透力0.25%阿莫洛芬乳膏治疗皮肤浅表真菌感染；5%阿莫洛芬甲涂剂用于甲真菌病第28页/共43页三唑类抗真菌药物

通过抑制细胞色素P450依赖酶，使麦角固醇合成受阻从而破坏了真菌细胞的完整性

氟康唑广谱抗真菌药物，对双相真菌、新生隐球菌、多数念珠菌和皮肤癣菌有效,对克柔念珠菌和光滑念珠菌不敏感水溶性，可供口服或静脉滴注，其生物利用率相近，超过90%,食物不影响吸收蛋白结合率低（约12%）,排除半衰期一般为30小时,90%以上的药物原型经肾脏排出对于念珠菌病和隐球菌皮肤癣菌病和花斑癣病有效还可用于治疗球孢子菌病、副球孢子菌病、组织胞浆菌病和着色芽生菌病等

第29页/共43页氟康唑的安全性不良反应总体发生率5～16%最常见胃肠道反应（7％）其次皮肤反应（4％）中枢神经系统的主要症状是头痛（8％）其他罕见不良反应月经异常关节痛白细胞减少和血小板减少

(2.8/10万)肾上腺皮质机能不全低血钾剂量>2000mg/d,有神经毒性

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伊曲康唑广谱抗真菌活性，对于皮肤癣菌、大多数酵母菌、双相真菌和其它霉菌均有不同程度的抗菌活性除用于深部真菌感染外，广泛用于浅部真菌病的内用治疗有口服胶囊、溶液和静脉注射液胶囊制剂口服吸收不完全（约55%），与食物同时服用可以促进其吸收血药浓度升高与剂量增加不成正比蛋白结合率高，大于99%结合于血浆蛋白，仅有0.2%不结合第31页/共43页

伊曲康唑口服液空腹服用，生物利用度最大。服药后至少1小时内不要进食对口腔和/或食道念珠菌病，应将口服液在口腔内含漱约20秒后再吞咽，吞咽后不可用其它液体漱口亲角质性，亲脂性，广泛分布于各个组织中在脑脊液和唾液中含少量或不含药物在表皮、甲中浓度较高，阴道上皮浓度也高通过肝脏代谢，代谢产物50%从粪便排出，35%从尿中排出

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伊曲康唑胶囊治疗浅部真菌病及皮下组织真菌病无生命危险的芽生菌病和组织胞浆菌病也可替代两性霉素B治疗侵袭性曲霉病维持治疗有助于组织胞浆菌病或隐球菌病复发还可预防中性粒细胞减少患者发生曲霉和念珠菌感染

第33页/共43页伏力康唑新型第二代三唑类抗真菌药物对念珠菌、隐球菌、曲霉以及对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌等均有杀菌活性抗真菌活性较氟康唑强10～500倍口服吸收迅速，推荐空腹服用生物利用度96％蛋白结合率58％体内分布广，组织中浓度>血浓度，在脑组织中也可达有效浓度，经肝脏代谢用于严重系统性念珠菌病、侵袭性曲霉病，其他真菌病，粒细胞减低发热患者经验治疗第34页/共43页伏力康唑（2-12岁）用法

静脉注射

口服负荷剂量(开始24h)6mg/kgQ12h6mg/kgQ12h维持剂量(24h后)4mg/kg2/d4mg/kg2/d第35页/共43页伏力康唑（成人）用法

静脉注射

口服体重>40kg体重<40kg负荷剂量(开始24h)6mg/kgQ12h400mgQ12h200mgQ12h维持剂量(24h后)4mg/kg2/d200mg2/d100mg2/d第36页/共43页棘白菌素类属乙酰环六肽类，供注射用为真菌细胞壁的葡聚糖合成酶抑制剂哺乳类细胞无细胞壁，故对人体的毒性较低对几种重要的条件致病真菌有抑制作用，如念珠菌属和曲霉属，但对隐球菌属和毛孢子菌均无效(两者细胞壁合成少用葡聚糖)第37页/共43页卡泊芬净对曲霉及念珠菌属均有抗菌作用对氟康唑、两性霉素B或氟胞嘧啶耐药念珠菌有作用以真菌细胞壁为靶位特异性抑制细胞壁β-(1,3)