骨代谢标记物的临床应用

骨代谢标记物的临床应用第1页，共95页，2023年，2月20日，星期三目录骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨代谢标记物临床应用总结第2页，共95页，2023年，2月20日，星期三目录骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨代谢标记物临床应用总结第3页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症的流行病学预计中国大陆骨质疏松和骨量低下的患者总和在

2006年69,400，000人

2020年286,600,000人

2050年533,300,000人IOF：TheAsianAuditEpidemiology,costsandburdenofosteoporosisinAsia2009静悄悄的流行病－骨质疏松症！第4页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症卫生经济学亚洲骨质疏松医疗费用：平均费用（USD）亚洲各国平均住院时间：髋部骨折：19~24天；乳腺癌：13天；卵巢肿瘤：11天；前列腺癌：19天；心脏病：10天并由此推算出各个疾病的平均医疗费用花销IOF：TheAsianAuditEpidemiology,costsandburdenofosteoporosisinAsia2009第5页，共95页，2023年，2月20日，星期三

治疗高血脂预防心肌梗塞防治骨质疏松症预防骨折治疗高血压预防中风医学界已将这三种疾病放在同样重要位置第6页，共95页，2023年，2月20日，星期三WHO=世界卫生组织（WorldHealthOrganization）NIH=国立卫生研究院（NationalInstitutesofHealth）骨质疏松症OsteoporosisWHO:骨质疏松症是一种因骨量低下、骨微结构破坏，导致骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性骨病1

NIH:骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险性增加为特征的骨骼系统疾病，骨强度反映骨骼的两个主要方面，即骨矿密度和骨质量2正常骨骨质疏松1.GenantHK,etal.InterimreportandrecommendationsoftheWorldHealthOrganizationTask-ForceforOsteoporosis.OsteoporosInt.1999;10(4):259-64.2.NIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.Osteoporosisprevention,diagnosis,andtherapy.JAMA.2001;285(6):785-95.

第7页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松性骨折常见部位

桡骨远端骨折脊椎骨折髋部骨折第8页，共95页，2023年，2月20日，星期三CooperC,AmJMed,1997;103(2A):12S-17S患者(%)骨质疏松性骨折致死、致残率高40%不能独立行走30%永久致残20%1年内死亡80%髋部骨折1年后至少有一项日常活动不能自理100%80%60%40%20%0%第9页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松症分类中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会：原发性骨质疏松症诊疗指南（2011年）；中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志；2011:3Vol.4原发性绝经后骨质疏松（Ⅰ型）自然绝经后（一般发生在绝经后5～10年内）老年性骨质疏松（Ⅱ型）70岁以后发生的骨质疏松特发性骨质疏松

青少年，病因尚不明继发性由影响骨代谢的疾病和/或药物导致的骨质疏松。第10页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨量的年龄变化曲线0102030405001020304050607080骨量年龄最大骨密度更年期老年青春期发育期退化期更年期之前很早女性的骨量已经比男性要低

通常男性的最大骨密度要比女性高30-50%一般女性只需丢失男性骨量的一半就可形成骨质疏松。而女性的骨丢失率也较男性为高

男性女性第11页，共95页，2023年，2月20日，星期三绝经后骨质疏松男性骨质疏松老年性骨质疏松发病原因VitD缺乏、雌激素VitD缺乏、雄激素（有成骨细胞受体）多种原因（VitD缺乏、肾功能、活动少、降钙素储备少、骨基质中非定型成分减少）发病机制诱导破骨细胞，骨吸收>骨形成骨吸收和骨形成失去平衡骨丢失为缓慢性，无加速骨质疏松成因肠钙吸收减少，骨丢失增加骨形成减少，骨吸收增加肠钙吸收减少明显、成骨细胞数量和活性降低、骨吸收增加骨结构被损害骨小梁（先发生在中轴骨，逐渐波及周围骨）骨小梁变薄变细（数目和结构较绝经后完整）、骨皮质亦有骨小梁、骨皮质骨折部位胸椎、腰椎、桡骨远端髋部髋部、胸椎、腰椎类型高转换型低转换型第12页，共95页，2023年，2月20日，星期三预防骨质疏松症性骨折750000椎体0年事件发生x1000

所有年龄段年事件发生

29岁以上女性年预计发生事件

1996年所有年龄段新发事件184300250000

其它部位250000

前臂250000

髋部500100015002000骨松性骨折心脏病中风乳腺癌1500000513000

228000

30岁以上女性年预计发生事件AmericanHeartAssociation,1996AmericanCancerSociety,1996RiggsBL&MeltonLJ3rd,Bone,1995;17(5suppl):505S-511S第13页，共95页，2023年，2月20日，星期三发生骨折女性人数骨折发生率骨折发生率每1000人每年<–3.5>1.00.5to0.0–0.5to–1.0–1.5to–2.0–2.5to–3.01.0to0.50.0to–0.5–2.0to–2.5–1.0to–1.5–3.0to–3.5BMDT-scores发生骨折女性人数*NationalOsteoporosisRiskAssessmentStudy.1.Adaptedfrom:ArchInternMed.2004;164:1108-1112.女性的骨折发生率(NORA*研究)10510152025303540455005010015020025030035040045018％52％第14页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨折TheNIHConsensusDevelopmentPanelonOsteoporosisPrevention,Diagnosis,andTherapy.JAMA285:785-795,2001骨密度（70%）

