皮质激素的临床应用

皮质激素的临床应用第1页/共47页前言糖皮质激素是最强大的抗炎药和免疫抑制剂；临床上应用最多的药物之一；正是由于其强大的免疫抑制作用，在改变病理过程的同时也会导致副作用；目前自身免疫性疾病患者生存期明显延长，只有少数患者死于原发病，而多数死于长期、大剂量药物使用后的并发症其中包括糖皮质激素。第2页/共47页糖皮质激素生理作用●提高行为兴奋及欣快感●血糖升高，肝糖原合成增加●引起胰岛素抵抗●抑制甲状腺功能●抑制生殖功能及其激素的合成●促进肌肉分解作用提高各种解毒酶的活力●延缓创口愈合●抑制急性炎●抑制I型免疫应答(即细胞介导／迟发性过敏型)生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能升高血糖的机制：抑制外周组织对葡萄糖的利用，增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物，促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量，减慢葡萄糖氧化分解过程第3页/共47页糖皮质激素的主要药理作用抗炎作用免疫抑制作用抗毒作用抗休克作用第4页/共47页糖皮质激素的抗炎作用通过阻止毛细血管通透性的提高而阻断炎症反应，导致水肿消退以及组织中各种活性物质释放减少减少巨嗜细胞和粒细胞与受损毛细血管内皮的粘连，因而抑制了诱导细胞分裂的趋化因子的产生干扰抗原被巨嗜细胞的吞噬及其在细胞内的转化通过脂皮质蛋白并通过抑制磷脂酶A2的作用而阻断花生四烯酸的产生，导致前列腺素和白三烯减少阻断受伤和炎症组织所释放的一种肽----缓激肽（强力血管扩张剂）的活化对组织纤溶酶原激活物、胶原酶以及弹性蛋白酶有抑制作用，它们在结痂过程中起重要作用第5页/共47页抗炎作用

磷脂花生四烯酸磷脂酶A2琥珀酸氢化考的松脂氧化酶 环氧化酶白三烯 前列腺素NSAID’sCOXICOXII保护性PG致炎症PG各种原因的细胞损伤，包括过敏反应的媒介，与膜磷脂的破坏有关。这种破坏是由于磷脂酶A2被激活，造成了花生四烯酸的断裂。花生四烯酸是许多代谢产物的前体，在炎症反应中起着重要的作用。这些代谢产物来自脂氧化酶通路或者环氧化酶通路。脂氧化酶通路产生氢过氧化物和白细胞因子。这些复合物在控制白细胞功能如迁移、趋化、内皮黏附和细胞脱颗粒上起着重要的作用。它们是哮喘的重要媒介物。另外，脂氧化酶产物同前列腺素一起促进受伤部位毛细血管的扩张、液体的溢出以及细胞的聚集。.皮质激素通过阻断磷脂酶A2而减少花生四烯酸从膜磷脂的释放。这个机制是由于类固醇敏感组织包括嗜中性细胞合成蛋白质，marcotine以及脂调节素。这种药理特性就是皮质激素在哮喘治疗中的作用。非类固醇抗炎症药物作用在瀑布的低一级：仅仅阻断了环氧化酶通路。这样只有前列腺素的合成受到了影响。第6页/共47页糖皮质激素——免疫抑制抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应……第7页/共47页糖皮质激素的抗休克作用扩张痉挛收缩的血管和兴奋心脏抑制抗炎因子的产生，改善休克状态稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成提高机体对细菌内毒素的耐受力，对外毒素无防御作用第8页/共47页糖皮质激素类药物适应证自身免疫性疾病自身免疫相关性疾病过敏性疾病器官移植排异反应严重感染或炎性反应预防某些炎性反应后遗症抗休克血液系统疾病眼病皮肤疾病肾脏疾病

