农药分子设计课件

第十七章农药分子设计17.1前言农药具有需要经常更新产品的特点，长期使用单一的农药品种，往往会带来生态的变化和抗性的产生等问题。因此，随着环境保护法规及可持续发展战略的贯彻执行，一些高毒、高污染的品种将被淘汰。同时，药效也在大幅度提高，如拟除虫菊酯类杀虫剂比有机磷杀虫剂的毒力提高了一个数量级，用药量已降至150g/hm2以下，甚至到15g/hm2，新发现的许多除草剂用量不足15g/hm2，就能使其对多种杂草苗后处理的效果达80％以上，三唑类杀菌剂也降至150g/hm2，用药量的大幅度降低减少了对环境的污染和对人畜的中毒风险。展望21世纪新农药，它将在保障人类环境、健康和自然生态前提下，充分利用靶酶的差异性，有选择性地使有益生物得到保护，有害生物得到有效调控，达到超低用量、易降解、不影响环境和生态平衡的目的。我国农药工业发展迅速，对工农业生产做出了巨大的贡献。目前产量占世界第二位，可以基本满足国内需要，但多为仿制国外以前开发的老品种，其中高毒高污染品种占产量的一半。为保证环境保护法规的贯彻施行，我国农药产品面临更新换代的挑战，急需根据我国主要病虫害开发出高效、低毒、低残留对环境友好的新农药品种。

国际上公认创制新农药是一门高新技术，也是一门专业跨度大，学科交叉性强的系统工程。新农药候选品种的研制过程如图17-1所示。最后还要通过毒性及安全性评价，才有希望成为一个品种。图17-1新农药候选品种的研制过程1、几个基本概念（1）先导优化

系统地对先导化合物进行结构修饰，从而得到高活性化合物的过程，我们称之为先导优化（1eadoptimiza-tion）。（2）先导展开和先导识别

先导化合物不是一成不变的，经过研究，若将原型化合物或先导化合物做相当大的改动（如进行骨架的变化），多导致第二级先导化合物的出现，派生出更高级的先导化合物的过程，我们称之为先导化合物的展开（leaddeveloPment）或先导化合物的识别（leadidentifi-cation）。17.3先导化合物发现的方法1、随机合成筛选2、类同合成法3、天然生物活性物质4、活性亚结构的拼接5、生物合理设计1、随机筛选

随机合成筛选是新农药研究开发中最常用的一种发现先导化合物的方法，目前所使用的农药品种绝大多数都是在随机合成筛选的过程中发现的，由于对药效及环境要求的日益严格，成功率逐步下降，目前平均需要数万个化合物才能筛选出一个品种，耗时耗经费。但是由于它具有非定向和广泛性的持征，自由度高，研究人员的思路灵感可不受限制，发现新颖化学结构及生物活性的机会多，至今仍不失为一种可用的设计合成方法。

今后在随机合成筛选中应着重考虑：①引入杂原子，如氟的引入往往可提高活性；②杂环化合物，它的变化范围大；②利用大吨位有机化工产品或副产物；④注意立体化学的研究，立体结构与光学异构体活性往往不同，从中可筛选高活性异构体。筛选方法是成功的关键所在。多一个模型多一次机会，通过筛选各种来源的化合物或“一药多筛”的方法发现新的先导化合物是一种最普遍又极重要的途径。例如，从大量合成的有机化合物及其中间体进行普筛，或者从稀有植物、海洋生物、微生物代谢产物及低等动植物体内分离出天然生物活性成分，虽然有相当大的盲目性，但却可以得到全新结构类型或新作用持点的先导化合物。模型选择适当既可以避免漏筛，也不致出现假阳性结果。在所合成的化合物中，发现化合物3的植物生长调节活性最好，其活性约为赤霉素的1／10，有希望发展成为一种新的植物生长调节剂。在对其合成路线进行研究的过程中，其中有一条路线如图17-2所示。除生成化合物3之外，还生成了另一副产物4，它也具有相似的植物生长调节活性，但作用较为缓慢。这可能是它经水解、碳氮双链断裂后生成3才发挥药效的。然而，由于化合物4是一类新型的咪唑并异吲哚环化合物，其物理性质与酰亚胺类化合物3大不相同，因而引起了研究者的兴趣。首先面临的是改进这类化合物的合成方法，发现在碱性条件下，特别是用NaOH在苯或二甲苯中加热可使收率提高，见图17-3。图17-2邻苯二甲酰亚胺类化合物的合成路线图17-4其分子中的酯基水解后形成相应的酸再一次显示出较好的除草活性，从而引起了以化合物6为先导化合物的研究，最终开发出了新型的咪唑啉酮类超高效ALS抑制剂。2、类同合成法