骨质量结构转换率损伤累积矿化程度胶原特性骨强度骨密度下降导致骨强度下降

，易骨折第15页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨转换率微损伤程度有机基质质量矿化质量微结构BMD骨质量骨密度骨转换率速度过快导致骨密度下降第16页，共95页，2023年，2月20日，星期三高骨转换吸收>形成降低骨强度骨小梁结构破坏骨量降低

增加皮质骨多孔性减少骨质骨厚度

改变骨基质组成

L.MosekildeTechandHealthCare,1998Bouxsein.BestPracticeinClinRheum.2005;19:897-911Seeman&Delmas,NewEnglandJMed,2006;354:2250-61第17页，共95页，2023年，2月20日，星期三DXA检测BMDBMD(g/cm2)=骨矿化物的含量(g)/area(cm2)诊断：患者BMD与同性别年轻健康成人进行比较T-Score10-1-2-2.5低骨量骨质疏松症正常骨量诊断骨质疏松症的金标准第18页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨密度检测的局限性目前是骨质疏松症诊断金标准，反映70%的骨质量BMD下降1SD，骨折的风险增加2倍BMDT-2.5≠骨折发生临床：绝大多数患者骨折前无BMD检查！除BMD检测，如何评估骨质疏松风险？第19页，共95页，2023年，2月20日，星期三目录骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨谢标记物临床应用总结第20页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨代谢标记物的概念狭义：在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物

-骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶

-骨转换标志物：骨形成标志物、骨吸收标志物广义：与骨代谢过程密切相关的或直接参与骨代谢过程的活性蛋白质、激素或/和降解产物等

-PTH、甲状腺激素、性激素（睾酮、雌二醇）、降钙素、维生素D第21页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨代谢的调节激素甲状旁腺激素（PTH）是甲状旁腺主细胞分泌。骨是最大的钙储备库，PTH总的作用是促进溶骨，升高血钙。1，25-二羟维生素D3是维生素D在肝和肾经过一定的代谢转变成为活化型后才能发挥其生物学作用,并被认为是一种激素。主要具有促进十二指肠对钙的吸收及空肠、回肠对磷的吸收和转运的双重作用。降钙素（CT）是由甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）分泌CT主要是增强成骨作用。雌激素能使降钙素(CT)的分泌增加。CT减少可能是绝经后骨质疏松发病的一个重要原因。第22页，共95页，2023年，2月20日，星期三甲状旁腺素（PTH）生物学特性:甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽分子量约为9.5KD分泌呈现日夜节律波动(6:00最高，16:00最低)临床意义:与降钙素、VitD协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收促进骨盐沉积和骨的形成第23页，共95页，2023年，2月20日，星期三不同慢性肾脏病分期血全段甲状旁腺激素、钙和磷的目标值范围#慢性肾脏病分期GFRml/(min.1.73m2)iPTHpg/ml(pmol/L)Ca*mmol/L(mg/dl)Pmmol/L(mg/dl)CKD330～5935～70（3.85～7.7）2.10～2.37（8.4～9.5）0.87～1.49（2.7～4.6）CKD415～2970～110（7.7～12.1）同上同上CKD5＜15或透析150～300（16.5～33.0）2.10～2.54**（8.4～10.2）1.13～1.78（3.5～5.5）#.K/DOQI慢性肾脏病临床实践指南*.血钙应以矫正钙浓度为标准。矫正钙=血清总钙（mg/dl）+0.8×（4－血清白蛋白浓度mg/dl）

=血清总钙（mmol/L）+0.2×〔4－血清白蛋白浓度（g/L）/10〕**.慢性肾脏病5期患者血钙、磷浓度应尽量接近目标值底限为佳，并尽可能维持较低钙磷乘积，使Ca×P＜4.52mmol2/L2(55mg2/dl2)甲状旁腺素（PTH）第24页，共95页，2023年，2月20日，星期三维生素D定义与生理作用维生素D是一种激素源，而不是维生素:是一种脂溶性类固醇，基本化学结构是胆固醇。1

