病毒肝炎ViralHepatitis的学习材料

病毒肝炎ViralHepatitis的学习材料第1页/共93页病毒性肝炎

ViralHepatitis定义病毒性肝炎（viralhepatitis）是由多种肝炎病毒引起的，以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病。第2页/共93页病毒性肝炎的认识和研究历程肠道外传播的黄疸1885年提出甲型和乙型肝炎的存在1940年发现乙型肝炎表面抗原1965年发现乙型肝炎完整病毒1970年发现甲型肝炎病毒1973年发现丁型肝炎病毒1977年发现丙型和戊型肝炎病毒1989年第3页/共93页甲型肝炎病毒(HepatitisAvirus)乙型肝炎病毒(HepatitisBvirus)丙型肝炎病毒(HepatitisCvirus)丁型肝炎病毒(HepatitisDvirus)戊型肝炎病毒(HepatitisEvirus)第4页/共93页嗜肝RNA病毒。直径27nm-28nm，无包膜，球形。耐酸、耐碱、耐乙醚、耐热。100℃5分钟全部灭活。对紫外线敏感。肝细胞胞浆内复制，通过胆汁从粪便中排出。HAV的病原学Microbiology第5页/共93页HEPATITISAVIRUS第6页/共93页HAV的病原学Microbiology1个血清型和1个抗原抗体系统抗－HAVIgM型抗体起病后存在3-6个月抗－HAVIgG型抗体可保存多年。第7页/共93页HAV流行病学Epidemiology传染源：急性期患者和隐性感染者。传播途径：粪-口传播。人群易感性：未受感染者均易感;潜伏期：15～45天，平均30天传染期：潜伏末期至起病后3周。第8页/共93页HAV流行病学Epidemiology流行特征：

主要流行于发展中国家；多秋冬春季；地理分布不明显。第9页/共93页GEOGRAPHICDISTRIBUTIONOF

HEPATITISAVIRUSINFECTION第10页/共93页HAV的预后Prognosis急性过程无慢性化基本终身免疫第11页/共93页HAV的预防Prevention切断传染源切断传播途径被动免疫：丙种球蛋白最迟不超过接触后7～10天，保护效果36天。特异性免疫（主动免疫）：甲肝疫苗第12页/共93页病原学：嗜肝DNA病毒丹氏颗粒，即HBV颗粒，直径42nm。小圆形颗粒，直径22nm。管状颗粒HBV病原学Microbiology第13页/共93页HBV病原学MicrobiologyHBV耐受60℃4小时及一般浓度的消毒剂；煮沸10分钟，65℃10小时或高压蒸汽消毒均可灭活；血清中30～32℃保存6个月，-20℃保存15年。第14页/共93页HBV基因组Genome环状双股DNA，长链（L负链）、短链(S正链）S区：pre-S1区、pre-S2区、S区分别编码pre-S1、pre-S2、S蛋白;C区：pre-C区、C区;P区：编码DNA聚合酶;X区：编码X抗原，该抗原与HCC有关。第15页/共93页第16页/共93页第17页/共93页

AntigensandAntibodiesofHBV

表面抗原（HBsAg）

表面抗体（抗-HBs）核心抗原（HBcAg）

核心抗体（抗-HBc）e抗原（HBeAg）e抗体（抗-HBe）

第18页/共93页HBsAg：乙肝病毒现症感染标志；抗-HBs：乙肝痊愈，产生保护性抗体；HBeAg：乙肝病毒复制指标；抗-HBe：乙肝病毒复制低下；HBcAg：乙肝病毒复制指标；抗-HBc：乙肝病毒既往感染或现症感染第19页/共93页HBVDNA、DNAP

HBVDNA：最直接、特异和灵敏的指标。HBVDNA聚合酶(HBV-DNAP)：直接反映HBV复制能力的指标。cccDNAcovalentlyclosedcircularDNA共价闭合环状DNA第20页/共93页HBV的变异MutationS区变异

前C区变异第21页/共93页HBV的变异MutationS区变异：HBsAg与抗-HBs共存乙肝疫苗免疫失败乙肝免疫球蛋白预防无效

HBsAg阴性的慢性乙型肝炎

第22页/共93页HBV的变异Mutation前C区变异：HBeAg阴性、抗-HBe阳性

HBVDNA阳性。第23页/共93页C区前C区信号肽HBeAg1896G-A,形成终止密码子HBcAgHBeAg不能产生，血清中出现抗-HBe。HBcAg的产生不受影响，病毒继续复制。乙肝病毒前C区突变第24页/共93页HBV流行病学Epidemiology传染源：患者及亚临床感染者，慢性患者和病毒携带者是乙肝主要传染源。潜伏期：1-6个月，平均70天。传染期：急性乙肝传染期从起病前数周开始，并持续整个急性期。第25页/共93页HBV流行病学Epidemiology传播途径：

