甲状腺癌PBL研究

甲状腺癌PBL研究第1页/共41页甲状腺癌PBL

ThyroidCarcinoma

ProblemBasedLearning

第2页/共41页病例女，60岁2005年因右侧甲状腺多发结节行手术治疗，自诉良性;2010年因右侧颈部包块就诊，查CT怀疑甲状腺癌

P1：什么是甲状腺癌？

P2：结节性甲状腺肿与甲状腺癌有什么关系？第3页/共41页1绝大部分起源于滤泡上皮细胞；2约占人体恶性肿瘤的0.2－1%3占头颈恶性肿瘤的3.06%4女性多于男性，一般为2-4：1发病年龄一般为21－40岁，以40岁左右居多P1

甲状腺癌第4页/共41页分类1.乳头状腺癌(PapillaryAdenocarcinoma)最常见的类型2.滤泡性腺癌(FollicularAdenocarcinoma)次常见的类型3.髓样癌(MedullaryCarcinoma)

甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）发生的癌，恶性度较高4.未分化癌（UndifferentiatedCarcinoma）第5页/共41页①细胞组织学：结甲是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩张，滤泡壁细胞扁平，充满大量胶体。而最常见的甲状腺癌不是滤泡状而是乳头状；②发病年龄：甲状腺癌的发病年龄明显低于结甲，似乎不支持甲状腺癌继发于结甲；③发病率：结甲在人群中为4万/100万，而甲状腺癌仅为40/100万，远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中

4%～17%发生率P2：结节性甲状腺肿与甲状腺癌关系？第6页/共41页（1）放射线（2）内分泌紊乱：乳头状腺癌与TSH关系密切（3）遗传因素：髓样癌可能与染色体遗传有关P3：甲状腺癌的发病原因但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，与上诉因素也没有发现明显的相关性第7页/共41页病例女，60岁，2005年因右侧甲状腺多发结节行手术治疗2010年因右侧颈部包块查CT怀疑甲状腺癌2010年5月12日行右甲状腺全切、左甲状腺部分切除术，病理：嗜酸细胞癌P4：什么是嗜酸细胞癌？P5：如何治疗？第8页/共41页P4嗜酸细胞癌及其特征滤泡性腺癌(FollicularAdenocarcinoma)当组织中嗜酸细胞大于75%时称为甲状腺嗜酸细胞癌第9页/共41页Hurthlecellcarcinoma

aPopulation-levelanalysisof3311patientsPaoloGoffredo,sanzinanaA.Roman,JulieA.SonaYaluuniversityschoolofMeditionCancerFebruary1,2013第10页/共41页METHODS1988-2009thyroidcancerHCC(3311)ODTC(59585)Surveillance,epidemiology,andendresultsdatabase第11页/共41页RESULTSHCCODTCmen31.1%23%Meanage57.6y48.9yTumorsize36.1mm20.2mmHCCrepresents3-7%ofallDTCPatientswithHCChaveahighpropensityforlymphnodeanddistantmetastasis,laterecurrence,andadecreasedavidityfor131I,makingitamoreaggressivetumorthanotherdifferentiatedthyroidcancers.第12页/共41页PatientswhowerediagnosedwithHCCwereolder(57.6yvs48.9y),andfewerpatientswerealivedattheendofthefollow-up(82.1-89.2%).WhiteswerediagnosedwithHCCmoreoftenthanBlacks(85.9%-82.8%)RESULTS第13页/共41页一手术治疗二非手术治疗

