FATS：位于DNA损伤高敏位点的抑癌基因课件

AHDAC1-bindingdomainwithinFATSbridgesp21turnovertoradiation-inducedtumorigenesis李政FATS：位于DNA损伤高敏位点的抑癌基因AcknowledgementsWei-WenCai

BaylorCollegeofMedicine，USA微阵列芯片和基因组学AllanBalmain

CancerResearchInstitute，UCSF

Jian-HuaMao

ThomasLiehrInstituteforHumanGeneticsandAnthropology,Jena,Germany分子遗传学建立p53+/-小鼠肿瘤模型USA细胞遗传学荧光原位杂交（FISH）KarenH.LuUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter，USAQianZhangAnjaWeise

KristinMrasekKexinChenTianjinMedicalUniversityCancerInstituteandHospital,China肿瘤流行病学乳腺癌风险预测肿瘤学基础和临床动物实验LabstaffTianjinMedicalUniversity

JunZhangCancerInstituteandHospital,ChinaXifengZhangLiQiuXueyuFan分子肿瘤学细胞信号传导机制蛋白质相互作用肿瘤是目前导致人类死亡的主要原因之一，提高肿瘤的早期诊断水平对改善患者预后，提高患者生存率尤为重要。发掘新的肿瘤标志物肿瘤的发生、发展机制研究肿瘤基因组学研究癌症风险预测，促进肿瘤的早期发现。用于肿瘤分子分型，优化放疗、化疗方案。癌症个体化治疗的基础癌症的本质是基因组不稳定性（genomicinstability）细胞周期节点调控异常DNA损伤后DNA修复机制异常基因组不稳定性,TumorigenesisGenomicinstabilityGenomicinstability**MutationsinDNArepairgenesDNA损伤和DNA复制异常*癌症的发生与DNA损伤密切相关NatureRev.Cancer(2003)ThehighfrequencyofmutationstargetingTp53cannotbeignoredwhenconsideringthehallmarksofcancer.p53-p21通路对DNA损伤后G1-S和G2-M节点的维持不可或缺Requirementforp53andp21tosustainG2arrestafterDNAdamageBunzFetal.Science1998p53p21CellcyclearrestTumorigenesisLow/constitutiveStressLow/constitutiveHigh/acuteNatureRev.Mol.CellBiol.(2007)Theregulationofp21transcriptionExp.CellRes.(1999)p21derugulationincancerPost-transcriptionalControlofp21蛋白质稳定性调节

Ub-dependentor

Ub-independentproteolysis磷酸化修饰

#cytoplasmiclocalization

#oncogenic

property3.乙酰化修饰

N-acetyl-p21

(内源性)

HDAC-inhibitorp21在人类大约三万个基因中，肿瘤相关基因只占其中一部分，发掘和阐明具有重要生物学功能的新的肿瘤相关基因对深入理解肿瘤发生机制和改善癌症治疗效果具有重要意义。小鼠肿瘤模型的建立和染色体DNA拷贝数分析新的抑癌基因FATS的发现微阵列比较基因组杂交（array-CGH）p53+/-p53+/-(n=20)(n=29)PreviouslyuncharacterizedORFDNA损伤高敏区域P<0.001FATS(Fragile-siteAssociatedTumorSuppressor)人FATS基因位于染色体脆性位点FRA10F（10q26.1)Human10q26,includingFRA10F,isalossofheterozygosity(LOH)siteinseveraltypesofcancers.

(Maieretal.,Oncogene1997;Nagaseetal.,CancerRes1997)

神经胶母细胞瘤，子宫内膜癌FATS基因与DNA损伤反应和细胞周期G2-M节点调控相关FATS蛋白N-端区的表达诱导p21蛋白水平增高Inhibitionofp21turnoverbytheNH2-terminalregionofFATSindependentlyofp53andubiquitinationp53-/-FATS抑制HDAC1结合p21蛋白p21蛋白乙酰化修饰p21蛋白乙酰化修饰抑制蛋白酶体对p21蛋白的泛素非依赖性降解FATSHDAC1p21p21Acp21abundancestabilizep53transactivateFATS的转化医学研究检测FATSmRNA表达，用于乳腺癌分子分型和预后相关性的研究，对于探索和实施乳腺癌个体化治疗有重要意义。荧光定量PCR检测结果乳腺癌FATS表达沉默FATS低表达正常对照

(n=23)乳腺癌(n=23)FATSmRNA表达水平目前正在分析156例乳腺癌样本中FATS表达水平，结合病历分析，评估FATS用于指导癌症患者放疗和化疗方案的价值。配对样本FATS基因单核甘酸多态与乳腺癌易感性的相关性研究

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