1.医源性传播：输血及血制品、药物注射和针刺等。

2.母婴传播：经胎盘、分娩、哺乳喂养等方式。3.性传播和密切接触传播。第26页/共93页HBV流行病学Epidemiology易感性与免疫力：新生儿不具有来自母体的先天性抗-HBs，普遍易感。流行特征：散发，季节性不明显，中国高度流行地区。

第27页/共93页HBV的预后Prognosis成人:90％痊愈，10％慢性化;儿童:新生儿90％慢性化;儿童90％慢性化.第28页/共93页HBV的预防Prevention主动免疫：乙肝疫苗保护率77％～92％被动免疫：高效价免疫球蛋白(HBIG

)，医务人员意外感染的紧急预防及HBeAg母亲所生的新生儿,HBIG为200IU/ml。预防医源性传播。第29页/共93页HCV病原学MicrobiologyRNA病毒，黄病毒属直径50nm-60nm多变异的病毒

第30页/共93页HCV的基因结构示意图第31页/共93页HCV实验室检测

HCV抗体检测

第一代NS4编码c100-3为抗原第二代C、NS3、NS4编码蛋白为抗原第三代C、NS3、NS4、NS5编码蛋白为抗原HCVRNA检测第32页/共93页HCVRNA检测：定性检测：逆转录套式PCR（RT-PCR）定量检测：定量PCR及bDNA信号扩增第33页/共93页HCV的变异与分型根据核苷酸序列同源程度，可将HCV分为若干个基因型和亚型HCV分为1～6型1型1a、1b、1c2型2a、2b、2c3型3a、3b第34页/共93页HCV流行病学Epidemiology传染源：患者及亚临床感染者。急丙肝炎起病前12日即有传染性。传播途径：主要通过血液及血制品传播，其次为注射毒品和不洁的注射。第35页/共93页HCV流行病学Epidemiology易感性与免疫力：均易感，抗-HCV抗体非保护性抗体。流行特征：呈世界分布，我国为1%-3.1%，属高发区。潜伏期：30～83天，平均52天。第36页/共93页HCV的预后Prognosis急性肝炎80％慢性化慢性患者中60％及时治疗可清除病毒得到恢复自然恢复率1.6％第37页/共93页HCV的预防Prevention1、管理献血员及血制品2、防止注射毒品

3、阻断医源性传播

第38页/共93页HDV的病原学MicrobiologyHDV是一种缺陷RNA病毒，需HBV或其他嗜肝DNA病毒（如WHV）的辅助才能复制、表达抗原及引起肝损害。形态学：球形，直径35～37nm第39页/共93页HDV的病原学Microbiology血清型1个，基因型3个：PeruI型、JapanI型、普通型第40页/共93页HDV的流行病学Epidemiology传染源：丁型肝炎发生在HBV感染基础上，传染源是慢性患者及病毒携带者。传播途径：与HBV基本相同。第41页/共93页HDV的流行病学Epidemiology易感性与免疫力：抗HDV－IgG为非保护性抗体流行特征：遍及全球潜伏期：4-20周第42页/共93页HDV的预后及预防同乙型肝炎第43页/共93页RNA病毒；球形，无包膜，直径27-38nm；两个亚型：缅甸株及墨西哥株；肝细胞内复制；通过胆汁排出并持续存在至ALT恢复正常。

HEV的病原学Microbiology第44页/共93页HEV流行病学Epidemiology传播途径：粪－口传播。易感性与免疫力：未感染者均易感。血中抗-HEVIgG维持一年。传染源：患者及亚临床感染者。第45页/共93页HEV的流行病学Epidemiology

1.散发：日常生活接触传播。2.暴发：水和食物传播。

3.季节：季节性明显,多发生于雨季或洪水后。第46页/共93页GeographicDistributionofHepatitisE

第47页/共93页HEV的预后Prognosis自限性疾病，预后良好；多数病人于发病后6周内恢复；孕妇感染后病情较重，尤其妊娠后期，易发展成暴发性肝炎，病死率10％以上。国外报道病死率1％～2％，我国1986～1988年新疆HEV病死率5.3％。第48页/共93页HEV的预防Prevention

