癌痛治疗胃肠道反应的防治

癌痛治疗胃肠道反应的防治第1页/共34页癌痛治疗

胃肠道反应的防治

第2页/共34页正确处理制定合理个体化治疗方案最大限度发挥镇痛药或药物组合的镇痛作用提高镇痛疗效提高癌痛治疗依从性处理不当影响镇痛药的合理、安全、有效使用镇痛不充分癌痛患者生活质量下降阿片类药物不良反应值得关注冉凤鸣,臧爱华.重视阿片类镇痛药物的不良反应.药品评价.2012.(03):42-44.因此，防治不良反应与镇痛同样重要，是止痛药物治疗计划的重要组成部分第3页/共34页阿片类药物不良反应鉴别处理第4页/共34页便秘是阿片类药物最常见的不良反应一个对15项随机安慰剂对照试验的荟萃分析发现：服用阿片类药物的患者中，有41%出现便秘，32%出现恶心，15%出现呕吐。3.6(2.7-4.7)2.7(2.1-3.6)3.3(2.4-4.5)6.1(3.3-11)2.8(2.0-4.0)2.2(1.4-3.3)1.5(1.0-2.1)0.8(0.5-1.3)KalsoEetal.Pain.2004;112:372-380.第5页/共34页诊断前以下症状出现至少6个月，近在3月内，至少在25％的排便存在下列2个或2个以上症状排便费力感干球粪或硬粪排便不尽感肛门直肠梗阻/堵塞感需手法辅助每周排便少于3次不用泻剂很少出现稀便不符合肠易激综合症的诊断标准至少25%的排便.Gastroenterology.2006;130:1480‐1491方能诊断为慢性便秘慢性便秘的罗马III标准第6页/共34页便秘是一种基于症状的疾病，其特征为排便次数减少、大便通过困难，或两种症状均有慢性便秘定义为这些症状存在至少3个月

BrandtLJ,etal.AmJGastroenterol2005;100(Suppl.):S1–21.美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会对便秘的定义为：美国胃肠病学会慢性便秘特别委员会：TheAmericanCollegeofGastroenterologyChronicConstipationTaskForce便秘的定义第7页/共34页阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇KurzA,SesslerDI.Opioid-inducedboweldysfunction:pathophysiologyandpotentialnewtherapies.Drugs2003;63:649-71一、发生机制第8页/共34页肿瘤患者发生便秘的相关因素药物相关肿瘤相关基础疾病相关其他长春碱类直接相关糖尿病纤维素摄入不足皮质激素类肠道梗阻痔疮排便环境改变NSAIDs腹腔神经受侵或压迫肛裂年龄抗胆碱能药高钙血症甲减液体摄入不足抗抑郁药间接相关柯兴综合征利尿剂无力肥胖阿片类纳差骨折降压药放疗后肠道炎5-HT3RT活动减少抗惊厥药抑郁抗组胺药低血钾第9页/共34页最常见，见于用药初期及整个治疗过程1,2不会随阿片药物使用时间的延长而耐受1,2合并使用以下药物会加重便秘作用（抗酸药、抗胆碱药、利尿药、抗抑郁药等）1便秘如得不到及时控制,可引起严重并发症,成为有效缓解疼痛的最大障碍2

1.McNicolE,Horowicz-MehlerN,FiskRA,etal.Managementofopioidsideeffectsincancer-relatedandchronicnoncancerpain:asystematicreview.JPain2003;4:231-2562.李君.癌性疼痛药物不良反应的防治.临床药物治疗杂志.2012.(04):37-40二、发生特点阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇第10页/共34页三级二级一级刺激性泻剂+渗透性泻剂预防便秘刺激性泻剂+软化剂采取直肠措施（栓剂、灌肠）药物所致便秘的治疗阶梯第11页/共34页三、预防NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyVersion1.2013预防性用药刺激性泻药±大便软化剂（如番泻叶±多库酯钠，每日晨起2片；每天最多8~12片）。可考虑选择中医药预防便秘阿片类药物加量时，泻药剂量也应增加维持足够液体摄入维持足够膳食纤维摄入；复合物如美达施似乎不能控制阿片类药物诱发的便秘，不推荐使用如果条件允许，适当参加锻炼阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇第12页/共34页