主要形式是维生素D2（钙化醇）与维生素D3（胆骨化醇）。1生理作用：维持正常血液钙与磷的浓度增加小肠钙吸收支持类骨质与其他维生素、激素与矿物质的矿化维生素D的浓度受PTH密切调节，PTH可刺激肾小管对钙离子重吸收，并促进肾脏生成维生素D1,25-(OH)2对于强壮骨骼的形成与维持非常重要StandingCommitteeontheScientificEvaluationofDietaryReferenceIntakes,IOM,DRIforCalcium,Phosphorus,Magnesium,VitaminD,andFluoride,1stedition,NationalAcademiesPress:WashingtonDC,1999第25页，共95页，2023年，2月20日，星期三第26页，共95页，2023年，2月20日，星期三健康人体骨重塑过程破骨细胞前体细胞破骨细胞单核细胞成骨细胞前体细胞成骨细胞【细胞基础】【基本过程】【表现形式】破骨细胞去除旧骨(破骨/骨吸收)骨的塑建成骨细胞生成新骨(成骨/骨形成)骨的重塑第27页，共95页，2023年，2月20日，星期三总I型胶原氨基端前肽β-胶原降解产物N端骨钙素骨代谢周期：转换&重建骨转化指标：反应成骨细胞活性骨吸收指标骨形成指标第28页，共95页，2023年，2月20日，星期三由成骨细胞与破骨细胞参与的骨形成与骨吸收贯穿生命始终，两个环节的时空偶联维持着骨量的平衡。骨组织是动态更新的组织，更新的过程称为骨转换，也称骨重建。骨转换：包括骨吸收和骨形成两个主要方面。生理情况下，骨吸收和骨形成是平衡的

骨转换增加：骨质疏松：骨吸收>骨形成-骨量减少骨硬化症：骨形成>骨吸收–骨量增加骨吸收骨形成骨代谢周期：转换&重建第29页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨吸收：β-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)血I型胶原交联羧基端肽（S-CTX）血β-CrossLaps是骨吸收过程中，1型胶原被被破骨细胞溶解释放入血的片段

β-CrossLaps从肾脏排泄血β-CrossLaps检测很稳定，尿β-CrossLaps检测稳定性有待确定血β-CrossLaps受昼夜和进食影响，长期检测应该同时段抽血：早上9：00空腹第30页，共95页，2023年，2月20日，星期三ß-CrossLaps有昼夜节律影响而变化WichersM,etal.;ClinChem1999;45:1858-186040个正常人的ß-CrossLaps昼夜节律变换骨吸收：β-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)第31页，共95页，2023年，2月20日，星期三ß-CrossLaps受进食的影响不进食组进食组骨吸收：β-CrossLaps(血I型胶原蛋白的羧基端降解产物)第32页，共95页，2023年，2月20日，星期三

90%的骨基质是由I型胶原蛋白组成的，I型前胶原有N-(氨基)和C-(羧基)延长端

I型胶原合成过程释放P1NP，每合成一个胶原分子，就会有一个分子的PINP产生PINP是I型胶原沉积的特异性标志物，因此是一个具有真正意义的骨形成标志物

成骨细胞活性增强，前胶原蛋白合成增多，血PINP浓度增高直接反应成骨细胞合成骨胶原的速率，可监测成骨细胞活力和骨形成情况PINP由肝脏代谢清除，检测浓度受肝病影响，肾功能不全有可能会升高骨形成：P1NP(1型前胶原氨基端延长肽)第33页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨转化标记物

骨钙素（Osteocalcin）骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白，在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素。维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化速率。血清骨钙素是由成骨细胞分泌的一种活性多肽，在调节骨代谢中起重要作用，其水平反映成骨细胞活性。测定血清骨钙素是诊断骨质疏松综合征、佝偻病、代谢性骨病、甲状腺功能亢进或减退症等疾病的参考指标，也可作为老年骨代谢的重要指标之一。第34页，共95页，2023年，2月20日，星期三*P<0.001vsplacebo安慰剂雷洛昔芬60mg/dlMedianPercentageChangefromBaseline-10-20-30-40006122436****血清骨钙素EttingerBetal.JAMA282:637-645,1999Dataonfile,EliLilly&Co.雷洛昔芬可以将骨转换率降低至绝经前范围内雷洛昔芬对骨钙素的影响MORE研究-3年结果第35页，共95页，2023年，2月20日，星期三目录骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨代谢标记物临床应用总结第36页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨转换标记物在骨质疏松中的应用第37页，共95页，2023年，2月20日，星期三各国指南推荐的骨标志物骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽(S-CTX)1型原胶原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽(PINP)尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）PINP和S-CTX为IOF&IFCC推荐的敏感性相对较好的2个骨转换标志物P1NP和β-CTX是反映骨代谢的直接指标，是指南推荐的骨质疏松症干预过程中的敏感的骨转换指标P1NP和β-CTX鉴别骨质疏松类型P1NP和β-CTX预测骨折风险P1NP和β-CTX较BMD更快反映骨质疏松症的疗效P1NP和β-CTX评估病情变化原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期第38页，共95页，2023年，2月20日，星期三BMD诊断骨质疏松BTM诊断骨转换类型（判断骨流失速度）BTM高于参考范围为高转换型骨质疏松BTM处在参考范围中或低于参考范围下限为低转换型骨质疏松排除是否继发其他疾病或药物因素，控制原发性因素并给予抗吸收治疗原发性，给予抗吸收治疗多见于原发性骨质疏松，给予基础治疗（钙剂+VitD），如果疗效不佳，临床症状未缓解，给予抗吸收治疗第39页，共95页，2023年，2月20日，星期三第40页，共95页，2023年，2月20日，星期三P1NP/β-CrossLaps评估病情进展β-CrossLaps升高：骨质丢失增加，导致骨密度偏低β-CrossLaps升高：骨质丢失增加，引起骨结构恶化，导致骨脆性增加P1NP升高：新合成的骨所占比例升高，这些新合成的骨质相对于成熟骨质矿化不完全，骨胶原(交联和β-异构化)在翻译后参与修饰的酶相对较少，损害骨骼的结构特性第41页，共95页，2023年，2月20日，星期三预测绝经后妇女4年中的骨丢失