第9页/共47页肾上腺糖皮质激素类药物使用

慎用库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用第10页/共47页肾上腺糖皮质激素类药物使用

禁忌对肾上腺糖皮质激素类药物过敏者既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用。如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物。第11页/共47页糖皮质激素的分泌特点正常人体每日皮质醇的分泌量约20mg/天糖皮质激素的分泌具有昼夜节律，每日上午8－10时为分泌高峰，随后逐渐下降，午夜12时为低潮糖皮质激素的分泌受ACTH调节第12页/共47页8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM4PM12Mid8AM皮质醇波动曲线AvecMP隔天Avec地塞米松正常Demi-viebiol.12-36hDemi-viebiol.36-54h第13页/共47页药物名称抗炎强度水钠潴留强度等效剂量(mg)短效糖皮质激素(t1/2<12h)可的松0.80.825氢化可的松1120中效糖皮质激素(t1/2=12-36h)泼尼松40.85泼尼松龙40.85甲泼尼龙50.54长效糖皮质激素(t1/2>36h)地塞米松20-3000.75倍他米松25-3000.6糖皮质激素糖盐代谢作用第14页/共47页肾上腺皮质激素过量第15页/共47页抑制成骨细胞的骨钙蛋白转录诱导成骨细胞凋亡增加破骨细胞活性骨质疏松、坏死GCs主要副作用(1)—骨骼改变第16页/共47页GCs主要副作用(2)—心血管系统钠潴留，血容量增加血管壁对血管紧张素Ⅱ和儿茶酚胺反应增加高血压第17页/共47页GCs主要副作用(3)—糖尿病促进肝糖异生蛋白质与脂肪分解血糖、血脂升高第18页/共47页GCs主要副作用(4)—免疫抑制

淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GCs与GR结合后激活核酸内切酶，

DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成嗜酸细胞凋亡第19页/共47页糖皮质激素治疗呼吸疾病药理作用抗炎抗过敏抗纤维化免疫抑制抗毒素及抗休克第20页/共47页呼吸疾病激素的用药方法吸入法：局部浓度高，起效快，全身副作用少。多用于哮喘、重度及极重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）。口服法：应选用短效、对水盐代谢影响小的药物，便于调节炎症与免疫过程。静脉滴注法：能获得快速、确切的疗效，多用于重症病人的短期治疗。第21页/共47页吸入激素（ICS）的剂型气雾剂(pMDI):①丙酸倍氯米松气雾剂；②布地奈德气雾剂；③丙酸氟替卡松气雾剂。干粉吸入剂（DPI）:①布地奈德都保；②布地奈德福莫特罗粉吸入剂；③沙美特罗替卡松粉吸入剂；④环索奈德（Ciclesonide）吸入剂(New)溶液:布地奈德雾化混悬液。第22页/共47页不良反应：①可导致咳嗽、声嘶及咽部刺激感；②可能口腔咽喉部霉菌感染；③有报道长期高剂量吸入有可能抑制4-10岁患儿生长发育。注意事项：①要求每次用药后净水漱洗口腔及咽部；②选用干粉剂口咽部残留药物比气雾剂要少；③使用气雾剂时配合使用储雾罐也能减少口咽部残留的药量；④教育患者如何正确使用吸入装置。呼吸疾病吸入激素注意事项第23页/共47页呼吸疾病激素治疗的临床应用支气管哮喘特发性间质性肺炎（IIP）肉芽肿性疾病（结节病等）理化因素所致肺疾病（外源性过敏性肺泡炎及放射性肺炎）慢性阻塞性肺疾病（COPD）肺嗜酸细胞增多症（ABPA等）肺血管炎（Wegener肉芽肿等）粟粒型肺结核及多发性结核性浆膜炎肺孢子菌肺炎（PCP）急性呼吸窘迫综合征（ARDS）第24页/共47页哮喘的激素治疗-吸入给药适应症：吸入激素（ICS）是所有程度的持续哮喘的首选推荐用药。常用剂型：①布地奈德都保；②布地奈德福莫特罗粉吸入剂；③沙美特罗替卡松粉吸入剂。常用剂量：根据哮喘病情控制分级调整剂量。一般布地奈德400μg/d，丙酸氟替卡松250-500μg/d能较好的控制哮喘.妊娠期哮喘：首选吸入布地奈德（FDA:Ｂ级）第25页/共47页哮喘的激素治疗-静脉给药适应症：①严重急性哮喘发作；②危重哮喘。治疗原则：尽早使用全身激素，并给予氧疗、吸入速效β2受体激动剂、氨茶碱、必要时机械通气等。常用激素剂量及方法：①氢化可的松琥珀酸钠：100-200mg/次，静滴，开始24小时内每8小时1次（400～600mg/d），有效后减量。总疗程7-14天。逐渐改口服泼尼松或吸入激素剂型。②甲泼尼龙琥珀酸钠：40mg/次，静滴，开始48小时内每8小时1次，（80～160mg/d）×2天。有效后激素减量50%×3天，改口服甲泼尼龙8mgbid×5天。总疗程约7-14天。或过渡到吸入激素剂型。③地塞米松磷酸钠注射液：抑制HAP轴，尽量避免使用或短期使用。停用全身激素：①无激素依赖倾向者,控制哮喘症状后可在短期(3～5天)内停药改吸入激素；②有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量，过渡至吸入激素。第26页/共47页特发性间质性肺炎激素治疗适应症：①NSIP、DIP及COP；