富含纤维饮食(如：水果，蔬菜)和食物纤维添加剂1便秘相关的低纤维饮食高纤维饮食增加大便重量，并加速结肠传输可能仅对无潜在动力障碍的患者有益2训练排便习惯1多数肠道功能正常的人群常在每天同一时间排便排便的适宜时间约在醒后2小时建议患者尝试每日两次排便，时间在饭后半小时左右缺乏有效性证据支持治疗方法:生活方式调整1.Rao.GastroenterolClinNorthAm2003;32(2):659-6832.Voderholzeretal.AmJGastroenterol1997;92(1):95-8增加体力活动1临床证据不足无证据显示，低强度运动(如步行)可改善排便，因为久坐人群便秘发生率增加3倍增加液体摄入1

无临床证据支持第13页/共34页四、治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyVersion1.2013如果出现便秘评估便秘原因和严重程度除外梗阻治疗其他病因口服为主，提倡联合用药，以保证每1~2天1次肠道非强制通便。考虑辅助镇痛治疗以减少阿片类药物的用量必要时采取直肠措施：栓剂，灌肠阿片类药物不良反应防治原则-便秘篇第14页/共34页治疗便秘药物的分类缓泻剂胃肠动力药：5-HT4受体激动剂（莫沙必利）微生物制剂：美常安外周阿片受体拮抗剂：甲基纳曲酮中药：麻仁丸，芦荟胶囊阿片类药物便秘的药物治疗第15页/共34页缓泻剂

大便软化剂大便刺激剂容积性泻剂渗透性泻剂表面活性剂多库酯钠、石蜡油等乳果糖山梨醇、聚乙二醇镁盐、柠檬酸盐纤维、甲基纤维素、蚤草丹蒽醌、番泻叶、大黄、芦荟二苯甲烷类蒽醌类比沙可啶蓖麻油脂肪酸类第16页/共34页缓泻剂与阿片类药物的关系

研究背景：临终关怀医院87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9晚期癌症患者即使不服用阿片类镇痛药，其便秘的发生率也很高，并需要使用缓泻剂治疗第17页/共34页药物起效时间作用机理不足多库酯类多库酯钙多库酯钠24–72h作为洗涤剂增强与水的作用，导致:软化大便增加大便容积电解质丢失腹部绞痛不可用于已知或可疑肠梗阻的患者矿物油6–8h大便软化剂(润滑剂)

ACG,美国胃肠学会1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21。

3

WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,2010

4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9慢性便秘治疗药物——ACG不推荐2/WGO

C级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4第18页/共34页药物起效时间作用机理不足多库酯类多库酯钙多库酯钠24–72h作为洗涤剂增强与水的作用，导致:软化大便增加大便容积电解质丢失腹部绞痛不可用于已知或可疑肠梗阻的患者矿物油6–8h大便软化剂(润滑剂)

ACG,美国胃肠学会1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Brandtetal.

AmJGastroenterol2005;100Suppl1:S5-S21。

3

WorldGastroenterologyOrganisationPracticeGuidelines:Constipation,2010

4.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9慢性便秘治疗药物——ACG不推荐2/WGO

C级推荐3门诊慢性便秘患者中极少量使用4第19页/共34页药物起效时间作用机理不足渗透性盐氢氧化镁柠檬酸镁硫酸镁磷酸钠硫酸钠0.5–3h渗透性结合水电解质失衡肾功能心功能不全患者慎用不吸收糖类(双糖或糖醇)乳果糖山梨醇24–48h只要不被细菌吸收，就可渗透性与水结合电解质失衡腹胀胀气腹泻腹部绞痛由于细菌降解，对慢传输型便秘患者疗效欠佳1PEG(聚乙二醇)24–48h渗透性与水结合腹胀腹泻不可用于已知或可疑肠梗阻的患者渗透性泻剂1.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9第20页/共34页容积性泻剂1,21.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-9Onsetofaction2药物起效时间作用机理不足天然纤维欧车前12–72h增加腔内结合水增加大便容积降低硬度腹胀胀气腹胀水摄入量不足可致机械性梗阻钙，铁吸收不良半合成纤维甲基纤维素多羧钙12–72h24–48h增加腔内与水的结合增加大便容积降低大便硬度第21页/共34页刺激性泻剂1,21.Tack&Müller-Lissner.ClinGastroenterolHepatol2009;7(5):502-8;quiz4962.Drost&Harris.JAAPA2006;19(11):24-93.Paulose&Ray.TheIndPract2000;53(2):123-84.Müller-Lissneretal.AmJGastroenterol2005;100:232-42药物起效时间作用机理不足二苯甲烷衍生物比沙可啶吡苯氧磺钠6–10h9–14h3降低水和电解质在大肠的吸收作用于肠腔小肠平滑肌神经丛，增强肠蠕动活性结肠黑变病(见于蒽醌类)过量和滥用4