(OFELYStudy)

JBoneMinerRes.1999Sep;14(9):1614-21.

P1NP和β-CrossLaps预测骨量丢失SerumP1NPSerumCTX第42页，共95页，2023年，2月20日，星期三BMD和骨转换指标预测髋部骨折的相对危险度

BMD=骨密度CTX=I型胶原蛋白的C端降解产物D-Pyr=脱氧吡啶诺林β-CrossLaps预测骨折风险543210LowHipBMD2.7(OddsRatio)HighCTXHighfreeD-PyrLowHipBMD+HighCTX

High

D-Pyr4.1GarneroP.JBoneMinerRes.1996;11:1531–1538.第43页，共95页，2023年，2月20日，星期三β-CrossLaps联合其他因素能更好评估骨折风险低BMD以往骨折史高β-CrossLaps低BMD+高β-CrossLaps骨折史+高β-CrossLaps低BMD

+骨折史所有结果均高相对危险度β-CrossLaps预测骨折风险Johnell.OsteoporosInt,2002,13:527-39IOF建议，骨吸收标志物(如β-CrossLaps)高于绝经前范围2个标准差，表明骨质疏松骨折风险大约增加2倍β-CrossLaps是骨标志物中首选的评估骨折风险的标志物之一第44页，共95页，2023年，2月20日，星期三2011中国原发性骨质疏松症诊治指南

“骨转换生化标志物可以在药物治疗后1～6个月发生明显变化，通过测量其变化情况，可以了解骨吸收抑制剂或骨形成促进剂的作用效果，有利于预测疗效，增加药物治疗的依从性在治疗过程中，应注意观察患者的依从性，良好的依从性有助于提高骨质疏松药物降低骨折的疗效.“原发性骨质疏松症诊治指南（2011）,中华骨质疏松和矿物质盐疾病杂志2011年3月第4卷第1期第45页，共95页，2023年，2月20日，星期三P1NP/β-CrossLaps在治疗开始后3个月即可提供疗效信息

BMD评估治疗的效果则要在后两年第46页，共95页，2023年，2月20日，星期三诊断骨质疏松开始治疗前，检测标志物的基础值β-CrossLaps-抗再吸收治疗totalP1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物totalP1NP或β-CrossLaps抗骨吸收治疗后β-CrossLaps无明显降低抗骨吸收治疗后β-CrossLaps明显下降（>35-55%）促骨形成治疗后totalP1NP无明显升高促骨形成治疗后totalP1NP明显上升（>40%）维持目前治疗继续监控每隔6-12个月一次询问依从性、胃肠道副作用必要时调整治疗方案监控骨质疏松病人治疗的流程1CanadianOPguidance第47页，共95页，2023年，2月20日，星期三不同BTM指标对于骨吸收程度的反应变化不同治疗作者剂量PINPOCBALPs-CTXu-NTXTRACP阿仑膦酸钠Naylor10mg/天-28-31-49Hannon10mg/天-71-27Rosen70mg/周-64-41α-74-53Emkey70mg/周-68-81Arlot70mg/周-70-70伊班膦酸钠Delmas2.5mg/天-34-31Delmas2.5mg/天-63Miller150mg/月-76Emkey150mg/月-76

Delmas3mg/3个月静脉注射

-58

（％）第48页，共95页，2023年，2月20日，星期三抗吸收治疗与促进合成代谢的药物对BTM影响不同JBoneMinerRes20:1244–1253第49页，共95页，2023年，2月20日，星期三合成代谢治疗三个月后P1NP即可判断治疗效果

治疗监测合成治疗：用Teriparatide治疗的病人在开始治疗后3个月总P1NP即显示150％的增加。总P1NP增加超过40％就表明合成治疗是成功的。抗再吸收治疗：用双膦酸盐Alendronate治疗的病人总P1NP下降，骨形成标志物下降，表明骨转换正常，这个治疗是成功的。对于抗再吸收治疗骨形成标志物和骨再吸收标志物均下降。总P1NP下降超过40％就表明抗再吸收治疗是成功的。用P1NP监测治疗第50页，共95页，2023年，2月20日，星期三抗再吸收治疗三个月后ß-CrossLaps即可判断治疗效果

