低危MDS的治疗进展

department

of

internal

medicine低危MDS的治疗进展

血液科

1MDS的现状01

“老年病”、发病率逐年升高、异质性强

China:WeiWangetal,AnnHematol,2012.91;1321-13222MDS诊断分型的演变02

3MDS的危险分层-IPSS-R03

RiskScoreVerylow≤1.5Low>1.5to3.0Intermediate>3.0to4.5High>4.5to6.0Veryhigh>6PrognosticVariablePrognosticScoreValue00.51.01.52.03.04.0CytogeneticsVerygood--Good--IntermediatePoorVerypoorBMblast%≤2-->2to<5--5-10>10--Hemoglobing/dL≥10--8to<10<8------Plateletsx109/L≥10050-100<50--------ANCx109/L≥0.8<0.8----------4IPSS-R已被普遍接受04

IPSS-RFISM登记研究N=4509

相对低危患者占多数

Sub-groupsCytogeneticAbnormalitiesMedianSurvivalYrsMedianAMLEvolution25%YrsVerygood-Y,del(11q)5.4NRGoodNormal,del(5q),del(12p),del(20q),doubleincludingdel(5q)4.89.4Interme-diate

del(7q),+8,+19,i(17q),othersingleordoubleindependentclones2.72.55IPSS-R相对低危MDS患者的血细胞减少(N=2367)05

贫血52%Hb<100g/L

血小板减少

29%PLT<100×109/L

白细胞减少11%ANC<0.8×109/L6贫血程度及输血状态与预后的关系

06

贫血严重、输血依赖状态的MDS患者心脏事件发生率高、死亡率高

MalcovatiL,etal.Haematologica.

2011Oct;96(10):1433-40.Hb＜9（男）/8（女）g/dLHb≥9（男）/≥8（女）g/dL时间（月）心脏事件累计发生率心脏事件累计发生率HR3.85,P<0.001时间（月）HR2.88,P<0.001输血依赖非输血依赖7我国MDS单中心研究06

相对低危MDS患者约占MDS人群的63%N=550例

基于IPSS分层来自苏州附属第一医院，纳入2001-2013年550例初诊MDS患者，中位随访27（0.3~144）个月；张彤彤等,中华血液学杂志2016;37(10):864-9中危-153.6%低危9.7%8国内LR-MDS的治疗问题06临床上LR-MDS患者多为支持治疗直至疾病进展

输血依赖者OS差仅接受支持治疗相对低危MDS患者预后差在非MDS相关死亡的较低危MDS患者中，心脏事件发生率高

针对MDS的特异性药物在输血依赖的LR-MDS使用较少

输血依赖会导致铁过载，增加疾病进展风险，缩短生存期9评估MDS风险07较低危：IPSS-R≤3.5分

分子异常对MDS预后有重要影响，独立于IPSS-R

SF3B1突变与转归非常良好和生存期延长相关TET2突变患者对阿扎胞苷的反应率更高TP53突变与地西他滨治疗的反应率更高相关

10基因突变的不良预后08

常见

BejarR,etal.NEnglJMed.2011;364:2496-2506.11MDS患者的三重治疗目标09改善外周血数值减少输血改善贫血减少感染发生或出血

减少转化

延长生存期12MDS治疗选择10

推荐参加临床试验

13诊治体会11FromBloodCancerJournalISSN

2044-5385

(online):

MDScurrenttreatmentalgorithm2018分层管理14预测ESAs使用的疗效12

15使用ESAs应注意的问题13

剂量依赖性（EPO、达贝泊汀）

症状性MDS早期使用EPO可能增加完全缓解率和缓解持续时间

ESAs有反应可能延长OS

del（5q）对EPO反应持续时间相对短，联合G-CSF300ug/w可能增效，配对分析未增加AML转化率16ESAs耐药14

来那度胺

去铁治疗（欧洲）

铁螯合剂+去甲基化药物（HMAs）Luspatercept(ACE-536)

Galunisertib17

来那度胺用于ESAs耐药的较低危非del（5q）患者15

10mgqdd1-21/d28改善红细胞输注，61%和35%出现严重ANC或PLT↓12pts长期反应>52周（400-1400d），75%有剪接体基因分子异常

SantiniV,etal.RandomizedPhaseIIIstudyoflenalidomideversusplaceboinRBCtransfusion-dependentpatientswithlower-risknon-del(5q)myelodysplasticsyndromesandineligiblefororrefractorytoerythropoiesis-stimulatingagents.JClinOncol.2016;34(25):2988-2996.18来那度胺联合EPO用于ESA耐药非del（5q）MDS16

血液学反应+不依赖红细胞输注率提升

19转化生长因子β（TGF-β）通路抑制剂17

20PACE-MDS+MEDALIST18Multicenter,open-label,dose-escalationphaseIIstudy

HighestresponsesobservedinptswhowereESArefractoryorhadserumEPO≤500U/L

PhaseIII：53%ofptswithringedsideroblastsachievedRBCtransfusionindependence

WelltoleranceGiagounidisA,etal.ASH2015.Abstract92EPO>500U/LorESArefractory/intolerant,nopriorazacitidineordecitabine,nocurrentESA,G-CSF,GM-CSF,lenalidomide(N=58)Luspatercept1mg/kgorcurrentdosewithtitrationto1.25mg/kg,SCQ3W,for24mos(n=32)21Galunisertib19

PhaseII(LY2157299Monohydrate)inVeryLow-,Low-,andIntermediate-RiskMDSn=41ptsgalunisertib150mgBID14days,14daysoffHI:10/38(26%)4/10transfusion-independent5/10transfusionreduction22去甲基化药物治疗-阿扎胞苷、数据有限20