类同合成也称为衍生合成，这种方法是从某个已经开发的新药分子结构出发，进行结构变化和修饰，谋求开发出同一系列的衍生物，或以该化合物为先导，衍生出二级先导化合物，从而开发出结构不同的新品种。有跟着走的意思，也称为metoo。有关应用这一方法开发新药的例子很多，几乎每出现一类新型结构的光导化合物，世界各地都有很多药物研究者采用类同合成法来发现新的药物，而且基本都能找到不同特点的药物。例如，超高效磺酰脲类除草剂的开发研究过程就充分体现了这一方法特点。自从杜邦公司报道了第一个超高效磺酰脲类除草剂氯磺隆以来，经过近20年的发展，世界各国农药研究部门已经合成了数十万个磺酰脲类化合物，并开发出数十个各具特点的新型除草剂品种。3、天然生物活性物质

从天然物质中开发药物和农药已经有着十分悠久的历史。例如，三大植物性杀虫剂(除虫菊、鱼藤和烟草)已经被使用了数百年，但由于早期天然产物的相关基础学科的发展相对较为缓慢，天然产物的开发利用一时较显沉寂。进入20世纪以来，随着提取及分离分析科学的不断发展和一系列先进的结构鉴定手段的广泛采用，天然产物的研究开发迈上了一个新的台阶。时至今日，从动植物和微生物体内分离、鉴定具有生物活性的物质，仍然是获得先导化合物重要手段。各种分离手段如层析法（薄层层析、气相层析和高效液相层析等），电泳、凝胶过滤等方法的采用和包括X射线晶体学在内的仪器分析方法用于确定天然产物的化学结构、绝对构型和构象，使分离鉴定天然产物的研究工作能够迅速、准确地完成。

天然毒素、动物生长调节物质、植物生长调节物质、害虫行为控制物质、其他天然活性物质，如植物防卫素、异株克生物质都是找寻先导化合物的重要来源。最典型和最有意义的从植物资源中开发杀虫剂的成功实例是拟除虫菊酯类杀虫剂的开发。

沙蚕毒素类杀虫剂的开发是另一成功的例子。很早以前人们发现，苍蝇因食用生活在浅海泥沙中的环形动物沙蚕的尸体而中毒死亡，这一现象说明沙蚕体中存在一种能杀死苍蝇的毒物。1934年日本人从沙蚕中分离出这种毒物，称为沙蚕毒素，1962年确定了其化学结构如图17-5所示。人们对这一先导进行了结构与活性关系的研究，并相继开发出系列沙蚕毒素类杀虫剂，如杀虫双、杀虫环都是很好的水稻田杀虫剂，它们的化学结构见图17-6。图17-5图17-6另外，芳氧苯氧丙酸类除草剂也是采用活性亚结构拼接的方法开发成功的。20世纪60年代开发的二苯醚类除草剂具有广谱的除草活性，被人们广泛使用，但是这类除草剂在植物体内的传导性能很差，因此改进这类除草剂的传导性能成为农药工作者的一个主要目标。德Hochest公司及日本有关公司分别结合2，4-D类苯氧羧酸类除草剂及二苯醚类除草剂的结构特点而设计开发成功的新除草剂，它们的结构通式见图17-7。二者相结合，合成开发出一系列芳氧苯氧羧酸类化合物，它们产生了很高的内吸传导性与除草活性，但与2，4-D不同的是它们对禾本科杂草有特效。与拼合的方法相反是