治疗监测期望值：3个月后从基础值至少降低35-55%抗再吸收治疗：用二膦酸盐治疗的患者在开始治疗后的前3周β-CrossLaps明显下降。依从性差的患者，突然停止治疗，会导致β-CrossLaps即刻升高对治疗有反应的患者（—）骨标志物维持在低水平上。而对治疗无反应的患者（---）或从未接受治疗的患者则停留在基线水平上。β-CrossLaps从基线水平下降＞35-55%，表示治疗成功（IOF推荐5）第51页，共95页，2023年，2月20日，星期三在检测基础值后.12.18.24个月检测Alendronate治疗的妇女血清β-CrossLaps浓度，有效结果的最小临界值用虚线表示，低于这条线的是治疗成功者。而BMD结果必须高于临界线。由图中可见，骨标志物在治疗3个月后大多数妇女显示明显的下降，而BMD在两年后仍然显示不一致的结果。LSC=最小有意义变化。LSC是有效结果的最低要求。ß-CrossLaps比BMD更早反映治疗效果治疗监测第52页，共95页，2023年，2月20日，星期三17位绝经后妇女每天服用1mgEstradiol/50gNorethisteron&1000mg钙剂LSCLSCHRT+BMDresponseChristgauetal.,Bone2000;26:505-511HRT6月后ß-CrossLaps即显示变化,1年后BMD依然无显著变化治疗监测第53页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨质疏松患者依从性差

1年内患者依从性为25%-75%[1]1年内患者平均坚持治疗天数为245d[2]

高达60％的采取每周一次双磷酸盐的患者，以及近80％采取每日一次双磷酸盐的患者，在一年内停止治疗。[1]PierreD.Delmasetal.EffectofMonitoringBoneTurnoverMarkersonPersistencewithRisedronateTreatmentofPostmenopausalOsteoporosis.TheJournalofClinicalEndocrinology&Metabolism92(4):1296–1304[2]IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSKIOF依从性调查报告TheAdherenceGapreport第54页，共95页，2023年，2月20日，星期三依从性差导致的后果

依从性差导致疗效降低第55页，共95页，2023年，2月20日，星期三IOF依从性调查报告TheAdherenceGapreport

•患者调查结果：双磷酸盐主要困扰因素是保持直立和不良反应（医师调查结果:医生不知道患者为什么终止治疗。)275名患者IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSK第56页，共95页，2023年，2月20日，星期三IOF依从性调查报告TheAdherenceGapreport

•患者调查结果:让我们知道治疗有效果，我们就坚持治疗(医师调查结果;让患者害怕是提高依从性最好的手段)其余8%的原因，如不想有家庭成员一样的遭遇，不想残疾，或者需要坚持治疗IPSOSHealth,EuropeanSurveyofPhysiciansandWomenwithOsteoporosis,January–April2005.SponsoredbyRoche/GSK结论：有益增强依从性的因素是