代谢性碱中毒脱水电解质失衡蒽醌衍生物番泻叶6–12h第22页/共34页轻泻剂与结肠黑变病结肠黑变病(melanosiscoli，MC)：-指结肠粘膜内出现多量吞噬有脂褐素样物质的巨噬细胞，使粘膜色素沉着的病变为非炎症性、良性、可逆性的病变多认为与长期便秘服用泻药有关常伴发结肠肿瘤我国的发病率约为1.47%第23页/共34页便秘治疗的新方法阿片类受体拮抗剂

溴甲纳曲酮1

(仅适用于阿片诱导的便秘*)氯离子通道活化剂鲁比前列酮2

(美国FDA批准上市)5-HT4受体激动剂

普卡必利(ResolorTM)3替加色罗4

(已从大部分国家撤市)鸟苷酸环化酶刺激剂

Linaclotide(III期临床进行中

)51.methylnaltrexone(Relistor),SmPC2.lubiprostone,PI3.SmPCResolor(prucalopride).October,2009

4.EMEA/CHMP/109088/20065.ForestLaboratories,Inc[lastacessed06/04/2010]第24页/共34页

外周阿片受体拮抗剂的作用机制选择性抑制外周的阿片受体体外研究显示甲基纳曲酮与μ-和κ-受体亲和力低不透过血脑屏障，无中枢活性甲基纳曲酮适应证：进展期肿瘤患者如出现阿片治疗相关性便秘，常规治疗效果不佳时，可使用甲基纳曲酮第25页/共34页氯离子通道活化剂：鲁比前列酮第一个氯通道活化剂1双环类前列腺素E1(PGE1)衍生物21.Rivkin&Chagan.ClinTher2006;28(12):2008-20212.Lacy&Levy.ClinIntervAging2008;3(2):357-3643.lubiprostone,PI鲁比前列酮在2006年在美国获批用于成人患者慢性原发性便秘的治疗，但未获EU批准3结构作用机制3有效性3不足3肠道液体分泌需由上皮细胞通过氯离子通道，分泌Cl-分泌到肠腔氯通道活化剂增加液体分泌，软化大便，加速排便为期四周的随机对照临床研究显示，与安慰剂相比，24μg鲁比前列酮每日2次显著增加完全排便次数鲁比前列酮治疗组~29%的患者发生呕吐，对照组仅3%

第26页/共34页鸟苷酸环化酶-C激动剂：Linaclotide结构1第一个尿苷酸环化酶-C激动剂14个氨基酸的肽链作用机制2活化肠细胞腔内受体的鸟苷酸环化酶C-GMP升高，肠腔内氯和碳酸氢盐的分泌增加1.SolingaRM,etal.EurJPharmacol20102.EmmanuelAVetal.NeurogastroenterolMotil2009;21(Suppl.2):41–54第27页/共34页一、发生机制阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇阿片类药物刺激了中枢化学感应带，前庭核以及胃肠道阿片受体导致中枢性恶心呕吐和胃肠道蠕动减慢所致阿片类药物不良反应发生机制第28页/共34页

一般发生于用药初期，症状4～7天内能缓解，随着用药时间的延长会逐渐耐受发生程度及时间个体差异明显应首先排除其他原因所致便秘中枢神经系统疾病化疗、放疗高钙血症二、发生特点阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇

冉凤鸣,臧爱华.重视阿片类镇痛药物的不良反应.药品评价.2012.(03):42-44.第29页/共34页确保保持持续排便状态1对于既往使用阿片类药物出现恶心呕吐的患者，强烈推荐预防性应用止吐药物1阿片类药物不良反应防治原则-恶心呕吐篇1.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOnco