非肌层浸润性膀胱癌诊治中的几个问题

非肌层浸润性膀胱癌诊治中的几个问题1第1页，共48页，2023年，2月20日，星期二非浸润性膀胱癌（表浅性）

Ta-非浸润性乳头状癌T1-肿瘤侵及上皮下结缔组织

Tis–原位癌——局限于固有层内浸润性膀胱癌

T2-T4

——肿瘤侵犯至肌层以上

TNMstagingclassificationfromUICC2009(7th)组织病理学—分期2第2页，共48页，2023年，2月20日，星期二纲要非肌层浸润性膀胱癌诊治原位癌的诊断和治疗膀胱肿瘤二次电切根治性TUR3第3页，共48页，2023年，2月20日，星期二膀胱原位癌诊断与治疗4第4页，共48页，2023年，2月20日，星期二膀胱原位癌-定义

膀胱原位癌（carcinomainsituofbladder，CIS，Tis）又称扁平原位癌或者扁平上皮内瘤，膀胱黏膜扁平、高级别上皮内新生物,上皮细胞全层或部分增厚,细胞大而不规则,细胞核大浓染,有丝分裂相多见，未侵破基底膜（1998

,WHO）

。在膀胱镜中呈轻度充血、稍有隆起的红斑区。分为原发性、继发性及伴发性膀胱原位癌三种类型Primary:IsolatedCISwithnopreviousorconcurrentexophytictumorsSecondary:CISdetectedduringthefollowupofpatientswithaprevioustumorConcurrent:CISinthepresenceofexophytictumorsLammetal.UrolOncol,1998,4:130-138.5第5页，共48页，2023年，2月20日，星期二原位癌临床分类无症状的单发局灶型原发原位癌：病程长，无临床症状，多数行尿细胞学检查时发现。有症状的弥漫性多灶原发原位癌；有膀胱刺激症状，会阴部不适，伴镜下血尿。易浸润和转移，可扩散膀胱外，侵犯前列腺尿道及输尿管下段。常可误认为前列腺症状、泌尿系感染、神经原性膀胱或间质性膀胱炎。对于有膀胱刺激症状而尿培养阴性而不能肯定为炎性者应警惕有原位癌的可能应行膀胱镜检查、尿脱落细胞学检查以确诊。（预后差，易转移）癌旁原位癌；较常见，多于膀胱肿瘤患者行膀胱镜检查做膀胱粘膜随机活检时发现。（5%-10%）高分化肿瘤一般不伴发原位癌。鳞癌和腺癌不伴有原位癌。6第6页，共48页，2023年，2月20日，星期二膀胱原位癌的特点原位癌是高级别、高侵袭表现的表浅膀胱癌，有50％～80％的可能性发展为浸润性（5年进展率＞50%）原位癌病变广泛（多灶性），有时甚至可以波及整个尿路系统，易复发。同时可能有或没有乳头状癌原位癌可在正常膀胱粘膜发现，距观察到的乳头状癌较远常与膀胱癌并发，伴发率5%-10%左右（原位癌伴有乳头状或单一的乳头状癌是不良的预后之兆，5年内可能有88％发展成浸润性癌。）7第7页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌的诊断-尿脱落细胞学膀胱原位癌病灶中上皮细胞间连接疏松,肿瘤细胞脱落进入尿液中的数量增加,尿细胞学检查的阳性率上升。低级低期膀胱癌尿细胞学检查敏感性为25%～40%,特异性大于90%,而在膀胱原位癌患者中,其诊断敏感性和特异性均大于90%。但不能提供肿瘤来自上尿路还是膀胱的定位诊断信息以及病变范围,即使上尿路原位癌很少。AdrianPM,etal.EAUguidelinesonthediagnosisandtreatmentofurothelialcarcinomainsitu.EuropeanUrology,2005,48:363-371.8第8页，共48页，2023年，2月20日，星期二原位癌的诊断-膀胱镜膀胱镜下呈现红色多灶天鹅绒样典型病变。与炎症不易区分，有时不可见30%ofspecimenswithgrade2dysplasiaand53%ofspecimenswithCISweremissedunderwhitelightendoscopy-ZaakD,etal:Roleofaminolevulinicacidinthedetectionofurothelialpremaligantlesions.Cancer95:1234–1238,2002对于异常尿路上皮，需行常规活检或电切活检。尿脱落细胞学阳性时，但膀胱外观正常时需随机活检。TaT1期肿瘤，不推荐常规行随机活检但TaT1期肿瘤，尿脱落细胞学阳性时或者外向生长的肿瘤呈现非乳头状样外观时需随机活检。