-----医生的鼓励和明确的疗效.第57页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨转换指标应用:疗效早知道，提高依从性1Europeanguidanceforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinpostmenopausalwomen2Biochemicalmarkersofboneturnover:potentialuseintheinvestigationandmanagementofpostmenopausalosteoporosis抗重吸收治疗合成治疗标志物骨吸收标志物β-CTX（唯一被IOF推荐）,TRACP,Pyr,D-Pyr,U-CTX,U-NTX骨形成标志物P1NP（唯一被IOF推荐）P1CP，OC，BALP，ALP观察时间β-CTX1-3周有显著变化，3个月到最低点。静脉注射药物更迅速。IOF推荐3个月时观测P1NP1个月有显著变化，3-6月到最高点。IOF推荐3个月时观测最小显著变化值血清骨吸收指标降低30%，尿骨吸收指标标志物减少≥50–60%；骨形成指标降低20%IOF推荐骨形成指标升高40%IOF推荐血清碱性磷酸酶（ALP）骨钙素（OC）骨型碱性磷酸酶（BALP）1型原胶原C-端前肽（PICP）1型原胶原N-端前肽（PINP）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）尿吡啶啉（Pyr）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）尿1型胶原交联C-末端肽（U-CTX）尿1型胶原交联N-末端肽（U-NTX）第58页，共95页，2023年，2月20日，星期三治疗前基础值，治疗后6个月，之后每6－12个月监控一次治疗前基础值，治疗后3个月，之后每6－12个月监控一次至少下降40％至少增加40％抗吸收治疗合成代谢治疗骨形成标志物totalP1NP治疗前基础值，治疗后3个月，每6－12个月监控一次至少下降35％－55％抗吸收治疗骨吸收标志物Β-CrossLaps检测间隔期望值治疗类型Elecsys®P1NP/β-CrossLaps的临床应用和使用建议（IOF）第59页，共95页，2023年，2月20日，星期三P1NP/β-CTX反映全身骨代谢变化IOF推荐监测和随访的指标3～6个月即能反映疗效和患者的依从性联合BMD检测，作为重要的诊断工具BMD是目前WHO，IOF推荐的诊断标准变化周期长（1～2年）不同方法测定结果不同少量放射性P1NP/β-CrossLaps与骨密度（BMD）比较的优势第60页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨代谢指标用于监测骨质疏松治疗中的价值BTM用于骨质疏松治疗时可能出现快速且剧烈的反应，并且已证实在药物研发过程中具有重要作用。BTM对治疗的反应可指导药物剂量以及频率的最佳选择。BTM可帮助建立药物治疗原则以及明确作用机制。开始抗吸收药物治疗后的数天或数周内即出现指标值降低，尤其是骨吸收标志物更为明显。相反，BMD的改变在数月和数年后出现，BTM相对于BMD而言能针对治疗提供早期信息。使用二膦酸盐的患者中BTM指标值降低更为明显（如50%或更多），但骨密度（BMD）的降低仅为轻度（如5%）第61页，共95页，2023年，2月20日，星期三BTM比BMD更适合检测骨质疏松治疗无论是抗吸收治疗还是合成代谢治疗，治疗后BTM和骨密度（BMD）均出现改变。但是治疗后骨密度（BMD）的改变与骨折风险的降低之间关系并不密切，抗吸收治疗尤其明显阿仑膦酸钠后3年内脊柱骨密度（BMD）的改变值仅能使解释骨折风险降低11%，利塞膦酸钠为18%，雷洛昔芬几乎为0。抗吸收治疗后骨质增强的原因有可能是骨小梁穿孔减少（例如改善骨的微结构），这种情况能被BTM所捕获，但不能体现在骨密度（BMD）上研究都表明，BTM降低程度越大，骨折风险降低程度越大第62页，共95页，2023年，2月20日，星期三骨转换生化指标的其他应用NTX水平是乳腺癌骨转移患者有价值的临床预后指标，基线时NTX升高的患者与正常者相比疾病进展的中位时间(P=.0006)和中位生存期明显缩短(P<.0001)在另一较大样本研究中，有骨转移的乳腺癌、前列腺癌、肺癌和其他实体肿瘤患者，NTX升高者疾病进展风险和骨骼相关并发症增加2倍。NTX升高的前列腺癌患者与NTX较低者相比死亡风险增加4.6倍，在肺癌和其他实体肿瘤增加2.7倍。Colemanetal.CancerTreatRev.2008;34(7):629–639----预测恶性肿瘤的进展及临床预后第63页，共95页，2023年，2月20日，星期三----预测恶性肿瘤的进展及临床预后有骨转移的肿瘤患者，经二膦酸盐治疗后骨转换指标恢复正常与其生存率的改善相关；唑来膦酸治疗的乳腺癌和多发性骨髓瘤患者，3个月时尿NTX恢复正常者出现首次骨骼相关事件（SRE）的风险、骨病进展及死亡均有大幅度下降。唑来膦酸、帕米膦酸钠治疗的肿瘤骨转移患者，CTX、NTX及BALP下降与其骨痛改善相关。LiptonA,etal.JClinOncol.2005;23Suppl.:11sColemanetal.CancerTreatRev.2008;34(7):629–639骨转换生化指标的其他应用第64页，共95页，2023年，2月20日，星期三管理骨质疏松病人的治疗患者管理注意事项BTM发挥作用知己知彼找到停药原因多方面停药原因不良反应，感觉没有效果，需要长期服用，忘记服用药物监控疗效，发现停药患者加强沟通建立治疗目标骨质疏松症需要长期治疗。在治疗过程中让患者明确需要治疗多久，分哪些阶段。治疗对健康能够有哪些帮助。初始3个月检测，之后每6个月检测一次，帮助患者建立治疗的分阶段目标鼓励为主建立关怀机制关爱和鼓励远胜于威吓。关心患者的生活起居，好过不断提示停药风险。建立患者信息库，医护人员定期的电话随访。可见的疗效是最好的鼓励。提示治疗效果，给到患者坚持治疗的信心1Europeanguidanceforthediagnosisandmanagementofosteoporosisinpostmenopausalwomen2Biochemicalmarkersofboneturnover:potentialuseintheinvestigationandmanagementofpostmenopausalosteoporosis第65页，共95页，2023年，2月20日，星期三目录骨质疏松概况骨代谢标记物的临床意义骨代谢标记物在骨质疏松疾病中的临床应用维生素D最新研究进展骨代谢标记物临床应用总结第66页，共95页，2023年，2月20日，星期三aVitaminDinadequacywasdefinedasserum25(OH)D<30ng/mL.Studydesign:cross-sectional,internationalstudyof2,589womenwithosteoporosisfrom18countriestoevaluateserum25(OH)Ddistribution.1.LipsP,etal.JInternMed.2006;260(3):245–254.患病率,%0103040608090地区50702081.8%中东53.4%71.4%亚洲总体拉丁美洲63.9%澳大利亚60.3%欧洲57.7%一项绝经后骨质疏松妇女的国际横断面研究(N=2,589)全球各地区普遍存在维生素D不足绝经后骨质疏松患者跨地区、观察性国际临床研究第67页，共95页，2023年，2月20日，星期三我国维生素D缺乏十分严重