放射治疗内分泌治疗化学药物治疗

靶向治疗P5治疗第14页/共41页手术治疗

手术是治疗甲状腺癌的重要手段之一。根据肿瘤的病理类型和侵犯范围的不同，其方法也不同。

(1)甲状腺单叶加峡部切除术

(2)甲状腺次全切除术或全甲状腺切除术

(3)甲状腺癌联合根治术第15页/共41页病例2010年5月12日行右甲状腺全切、左甲状腺部分切除术，病理：嗜酸细胞癌。术后口服优甲乐。2010年8月、9月分别行131I治疗。P6：术后口服优甲乐的作用？P7：131I治疗指征？该患者行131I效果如何？第16页/共41页P5：术后口服优甲乐的作用？DTC（乳头状癌及滤泡状癌）术后应进行TSH抑制治疗，即口服优甲乐对已清除全部甲状腺的DTC患者，抑制治疗的剂量通常高于单纯替代剂量，平均约1.5-2.5ug/kg/d：起始50ug/d，每4周左右测定TSH，达标后1年内每2-3月、2年内每3-6月、5年内每6-12月复查TSH。如有漏服，应服用双倍剂量，直至补足所有漏服剂量TSH抑制最佳目标值应满足：既能降低DTC复发、转移和相关死亡，又能减少外源性亚临床甲亢所致副作用第17页/共41页基于双风险评估的DTC患者术后TSH抑制治疗目标mU/LTSH抑制治疗的副作用风险DTC的复发危险度初治期（术后1年）随访期高中危低危高中危低危高中危小于0.10.5-10.1-0.51-25-10年后如无病生存，可仅行替代治疗低危小于0.10.1-0.5小于0.10.5-25-10年后如无病生存，可仅行替代治疗第18页/共41页低危(1)中青年；(2)无症状者；(3)无心血管疾病；(4)无心律失常；(5)无肾上腺素能受体激动的症状或体征；(6)无心血管疾病危险因素；(7)无合并疾病；(8)

绝经前妇女；(9)骨密度正常中危(1)中年；(2)高血压；(3)有肾上腺素能受体激动的症状或体征；(4)吸烟；(5)存在心血管疾病危险因素或糖尿病；(6)围绝经期妇女；(7)

骨量减少高危(1)临床心脏病；(2)老年；(3)绝经后妇女；(4)伴发其他严重疾病附：高中低危标准第19页/共41页P6：131I治疗指征？适应症：①III和IV期DTC；②所有年龄小于45岁II期DTC；③大多数年龄大于45岁DTC；④选择性I期DTC，特别是肿瘤多灶、有淋巴结转移、甲状腺外或血管浸润的患者；⑤激进型患者（高细胞、岛细胞或柱细胞类型）禁忌症：①妊娠期和哺乳期妇女；②术后创面未愈合；③肝肾功能严重损害，WBC小于3x109/l准备：停优甲乐4-6周（目的使TSH升高到30uIU/ml）

忌碘2-4周第20页/共41页HCC大多数不吸碘但有观点认为，131I治疗后有以下优点：①可以去除残留的正常甲状腺组织，降低复发几率；②部分转移灶在甲状腺完全去除后，可吸收131I；③应用131I治疗后，通过检测Tg水平变化

观察HCC有无复发或转移的敏感性增强P6：该患者效果如何？第21页/共41页病例2010年8月、9月分别行131I治疗2011年12月发现右侧颈部包块、手术2012年12月因甲状腺球蛋白升高，口服索拉菲尼1月无效2015年淋巴结多发转移、肺转移P7：甲状腺球蛋白？P8：下一步治疗？第22页/共41页P7：甲状腺球蛋白TGTG来源于功能性甲状腺组织，正常人血中有TG存在，且受TSH调节；甲亢、甲状腺炎、甲状腺肿瘤患者中TG均可升高；TG在术前鉴别诊断上价值较小；某些DTC患者分化程度较好，可以分泌TG；DTC患者术后，特别是经131I完全去除甲状腺后，血中TG消失，若TG重新出现或者增高，则是复发和转移的特异性标志第23页/共41页P8：下一步治疗甲状腺癌的发生是一系列遗传和表观上的改变，包括：体细胞突变的激活及失活、基因表达模式的改变，微小RNA调节异常和基因异常甲基化