可延长LR-MDS患者的OSEPO治疗无效、输血依赖患者总反应率为32-47%，1/3摆脱输血依赖

但北欧一项前瞻研究因毒性作用提前终止

口服AZA—QUAZARMDS003PhaseII正在进行TobiassonM,etal.Limitedclinicalefficacyofazacitidineintransfusion-dependent,growthfactor-resistant,low-andInt-1-riskMDS:ResultsfromthenordicNMDSG08AphaseIItrial.BloodCancerJ.2014;4:e189

23地西他滨治疗较低危MDS21小剂量地西他滨12mg/m2iv连续3天治疗较低危MDS

ORR59%

29%达CR，异常核型患者中63%达CR（26%）/PR32%脱离输血

副作用耐受可

JabbourEJ,ShortNJ,HuangX,etal.ArandomizedPhaseIIstudyoflow-dosedecitabineversusazacitidineinpatientswithlow-orintermediate-1-riskMDS:areportonbehalfoftheMDSClinicalResearchConsortium.Blood.2016;128:226.24MDAnderson一项II期随机对照研究222012.12-2016.02间纳入113例相对低危的MDS/MPN患者，中位治疗疗程为9个，中位随访20个月MDS:91例CMML：16例MDS/MPN：6例地西他滨组n=7320mg/m2/d×3d，IV28d/疗程阿扎胞苷组n=4075mg/m2/d×3d，iv/iH，28d/疗程主要终点：ORR次要终点：EFS、OS安全性JabbourE,etal.Blood.

2017Aug3.pii:blood-2017-06-788497.25两组一年内无事件生存率和总生存率相似

2326HMAs间比较24

在骨髓Blast≥5%的相对低危MDS患者中，地西他滨的治疗有效率优于阿扎胞苷27早期启动治疗更易摆脱输血依赖25来自真实世界的研究（美国SEER和Medicare数据库）存在输血依赖的相对低危MDS（N=508）回顾分析在早期启动（≤3个月）改善病情药物治疗（DEC、AZA、Len）与晚期启动(>3个月)治疗对输血依赖的治疗结局早期启动治疗患者早期治疗较晚期更早摆脱输血依赖284vs.682天（P≤0.001）早期vs.晚期摆脱输血依赖率更高HR，1.69，P≤0.001摆脱输血依赖患者比例开始输血依赖到结束输血的时间（天）晚期启动治疗患者所有接受改善病情药物患者28血小板减少的较低危MDS26

TPO受体激动剂有血小板减少改善作用并减少出血事件

近期发表的长期随访结果

艾曲波帕vs安慰剂AML转化12%vs16%（P=0.81）3-4级AE46%vs16%罗米司亭

vs安慰剂

两组均发生更多的AML事件OS与AML转化率相同（BC>5%）OlivaENetal.Eltrombopagversusplaceboforlow-riskMDSwiththrombocytopenia(EQoL-MDS):phase1resultsofasingle-blind,randomised,controlled,phase2superioritytrial.LancetHaematol.2017;4(3):e127-e136.Romiplostiminlow/INT-1-riskMDSresultsinreducedbleedingwithoutimpactingleukemicprogression:finalresultsfromarandomized,double-blind,placebo-controlled

study.LeukRes.2017;55(suppl1):S12-S14.

29

Del（5q）LRMDS27

易表现为大细胞贫血、血小板增多

有SF3B1和/或伴有Jak2突变的环状铁粒幼细胞病

来那度胺用于IPSS低危及中危1的5q-MDS治疗

也包括5q-和1个其他染色体异常或附加染色体异常单纯性贫血患者较高原始细胞计数<5%或达10%没有导致较差的结果LeMON5（德国）与Lenalidomide-MDS-003结果一致CyR47%，脱离输血率67%，中位OS45个月，反应持续约2年

TP53突变影响5q-患者的总生存，是不良预后因素，应考虑HSCTSchulerE,GiagounidisA,HaaseD,etal.ResultsofamulticenterprospectivephaseIItrialinvestigatingthesafetyandefficacyoflenalidomideinpatientswithmyelodysplasticsyndromeswithisolateddel(5q)(LE-MON5).Leukemia.2016;30(7):1580-158230来那度胺治疗复发后28

获得性p53突变

从未对来那度胺有反应或治疗中进展者，中位生存分别为17和11个月

复杂细胞遗传学异常包括5q-患者来那度胺治疗后，中位生存15个月

与最佳支持治疗相比，allo-HSCT、HMAs或临床试验治疗等能提高总生存（49个月）31Case128

69/F乏力、面色苍白2年余。

查Hb75g/d,MCV105fL,WBC3.5x109/L,分类正常,PLT355x109/LSF3B1mutation+

p53+、TET2突变+

染色体复杂核型（含5q-）3233输血后铁蛋白升高29

铁蛋白明显升高可作为OS和AML转化的预测因素

34去铁治疗CharacteristicNCCN[1]MDSFoundation[2]TransfusionstatusReceived>20RBCtransfusionsContinuingtransfusionsTransfusiondependent,requiring≥2units/mofor

>1yrSerumferritinlevel>2500μg/L1000μg/LMDSriskIPSS:loworintermediate1riskIPSS:low-orint-1-riskWHO:RA,RARSand5q-PatientprofileCandidatesforallograftsLifeexpectancy>1yrandnocomorbiditiesthatlimitprogressNeedtopreserveorganfunctionCandidatesforallografts1.NCCN.Clinicalpracticeguidelinesinoncology.MDS.v.1.201.2.B