血25（OH）D＜20ng/mlvitD缺乏上海

2607人平均年龄60.4岁66.2%北京

614人绝经后妇女92.3%重庆

342例老年住院病人82.6%北京

83名妊娠妇女96.4%第68页，共95页，2023年，2月20日，星期三维生素D缺乏的作用与后果骨骼佝偻病、软骨病骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症肌肉功能衰弱、疼痛、失去平衡

跌倒风险糖尿病胰岛素抵抗、胰岛素分泌减少免疫系统肺结核、I型糖尿病、多发性硬化、Sjögren-综合症、RA、甲状腺炎、Crohn氏病癌症浓度低于20ng/ml与结肠、前列腺、卵巢与乳腺癌以及非何杰金氏淋巴瘤的发病风险30至50%的增加具有相关性心脏心肌梗死、充血性心衰、动脉粥样硬化、高血压神经系统抑郁、精神分裂症、孤独症、帕金森病、Alzheimer氏病肾脏肾病综合症、蛋白尿、Hämodialysis妊娠子代出现胰岛自身抗体，增加先兆子痫风险第69页，共95页，2023年，2月20日，星期三中国孕妇维生素D缺乏的流行病学我国2012年进行的第一个评估孕期妇女维生素D状态的研究显示：北京妊娠糖尿病孕妇维生素D不足高达96.25%WangOu,etal.AssociationbetweenVitaminDInsufficiencyandtheRiskforGestationalDiabetesMellitusinPregnantChineseWomen.BiomedEnvironSci,2012;25(4):399-406.第70页，共95页，2023年，2月20日，星期三孕妇维生素D缺乏增加妊娠糖尿病的发病率WangOu,etal.AssociationbetweenVitaminDInsufficiencyandtheRiskforGestationalDiabetesMellitusinPregnantChineseWomen.BiomedEnvironSci,2012;25(4):399-406.对北京妊娠糖尿病孕妇进行的临床研究显示：缺乏维生素D受试者患妊娠糖尿病风险是高维生素D受试者的1.8倍（n=200）25OHD不足在中国女性非常常见。低25OHD状态可能与胰岛素抵抗有关,并且是GMD的一个风险因素第71页，共95页，2023年，2月20日，星期三孕妇维生素D缺乏增加新生儿先天性佝偻病的发病率相关因素发病率X2P出生季节9.25＜0.01冬春季36.11%夏秋季7.28%产妇孕期是否服用钙、维生素D8.55＜0.01服用10.67%未服用32.82%郭靖,新生儿先天性佝偻病相关因素的研究.中国现代医生.2008;46(5):75.我国一项临床试验对488例住院出生的新生儿第72页，共95页，2023年，2月20日，星期三绝经后妇女25(OH)VitD水平随年龄增长而

逐渐下降ZhaoJing,XiaWeibo,etal.Menopause201113.2±5.4ng/ml第73页，共95页，2023年，2月20日，星期三低(25-OH)VitD3---髋部骨折风险骨折组骨折组对照组对照组明显缺乏中度缺乏轻度缺乏Lips,JBMR2007;第74页，共95页，2023年，2月20日，星期三维生素D与跌倒---荟萃分析1237人>70岁妇女81%5项RCT（1960.1-2004.2)BischoffetalJAMA2004291:1999平均跌倒减少22%（最多达49%）－VitD400IU+Ca800mg+1,25(OH)2D日0.5ug+1a(OH)D日1ug+VitD800IU+Ca1200mg*2项第75页，共95页，2023年，2月20日，星期三healthy,recentpostmenopausalCaucasianwomenaged45–58yearsBetween1990and1993,2016,followedfor16years维生素D缺乏组复合终点和全因死亡显著增加第76页，共95页，2023年，2月20日，星期三美国内分泌学会－维生素D实践指南重点解读需要检测维生素D的适应人群和适应症

适应症：佝偻病、骨软化症、骨质疏松、慢性肾功能不全、肝衰竭、甲状旁腺功能亢进症等；适应人群：有跌倒史或低创骨折的老年人、妊娠期和哺乳期妇女、儿童等。第77页，共95页，2023年，2月20日，星期三美国内分泌学会－维生素D实践指南重点解读建议检测25(OH)D浓度来评价人体内维生素D水平

建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平

－25(OH)D在肝酶、肾酶的作用下，转化成活性维生素D[1,25(OH)2D]。但1,25(OH)2D在人体内含量极少，变化快，不能稳定反应人体维生素D储备状态。

－维生素D缺乏时，产生继发性甲状旁腺亢进（SHPT），由于身体代偿机制，1,25(OH)2D往往正常或偏高－1,25(OH)2D检测使用于特殊疾病——获得性以及遗传性维生素D代谢异常疾病及磷代谢异常疾病。