目前无主动和被动免疫制剂。预防为主，保证水源，加强食品卫生和个人卫生，改善卫生设施，提高环境卫生水平。第49页/共93页发病机制Pathogenesis急性病毒性肝炎：病毒对肝细胞的直接损伤特异性免疫引起的肝损伤细胞因子引起的非特异性肝损伤第50页/共93页发病机制Pathogenesis慢性病毒性肝炎慢性化机制：乙型：病毒因素、机体因素、微循环障碍、自身免疫。丙型：HCV变异较多、易诱生免疫耐受、泛嗜性、感染免疫细胞。丁型：感染慢性乙型肝炎时才会慢性化。第51页/共93页发病机制Pathogenesis急性重型肝炎：原发性损伤继发性损伤亚急性及慢性重型肝炎：发病机理不明淤胆性病毒性肝炎：胆汁的排泌障碍第52页/共93页HBV感染的免疫应答HBVIL-12活化DCTh1DCCTLCD4CD4IL-12NK/NKTHepatocyteIFNIL-2IFNIL-12第53页/共93页HBV感染发病机理病毒清除机制非细胞溶解效应的抗病毒机制细胞溶解效应的抗病毒机制致病机理病毒特异性细胞毒T淋巴细胞介导细胞因子慢性化机理免疫耐受遗传因素感染时间第54页/共93页病理Pathology

急性病毒性肝炎肝细胞水肿变性肝细胞嗜酸性变灶状坏死胆栓形成第55页/共93页重型肝炎急性重型肝炎一次性坏死，或亚大块性坏死，或桥接坏死存活肝细胞的重度变性亚急性重型肝炎新、旧不一的亚大块坏死陈旧坏死区网状纤维塌陷，胶原纤维沉积，残留肝细胞增生成团小胆管增生和淤胆慢性重型肝炎在慢性肝病的病变背景上，出现大块性或亚大块性新鲜的肝实质坏死第56页/共93页病理Pathology慢性病毒性肝炎分期分级标准

炎症活动度(Grade)级汇管区及周围小叶内0无炎症无炎症1汇管区炎症变性，坏死灶2轻度PN变性，灶状性坏死3中度PN重度变性，坏死中度4重度PN广泛BN,累及多个小叶,小叶结构失常

第57页/共93页病理Pathology纤维化程度(Stage)级纤维化程度0无1汇管区扩大，纤维化2汇管区纤维化，纤维间隔形成

keepthestructureoflobule3纤维间隔，小叶结构紊乱无肝硬化4假小叶形成，肝硬化第58页/共93页临床表现ClinicalFindings急性病毒性肝炎黄疸前期:乏力、消化道症状，发热。黄疸期:皮肤、巩膜黄染，尿色加深。恢复期：症状体征恢复正常。第59页/共93页临床表现ClinicalFindings慢性病毒性肝炎症状：食欲不振、腹胀、便溏、肝区痛体征：肝掌、蜘蛛痣、脾大化验：ALT、AST、GGT、ALP异常，ALB下降，球蛋白升高。第60页/共93页临床表现ClinicalFindings重型病毒性肝炎急性重型肝炎：病情迅速发展，起病14日内出现精神神精症状（肝性脑病），黄疸迅速加深，肝迅速缩小，出血倾向，PTA<40％，肝臭，肝肾综合症。第61页/共93页临床表现ClinicalFindings亚急性重型肝炎：起病14日以上出现“三高”症状，肝性脑病在病的后期出现，PTA<40％，明显腹水，后期出现肝肾综合症，病期15日-24周。慢性重型肝炎：有慢性肝炎或肝硬化的病史。第62页/共93页淤胆型肝炎(cholestatichepatitis)急性黄疸型肝炎或慢性肝炎特征：较长时间的肝内梗阻性黄疸（皮肤搔痒，灰白色大便，直接胆红素升高，尿胆红素阳性）。与肝外梗阻性黄疸不易鉴别。第63页/共93页并发症急性病毒性肝炎的并发症：脂肪肝肝炎后血胆红素增高症2型糖尿病