9第9页，共48页，2023年，2月20日，星期二原位癌的诊断-光动力学诊断PhotodynamicDiagnosisPDD，用光敏剂（如hexylaminolaevulinate，HAL）膀胱灌注，感光性的物质在快速生长的细胞（如肿瘤细胞）中选择性积聚，再应用特定（荧光）膀胱镜在特定光背景下检查所有肿瘤来说，检出率提高20%；CIS提高23%KauschI,etal.EurUrol2010;57:595–60但炎症，最近的电切及前三个月的BCG灌注均能诱导产生假阳性。.10第10页，共48页，2023年，2月20日，星期二原位癌的诊断-光动力学诊断乳头状瘤多灶原位癌11第11页，共48页，2023年，2月20日，星期二原位癌光动力学诊断-临床研究Hungerhuber报道迄今病例数最多的临床试验包括了1713例病人，取活检4630处，92%病变部位为PDD所发现，对照组白光膀胱镜（WL）为76%，其中43%的扁平原位癌只在PDD下被观察到。Fradet研究显示，58例病人的113处原位癌病变中，PDD检出率为92%，而WL检出率为68%，在42%的病人中，PDD单独检出原位癌病变。在Hungerhuber的研究中，活检组织存在38%的假阳性率，归因于电切术后膀胱炎症及疤痕的形成；Grossman的研究证实，PDD的平均假阳性率为39%，WL为31%.12第12页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌的诊断-THP定位诊断用吡柔比星（30mg15min后用NS冲洗膀胱）灌注膀胱并进行膀胱镜检，以吡柔比星橙色染色区域作为试验组，膀胱非染色区域作为对照组随机行病理学检查，恶性黏膜吸收吡柔比星的敏感度和特异度分别为100%和90%。

-张朝华吡柔比星定位诊断用于膀胱原位癌30例中国医药13第13页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌诊断-病理组织学检查膀胱黏膜病理组织学检查是诊断膀胱原位癌的金标准。膀胱原位癌细胞具有异形性,为浸润性癌的癌前病变,其诊断可在多个病理医生检查后成立。与不典型增生的诊断存在误诊的可能。病理学检查应该仔细,尽可能采取多位病理医生检查后再得出诊断结论,以提高诊断准确性。

SharkeyFE,SarosdyMF.Thesignificanceofcentralpathologyreviewinclinicalstudiesoftransitionalcellcarcinomainsitu.JUrol,1997,157:68-70.14第14页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌诊断-尿肿瘤标志物NMP22、BTAstat、端粒酶、Immunocyt等诊断乳头状癌的敏感性较高,特异性差。在诊断膀胱原位癌中应用有限,敏感性及特异性均不理想。

BrausiM,VariabilityintherecurrencerateatfirstfollowupcystoscopyafterTURinstageTaT1transitionalcellcarcinomaofthebladder:acombinedanalysisof7EORTCstudies.EurUrol,2002,41:523-531.15第15页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌诊断-影像学检查由于膀胱原位癌是局限于黏膜上皮内的扁平病灶,影象学检查如B超、CT、IVU、MRI等应用有限。16第16页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌治疗将能看到的局部病变及并发的乳头状瘤电切但电切后行辅助膀胱内灌注（BCG、化疗药）还是根治性膀胱切除尚没有共识CIS患者行膀胱全切后肿瘤特异性生存率极大提高，但高达40-50%的病人过度治疗。由于BCG治疗失败的膀胱原位癌容易进展为肌肉浸润性癌,膀胱切除术是BCG抵抗膀胱原位癌的主要治疗方法,但是手术时机尚缺乏可靠证据。免疫治疗、光动力学治疗等放疗对膀胱原位癌无效第17页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌治疗-EAU推荐膀胱原位癌行BCG膀胱内灌注，且至少持续一年前列腺尿道原位癌，行TURP并BCG膀胱灌注具有高度肿瘤进展风险的非肌层浸润性膀胱癌行膀胱全切thesepatientshavemultiplerecurrenthigh-gradetumours,high-gradeT1tumours,andhigh-gradetumourswithconcurrentCISBCG治疗失败原位癌患者行膀胱全切.第18页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌治疗-BCG灌注卡介苗(BCG)膀胱内灌注是治疗膀胱原位癌的主要方法。70-93%膀胱原位癌患者对BCG的灌注治疗有效（CR），而膀胱内化疗的CR为48%。卡介苗灌注治疗失败的膀胱原位癌患者中,40%-60%对第二次灌注治疗有效