－因此，建议检测25(OH)D的浓度来评价人体内维生素D水平Reference:1Dawson-HughesBetal.OsteoporosisInt,2010:21:1151-4第78页，共95页，2023年，2月20日，星期三美国内分泌学会－维生素D实践指南重点解读维生素D缺乏的定义

维生素D缺乏被定义为25(OH)D浓度低于20ng/mL

－美国内分泌学会也推荐健康人群均值20ng/mLReference:1朱汉民等：中华骨质疏松和骨矿盐杂志2010，3：157－1632章振林等：InternationalJournalofEndocrinology.20133夏维波等.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志,2011,4(2):144-1464PrevalenceofVitaminDInsufficiencyinanAdultNormalPopulationOsteoporosInt(1997)7:439–443－越来越多的调查研究显示，中国健康人VD的平均值在20ng/mL左右第79页，共95页，2023年，2月20日，星期三美国内分泌学会－维生素D实践指南重点解读维生素D浓度高于30ng/mL临床获益更大

第80页，共95页，2023年，2月20日，星期三美国内分泌学会－维生素D实践指南重点解读

营养摄入维生素D的建议维生素D缺乏的风险人群生理需要量（U/d）

维持最佳骨骼和肌肉功能维生素D补充

上限（U/d）维持25(OH)D>30ng/mL

的补充量纠正维生素D缺乏

补充上限（U/d）0～1岁0～6个月4001,0001,0002,000

6～12个月4001,5001,0002,0001～18岁1～3岁6002,5001,0004,000

4～6岁6003,0001,0004,000

9～18岁6004,0001,0004,00019～50岁6004,000

1,500～2,00010,00051～70岁6004,000

1,500～2,00010,000

>70岁8004,000

1,500～2,00010,000妊娠哺乳妇女6004,000

1,500～2,00010,000第81页，共95页，2023年，2月20日，星期三美国内分泌学会－维生素D实践指南重点解读

维生素D缺乏的治疗剂量对象治疗阶段

使25(OH)D>30ng/mL维持阶段0～1岁2,000U/d6周400～1,000U/d50,000U/周

1～18岁2,000U/d至少6周600～1,000U/d50,000U/周

所有成人6,000U/d

8周1,500～2,000U/d50,000U/周

肥胖者6,000～10,000U/d3,000～6,000U/d吸收不良综合症使用影响维生素D代谢的药物伴有肾外1,25(OH)2D生成者注意监测25(OH)D和血钙水平防治维生素D治疗期间发生高钙血症原发性甲状旁腺功能亢进症根据需要补充维生素D监测血钙水平第82页，共95页，2023年，2月20日，星期三IOF建议骨松患者治疗前和治疗后三个月需监测维生素D水平由于存在较大的个体差异，补充治疗期间及补充治疗前，必须进行25（OH）维生素D测定，确保获得最佳浓度。

缺乏25（OH）维生素D测定的标准补充治疗可导致部分老年患者治疗过度，部分严重缺乏患者治疗不足。维生素D补充治疗（1000IU/天）Giustietal.JAmGeriatrSoc2010IOF推荐:1治疗前检测VD水平2补充VD 应确保患者达到患者达到目标浓度30ng/ml(75nmol/L)

（补充VD剂量换算100IU升高1ng/mL）33个月后需重复检测VD浓度，确保VD浓度达标

第83页，共95页，2023年，2月20日，星期三充足维生素D能有效预防骨折Meta分析防骨折12RCTs患者42,279例；

防髋部骨折8RCTs患者40,886例有效降低骨折风险需达到的维生素D浓度：29.6ng/ml(74nmol/L)有效降低髋部骨折风险需达到的维生素D浓度：31ng/ml(78nmol/L)Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561第84页，共95页，2023年，2月20日，星期三Meta分析8RCTs患者2，426名；

年龄65岁以上维生素D浓度>24ng/ml(60nmol/L)有效降低跌倒风险23%PR=0.77（95%CI0.65-0.90）维生素D浓度<24ng/ml(60nmol/L)不降低跌倒风险Bischoff-FerrariHAetal(2009)PreventionofnonvertebralfractureswithoralvitaminDanddosedependency:arecta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.ArchInternMed169(6):551-561充足维生素D能预防跌倒第85页，共95页，2023年，2月20日，星期三A.S.Carmel(2012)The25(OH)Dlevelneededtomaintainafavorablebisphosphonateresponseis≥33ng/mOsteoporosInt23:2479–2487l美国一项调查：2家医院共210名患者结果：维生素D>33ng/ml能够使得双磷酸盐治疗效果最大化。（治疗无效人数最少）治疗无应答标准经过2年双磷酸盐治疗后，腰椎,股骨颈,

髋关节,大转子T值仍<−3.0相比基线值，第二次BMD下降大于>3.0%（超过18个月，腰椎,股骨颈,髋关节,大转子D