第64页/共93页慢性肝炎并发症肝硬化肝细胞癌第65页/共93页并发症重型病毒性肝炎的并发症：出血肝性脑病脑水肿肝肾综合征继发感染第66页/共93页出血(bleeding,hemorrhage)肝脏合成凝血因子减少骨髓造血系统受到抑制DIC及继发性纤溶胃黏膜广泛的糜烂和溃疡门脉高压引起食道或胃底曲张静脉破裂第67页/共93页肝性脑病(hepaticencephalopathy)发病机理尚未完全阐明，目前认为是多种因素综合作用的结果。血氨及其它毒性物质的潴积氨基酸比例失调假性神经递质假说γ-氨基丁酸（GABA）常见诱因上消化道出血、高蛋白饮食、感染、大量排钾利尿、放腹水、便秘和使用镇静剂等。第68页/共93页肝肾综合征

hepatorenalsyndrome功能性肾衰肾血管痉挛肾内血液分流诱因消化道出血、过量利尿、大量放腹水、严重感染、DIC、休克及应用损害肾脏的药物等第69页/共93页腹水(ascites)醛固酮分泌过多导致钠潴留利钠激素的减少导致钠潴留门脉高压低蛋白血症肝硬化结节压迫血窦，使肝淋巴液生成增多第70页/共93页继发感染

(secondaryinfection)机体免疫力减退中性粒细胞功能异常血清补体、纤维连接蛋白、调理素等低下侵入性诊疗操作的增加肠道微生态失调第71页/共93页诊断Diagnosis流行病学：病原学诊断：临床诊断：第72页/共93页鉴别诊断(DifferentialDiagnosis)黄疸的鉴别诊断溶血性黄疸肝外梗阻性黄疸肝炎的鉴别诊断其它病毒引起的肝炎感染中毒性肝炎药物性肝炎酒精性肝病自身免疫性肝病寄生虫性肝病代谢性肝病第73页/共93页治疗(Treatment)

急性病毒性肝炎的治疗：对症支持治疗急性丙型肝炎早期应用干扰素第74页/共93页治疗慢性病毒性肝炎的治疗：整体治疗减轻肝脏炎症、保护肝细胞：甘草甜素、联苯双酯、促肝细胞生长素抗病毒和调节免疫的治疗：干扰素、核苷类似物第75页/共93页治疗慢性病毒性肝炎的治疗：免疫调节药：如胸腺肽等。作为辅助用药，可增强抗病毒药物的疗效抗肝纤维化药物：种类很少，疗效不确切，是将来研究的方向。第76页/共93页治疗的主要观察指标有三：1.肝功能复常；2.病毒复制指标的阴转；3.肝脏组织学改善。慢性肝炎的治疗原则第77页/共93页慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物干扰素(Interferon,IFN)核苷类药物拉米夫定(Lamivudine，LAM)阿德福韦(Adefovirdipivoxil，ADF)恩替卡韦(Entecavir)替比夫定(Telbivudine)中药第78页/共93页a-干扰素(Interferon-a)定义：干扰素是在干扰素诱生因子作用下,由细胞所产生的一类细胞因子。它是一组蛋白质，具有很强的生物学活性。干扰素于1957年被发现，是机体产生的最主要的抗病毒物质。第79页/共93页干扰素的主要生物学作用抗病毒免疫调节抗增殖第80页/共93页治疗效果：HBeAg阴转率约30~50%，HBVDNA阴转率约40~60%，ALT复常率约50%。干扰素剂量：3~10MU/次，疗程不少于6个月。干扰素治疗慢性乙肝第81页/共93页拉米夫定(lamivudine)

拉米夫定对HBVDNA聚合酶有较强的抑制作用，用药后HBVDNA可迅速下降或转阴。拉米夫定对免疫系统几无影响。第82页/共93页

阿德福韦是一种新型的单磷酸腺苷类的核苷类似物，ADV对乙肝病毒野生型、前C区变异株及YMDD变异株均有良好的效果。

阿德福韦(Adefovir)第83页/共93页恩替卡韦环戊基环鸟苷类似物HBV复制的高效、

选择性抑制剂无显著的抗HIV活性不是人类聚合酶的底物不抑制人类线粒体（γ）聚合酶抑制HBV聚合酶的全部3种功能：

启动、逆转录、DNA依赖性合成磷酸化：细胞内ETV-TPT½~15小时NNHNNOHOHOCH2NH2第84页/共93页替比夫定(素比伏)和拉米夫定在HBeAg阳性和阴性病人中的比较替比夫定具有更高的：HBVDNA从基线下降值(52周HBeAg+患者:-6.5log,HBeAg-患者:-5.2log)HBVDNAPCR检测不到的百分率(52周HBeAg+患者:60%,HBeAg-患者:88%)基线ALT≥2xULN患者HBeAg转阴率/血清转换率(104周HBeAg转阴率41%,HBeAg血清转换率36%)替比夫定具有更低的:耐药率替比夫定更强的早期（24周）病毒抑制使2年疗效更好且耐药率更低24周时HBVD