抗血小板治疗研究新展进课件

抗血小板治疗现状与展望抗血小板治疗现状与展望概述常用抗血小板治疗药新的抗血小板药物新的抗血小板药物靶抗血小板药物联合应用讨论血小板在血栓形成中作用血小板在维持血管完整性方面起着关键性作用；血管受损后，血小板通过vWF（血浆血管性血友病因子）立即粘附于所暴露的内皮成份下。血小板－血管内皮的相互作用引起了包括血小板激活的一系列反应。血小板激活后通过释放颗粒成份，趋化更多的血小板，最终形成一层血小板膜粘附于受损的血管表面，随之血小板之间相互联结，发生血小板的聚集，聚集的血小板逐渐增多直至出血停止。血栓形成形成富含血小板的白色血栓是血管损伤后最初的止血反应，然后纤维蛋白交织在血小板骨架间形成一种细网，其间网罗有白细胞和大量红细胞，最后形成不渗透的牢固栓子。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体血小板聚集是由血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体介导的，通过纤维蛋白原将血小板联接在一起而形成血栓骨架，GPⅡb/Ⅲa受体还参与血小板的粘附。血小板活化三种途径血管内皮损伤或动脉粥样硬化斑块破裂激活血小板；各种疾病中形成的病理产物具有激活血小板作用；狭窄血管中产生高切变应力；除上述三种原因外，血小板遗传因素也是使血小板反应性增高，导致血栓形成的一个重要发病机制。常用抗血小板治疗药环氧化酶（COX）抑制剂（阿司匹林）环核苷磷酸二酯酶抑制剂（双嘧达莫）二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂（噻吩并吡啶类）糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂（阿昔单抗、替罗非班、埃替非巴肽）环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林最佳剂量：支持选择最低剂量阿司匹林（75－325mg/d），因为在该剂量组已达到对血小板COX最大的抑制，再增加剂量和增加服药次数对血小板以外有核细胞COX抑制增强，而抗栓作用没有明显增强，表现为抗炎作用增强，但不良反应也增加，而抗栓作用没有增强。环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林抵抗不能保护个体免受血栓并发症；不能引起出血时间延长；不能抑制TXA2形成；在体外血小板检测中不能达到预期作用；从治疗学角度，确定阿司匹林抵抗是否能被增加剂量所克服是非常重要的。但目前没有针对此问题研究数据。以血小板聚集率的检测来确定阿司匹林抵抗同样存在较多问题，目前没有一种检测血小板功能的方法可以作为全面反映阿司匹林在个体中抗血小板效果的指标。环氧化酶（COX）抑制剂阿司匹林不良反应：出血并发症，胃肠道刺激症状、皮疹和腹泻等。胃肠道出血：与安慰剂相比其发生率绝对值增加0.12%/年，出血控制后可用氯吡格雷代替。颅内出血发生率增加的绝对值仅为0.03/年。75mg与150mg相比胃肠道出血可减少30%，与300mg相比可减少40%。环核苷磷酸二酯酶抑制剂作用机制：双嘧达莫抑制环核苷磷酸二酯酶并阻碍腺苷摄取，造成血小板内cAMP浓度升高，血小板聚集抑制。不良反应：头痛联合缓释双嘧达莫和低剂量阿司匹林已被批准用于卒中预防，无论单独应用还是联合阿司匹林治疗，双嘧达莫临床有效性始终未在冠心病患者中得到证实。二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂作用机制：选择性抑制ADP诱导的血小板聚集而对花生四烯酸代谢无直接影响，通过抑制ADP介导的放大效应间接干扰了胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂氯吡格雷：抑制ADP诱导的血小板聚集呈剂量依赖性，在400mg时具有最大的效应（40%抑制）。口服400mg2小时可观察对血小板聚集的抑制并保持相对稳定直至48小时。不服用负荷剂量，每日重复给药50－100mg次日25－30%抑制，4－7天达到稳态（50－60%）。研究显示，以50mg,75mg,100mg未发现最大抑制作用发生明显差别，提示每日50mg可能处于或接近剂量－效应曲线的顶点，给予负荷剂量（如300mg）可以比75mg更快达到血小板抑制作用。二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂副作用：总体出血事件发生率在阿司匹林和氯吡格雷组相同（9.3%），严重皮疹和严重腹泻在氯吡格雷组发生率高于阿司匹林组，而胃肠道不适和出血发生率低于阿司匹林组。氯吡格雷组无严重的粒细胞减少症，血小板减少症发生率与阿司匹林组相同。TTP可发生于氯吡格雷初次治疗后，常见于治疗最初两周内。氯吡格雷被证实可减少近期发生卒中、心肌梗死、或已诊断外周动脉疾病患者的动脉粥样硬化事件。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂阿昔单抗：给予负荷剂量0.25mg/kg静脉注射，快速结合于GPⅡb/Ⅲa受体，游离血浆浓度迅速下降（初始半衰期大约30分钟），2小时可观察到受体阻断、血小板聚集和出血时间达到效应顶点，通过10ug/min静脉滴注维持。副作用：血小板减少症，用药后2－4小时需检查血小板计数，如血小板减少停药后数天内可恢复正常。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂埃替非巴肽：对糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制具有高度特异性。肾脏清除是分解重要途径。由于2ug/kg/min静脉滴注时埃替非巴肽稳态水平约1900ng/ml，埃替非巴肽分子与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体比例为50：1，因此血小板输注可能无法逆转药物的作用。埃替非巴肽治疗使接受肝素治疗患者的ACT时间延长，提示其对凝血酶的生长有抑制作用。