70%乳头状癌发现BRAF、RAS、RET/PTC癌基因70%的滤泡癌发现RAS、PAX8/PPARc癌基因低度分化及未分化癌可见TP53及CTNNB1癌基因第24页/共41页BRAF基因点突变99%为V600E乳头状及1/3的髓样癌和未分化癌中均有BRAF突变最常见的突变类型BRAF与淋巴结转移、甲状腺外扩散、疾病分期（III/IV）及癌复发密切相关BRAF突变与PTC复发后与放射碘亲和力缺失密切相关，致使放射性碘131治疗抵抗BRAFV600E是预测中央区淋巴结转移的可靠方法第25页/共41页RAS点突变NRAS第61位密码子点突变或HRAS第61位密码子点突变45%乳头状癌和26%滤泡状癌都存在RAS突变RAS在甲状腺良恶性肿瘤中均存在第26页/共41页RET/PTC基因重排乳头状癌10号染色体上隐匿RET/PTC1及PTC3基因重排但RET基因被认为在髓样癌中与种系或体细胞突变最为密切相关RET/PTC1与淋巴结转移有关，对于一个细胞学不确定的标本，如果RET阳性就需要甲状腺全切该患者检测发现：RET基因上3个胚系突变，其中的RET

Val292Met是家族性髓样甲状腺癌（病理上肿瘤细胞也可表现为嗜酸性）的可疑致病突变第27页/共41页靶向药物-索拉菲尼2013年FDA批准治疗局部复发或者转移、放射碘抵抗的进展期DTC（400mgbid）Sorafenib

(NEXAVAR)anddifferentiated

thyroidcancer.Toxic,andnoproofofimprovedsurvival.

PrescrireInt.

2016Feb;25(168):37.第28页/共41页靶向药物-帕唑帕尼1Efficacyofpazopanibinprogressive,radioiodine-refractory,metastaticdifferentiatedthyroidcancers:resultsofaphase2consortiumstudyLancetOncol.2010Oct;11(10):962–972.第29页/共41页MethodsThisphase2trialwasdonefromFeb22,2008,toJan31,2009,inpatientswithmetastatic,rapidlyprogressive,radioiodine-refractorydifferentiatedthyroidcancers.Eachpatientreceived800mgcontinuouspazopanibdailyin4-weekcyclesuntildiseaseprogression,drugintolerance,orbothoccurred.第30页/共41页Findings39patientswereenrolled.Clinicaloutcomescould,therefore,beassessedin37patients(19[51%]men,medianage63years).Confirmedpartialresponseswererecordedin18patients(responserate49%,95%CI35–68).16(43%)patientsrequireddosereductionsowingtoadverseevents,themostfrequentofwhich(anygrade)werefatigue(29patients),skinandhairhypopigmentation(28),diarrhoea(27),andnausea(27).第31页/共41页Multiinstitutiona

phase

2

trial

of

pazopanib

monotherapy

in

advanced

anaplastic

thyroid

cancer.JClinEndocrinolMetab.

2012Sep;97(9):3179-84.Epub2012Jul6.靶向药物-帕唑帕尼2第32页/共41页Sixteentrialpatientswereenrolled;15weretreated,11of15hadprogressedthroughpriorsystemictherapy.Fourpatientsrequiredonetotwodosereductions;severetoxicities(grades>3)werehypertension(13%)andpharyngolaryngealpain(13%).Treatmentwasdiscontinuedbecauseof:diseaseprogression(12patients),deathduetoapossiblytreatment-relatedtumorhemorrhage(onepatient),andintolerability(radiationrecalltracheitisanduncontrolledhypertension,onepatienteach).Mediantimetoprogressionwas62d;mediansurvivaltimewas111d.Findings第33页/共41页靶向药物-舒尼替尼Phase2clinicaltrialofsunitinibasadjunctivetreatmentinpatientswithadvanceddifferentiatedthyroid

cancer.EurJEndocrinol.

2016Mar;174(3):373-80.doi:10.1530/EJE-15-0930.Epub2015Dec15.第34页/共41页Thiswasasinglecenter,nonrandomized,open-label,phase2clinicaltrial.Intotal,23patientswereenrolledandweretreatedwithastartingdaily,oraldoseof37.5 mgsunitinib.Patientswereevaluatedwithimaging,laboratorytests,andphysicalexaminationperiodicallyperprotocol.Methods第35页/共41页Six(26%)patientsachievedapartialresponse(PR),and13(57%)hadstabledisease(SD)foraclinical