②IPF急性加重期；

③UIP／IPF激素疗效较差。NSIP、DIP、COP、UIP/IPF急性期琥珀酸氢化考的松200-300mg/日，后改为泼尼松0.5mg/kg/d（或等效剂量泼尼松龙/甲泼尼龙）,口服4周；泼尼松0.25mg/kg/d,8周；减量至泼尼松0.125mg/kg/d。疗程6-12月。维持剂量：泼尼松10-15mg/d。

UIP/IPF疗效不佳时激素减量及联合免疫抑制剂。IPF急性加重期：可试用甲泼尼龙500～1000mg/d冲击治疗，3天后逐渐减量，4～8周减至维持量。亦可加用环磷酰胺等免疫抑制剂。治疗时机：在炎性渗出早期疗效佳，已达纤维化晚期则激素治疗效果差。第27页/共47页肉芽肿疾病-结节病激素治疗适应症：①危及视力的眼部病变、心脏受累或中枢神经系统受累、进行性器官功能障碍（肺功能等）、恶性高钙血症；②症状明显或进展的2期结节病以及3期结节病。方法：初始琥珀酸氢化考的松150—200mg/d或泼尼松30-40mg／d（或等效剂量泼尼松龙/甲泼尼龙），重者：琥珀酸氢化考的松200—300mg/d或泼尼松40-60mg/d或lmg/kg/d,治疗1～3个月后评估，如有效则缓慢减量至泼尼松5-10mg／d。疗程：一般应维持至少1年。第28页/共47页放射性肺炎激素治疗治疗首选激素：①急性期：琥珀酸氢化可的松200-300mg/d或泼尼松40-60mg/d口服或1mg/kg/d，症状改善后逐渐减量泼尼松l0～15mg／d，总疗程3～6周；②重症：琥珀酸氢化考的松200-400mg/d或甲泼尼龙40-80mg/d静滴症状缓解后逐渐减量改为口服甲泼尼龙或泼尼松。激素对放射性肺纤维化（慢性放射性肺损伤）效果差。第29页/共47页外源性过敏性肺泡炎激素治疗适应症：

对有持续症状和肺功能减退的过敏性肺炎患者。治疗首先脱离或避免抗原接触。急性型：琥珀酸氢化考的松150-300mg/d或泼尼松30～60mg／d或甲泼尼龙24-48mg/d，1-2周后或病情改善后逐渐减量，总疗程4-6周。亚急性型：琥珀酸氢化考的松150-300mg/d或泼尼松30～60mg／d。2周后逐步减量，3个月后泼尼松减为15～30mg／d，缓慢减量至最低剂量，隔日1次。疗程6个月。慢性型：治疗同亚急性型，但疗效较差。对慢性病例、肺已明显纤维化、蜂窝肺患者无效。第30页/共47页慢性阻塞性肺疾病（COPD）激素治疗适应症：1、FEV1<50％并有临床症状及反复加重的重度、极重度COPD；2、COPD急性加重期（AECOPD）病情严重需住院者。激素治疗方法：

1、FEV1<50％的重度、极重度COPD：TORCH试验提示：沙美特罗替卡松粉吸入剂可改善肺功能及延缓肺功能下降速率、减少急性发作，但应注意有增加肺炎可能性。尚需进一步研究。

2、AECOPD病情严重需住院患者：①泼尼松0.5mg/kg/d，口服，逐渐减量停药，疗程7～10天；②琥珀酸氢化考的松200mg/d或甲泼尼龙40mg/d，静滴，1次/日，3～5天后改口服，疗程7～10天；③布地奈德雾化混悬液+短效β2-激动剂雾化吸入治疗。第31页/共47页变应反应性支气管肺曲菌病激素治疗治疗目的为终止变态反应，清除气道变应原。目前首选糖皮质激素。急性期：琥珀酸氢化考的松150-200mg/d静脉滴注5-7天或泼尼松0.5mg/kg（或等效剂量甲泼尼龙），1次/日，连服2周或监测肺部阴影改善后减量，泼尼松0.5mg/kg，1次/隔日，逐渐减量。疗程因人而异，一般疗程约6周～8周。慢性期:同急性期，但使用激素最小维持量时间长。治疗周期<3个月。同时抗曲霉菌药物:伊曲康唑。第32页/共47页肺血管炎Wegener肉芽肿激素治疗首选环磷酰胺：