新的抗血小板药物激动剂受体的新的阻断剂凝血酶受体（PAR1）阻断剂血栓烷A2/前列腺素H2阻断剂激动剂受体的新的阻断剂普拉格雷：为前体药物，在体内转化为活性成分R－138727，后者与ADP受体结合使受体永久失活。药物为口服型，首次服用负荷剂量为60mg,维持量10mg/d。激动剂受体的新的阻断剂Cangrelor（AR-C69931MX）是一种可供静脉途径给药的强效ADPP2Y12受体阻断剂，在体外有抑制活性，平均半衰期为2.6分钟，静脉注射后20分钟内血小板聚集作用可回复到注前水平，输注速度在4mcg/kg/min，血小板聚集抑制作用达90%，半衰期为5－9分钟，60分钟迅速恢复。凝血酶受体（PAR1）阻断剂SCH530348在TRA－PCI的II期临床研究中对573例行PCA患者作了观察，口服40mg负荷量，2.5mg/d维持量，共60天与对照比较显示该药在降低TIMI分级，减少总体死亡率或主要不良反应，以及在减少心脏病发作危险方面均有一定效果。现进行III期临床试验。E5555为口服型，在体外试验有显示抑制凝血酶诱导的血小板聚集和血管内膜增厚和平滑肌增生的作用。在体内试验中不延长出血时间，可能会降低出血发生有较好的安全性。现进行II期临床试验。抗血小板药物联合应用在动脉血栓形成中，激活血小板最主要因素是凝血酶，胶原，花生四烯酸和ADP。后二种是血小板活化过程中由血小板自身形成，起着放大血小板活化，导致血小板不可逆性聚集主要机制。血小板活化可来自不同刺激剂，而联合不同作用机制或途径的抗血小板药以多种途径来抑制血小板活化达到抑制聚集和血栓形成，具有合理的理论基础。抗血小板药物联合应用成功应用报道：1999年美国FDA批准了Aggrenox胶囊（25mgASA+200mg缓释潘生丁）显示联合用药意义。使脑卒中风险降低37%，单用ASA仅减少22%。2001年Yusuf等报道了CURE研究结果，证实了ASA+氯吡格雷可降低血管事件死亡，心肌梗死和脑卒中相对危险20%，且较ASA+华法林在冠脉支架中更安全有效。CREDO研究报道ASA+氯吡格雷在PCI中应用，发现一年组的心梗和脑卒中病死率较一个月组低了27%。目前在非ST段抬高ACS及进行PCI的患者中已广泛接受双抗血小板治疗，形成了基础用药方案。

抗血小板药物联合应用抗血小板与抗凝药在心脑血管血栓性疾病中联合应用在过去几年中也广泛的开展，其应用效果在最近文献中有了初步的评估。并按其疗效将其应用状态分为四类。抗血小板药物联合应用1.已证明抗血小板药与抗凝药联合应用优于单一抗血小板药的疾病包括ACS发病时及其长期治疗。2.抗血小板药与抗凝药联合用药效果优于单一抗凝的疾病为心脏机械瓣膜。3.房颤，非心源性脑卒中和周围动脉疾病的研究中，并未获得令人信服的证据证明抗血小板药与抗凝药联合应用优于各自单独应用时效果。4.有些疾病譬如经皮冠脉介入或PCI+支架置入（普通肝素+ASA、氯吡格雷、GPⅡb/Ⅲa阻断剂），在适度的抗凝治疗（ASA+华法林）仍发生复发性静脉栓塞症。虽然缺乏增效的证据但在临床仍因为这些疾病存在着应用的指征而仍经常在