2mg/kg/d，缓解后逐渐减量。病情重者3-5mg/kg/d×3d后减至2mg/kg/d。激素辅助治疗：

1、诱导期：①泼尼松lmg/kg/d，4-6周,病情缓解后减量并以小剂量维持治疗，需要6-12月；②病情重者甲泼尼龙1g×3d,改泼尼松lmg/kg/d，根据病情逐渐减量至维持剂量。

2、维持期：泼尼松5-10mg/d,疗程1-2年。第33页/共47页粟粒型肺结核及多发性结核性浆膜炎原则：

(1)需在抗结核治疗前提下使用激素；

(2)在浆膜炎的早期未发生粘连肥厚之前使用；

(3)胸腔炎或心包炎应积极抽胸水或心包积液；

(4)大量胸腔积液可胸腔内抗结核药及小剂量地塞米松；适应症：

(1)多发性结核性浆膜炎（胸膜炎合并心包炎等）患者伴有较重结核中毒者或大量浆膜腔积液；

(2)危重症结核病：重症结核性脑膜炎。粟粒性肺结核(中毒症状、呼吸困难、重症急性及亚急性)；剂量：根据临床情况决定，存在个体差异。一般多发性结核性浆膜炎患者激素应小剂量及短疗程。总疗程约6-8周。第34页/共47页肺孢子菌肺炎（PCP）激素治疗适应症：

HIV感染合并PCP应使用激素辅助治疗。中重度PCP患者血氧分压＜7OmmHg或BALF中性粒细胞＞10%。激素应用的原因为：减少皮疹的发生，改善低氧血症，减少肺纤维化，减少机械通气的需要，降低死亡率。但是应注意分支杆菌及疱疹病毒感染。首选治疗：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMZ）剂量：TMP160mg-SMZ800mg(2片)，1次/8h。疗程：2-3周。辅助治疗：①泼尼松：40mg，1次／12h×3-5天；泼尼松40mg，1次／d×5-7天；泼尼松2Omg，1次／d用至21天；或琥珀酸氢化考的松或甲泼尼龙静滴，剂量为口服量的75％；②棘白菌素类抗真菌药物卡泊芬净也有效。

第35页/共47页急性呼吸窘迫综合征（ARDS）激素治疗适应症：

①感染性休克合并肾上腺皮质功能不全的ARDS；②过敏原因导致的ARDS；指南不推荐常规应用激素预防和治疗ARDS（B级）。ARDSnet的研究观察激素对晚期ARDS(患病7～24d)的治疗可明显改善低氧血症和肺顺应性，缩短患者的休克持续时间和机械通气时间，但ARDS发病>14天应用激素会增加病死率。早期使用激素无明显疗效。大剂量激素可能增加ARDS感染机率。第36页/共47页总结-呼吸疾病激素的治疗激素作为首选治疗：①支气管哮喘；②特发性间质性肺炎（NSIP、DIP及COP）；③结节病（累及眼部等脏器及症状明显2期及3期）；④外源性过敏性肺泡炎及放射性肺炎。激素作为辅助治疗：①重度以上慢性阻塞性肺疾病（COPD）及AECOPD；②变应反应性支气管肺曲菌病（ABPA）；③ANCA相关性肺血管炎（Wegener肉芽肿）；④粟粒型肺结核及多发性结核性浆膜炎；⑤肺孢子菌肺炎（PCP）；⑥急性呼吸窘迫综合征（ARDS）合并感染性休克。第37页/共47页呼吸疾病激素使用原则紧急治疗：3Ls原则：①不要太晚（Late）；②不要太低(Low)；③不要太长(Long)。多静脉用药。短期治疗：①选择起效快，抗炎性强，排泄较快的激素（如氢化可的松琥珀酸钠/甲泼尼龙）；②治疗时间一般<10天；③无激素依赖者可很快停药。长期治疗：①选用抗炎性强及HAP轴抑制较弱的激素（泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙等）；②采用1次/早或隔天疗法；③最佳、最小维持剂量。药物选择：①选择肺泡上皮衬液中的分布容积大、浓度高及滞留时间长（如甲泼尼龙），肺沉积率高的激素（如布地奈德吸入剂）；②选择抗炎性强、水钠潴留小的激素；③注意药物配伍禁忌。如并发感染：同时抗生素/抗结核治疗。第38页/共47页注射用氢化考的松琥珀酸钠第39页/共47页天津生物化学制药