。卡介苗灌注治疗可以延缓或阻止复发及进展。卡介苗治疗剂量及维持阶段的治疗方案尚存在争议。第19页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌治疗-BCG灌注膀胱原位癌82例,占本院同期收治膀胱肿瘤的9.5%,其中原发性原位癌13例(15.9%),伴发膀胱肿瘤的原位癌69例(84.1%),均经病理证实。尿脱落细胞学检查阳性率为93.9%。术后或活检后采用BCG膀胱内灌注治疗46例,丝裂霉素C或阿霉素灌注治疗20例,两组完全有效率(CR)分别为75.0%和55.6%,5年无瘤生存率分别为65.0%和38.5%。表明膀胱原位癌的最佳早期治疗方法为BCG膀胱内灌注治疗。

潘柏年王健顾方六薛兆英郭应禄,膀胱原位癌(附82例报告)中华泌尿外科杂志1997年9月第18卷第9期542-544第20页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌治疗-灌注化疗适合于BCG治疗失败且不适宜手术治疗者。Lamm等在复习497例灌注化疗资料后发现,化疗药物具有比较好的肿瘤完全缓解率。Thiotepa(噻替派)灌注化疗89例,完全缓解率（CR）达38%;Doxorubicin（阿霉素）灌注治疗212例,48%达到完全缓解;196例采用MMC(丝裂霉素）

治疗,53%达到缓解;平均缓解率为48%。第21页，共48页，2023年，2月20日，星期二

原位癌治疗-其他用BCG治疗失败或有过敏反应的病例，如尚无明显浸润，可以先用干扰素a-2b（IFN-a-2b）膀胱内灌注治疗，或与BCG合用。光动力学治疗(PDT)是采用膀胱内灌注光敏物质如5-ALA,使结合于肿瘤细胞,在光源作用下激活而起作用。Berger等在31例治疗中发现,其中10例伴发膀胱原位癌,平均随访23.7个月,16例无瘤生存,其中6例(60%)膀胱原位癌患者获得完全缓解,且患者治疗耐受性良好。第22页，共48页，2023年，2月20日，星期二原位癌-预后与随访膀胱原位癌具有高度进展倾向,保守治疗获得缓解不持久,预后较其他表浅膀胱癌差,不管是什么治疗方法均应该严密随访,其预后与年龄、病灶范围等相关

。保守治疗后3个月行尿细胞学检查和膀胱镜检查,便于评估治疗效果和早期发现诊断肿瘤复发进展

。尚无有效的预后因子。第23页，共48页，2023年，2月20日，星期二膀胱肿瘤二次电切24第24页，共48页，2023年，2月20日，星期二二次电切-定义二次电切（secondTUR）：最早是由klan等人在1991年提出，认为首次电切后，残余癌的比例比较高，因此设想能在首次TUR-BT后，再次进行TUR-BT以降低复发率。2010年DIVRIK等认为二次电切是指在首次TUR-BT后2-6周进行的电切术。手术时机：第一次手术2-6w后电切部位：包括所有可见肿瘤，原先切除的瘢痕或者是原先组织活检的水肿区域,包括这些部位的深肌层，应一并切除深处肌层组织行病理活检，尤其是原肿瘤部位。第25页，共48页，2023年，2月20日，星期二两大指南推荐EAU指南(2012)推荐，对于较大的、多发的、高级别的、怀疑手术没有彻底切除的或病理标本未发现肌层组织的非肌层浸润性膀胱肿瘤应在2～6周后进行再次TUR；NCCN指南(2013)推荐，对于膀胱肿瘤彻底清除有疑问的(Incompleteresection)、未发现肌层组织(nomuscleinspecimen)的非肌层浸润性膀胱肿瘤应进行(repeatTUR)再次TUR。但AUA及CUA指南未推荐。第26页，共48页，2023年，2月20日，星期二EAU-关于二次电切描述第27页，共48页，2023年，2月20日，星期二NCCN指南-非肌层浸润肿瘤Non-muscleinvasivebladdercancer第28页，共48页，2023年，2月20日，星期二

CUA未明确推荐

对于肿瘤切除不完全、标本内无肌层、高级别肿瘤和T1期肿瘤，建议术后2~6周再次行TUR-BT，可以降低术后复发概率。第29页，共48页，2023年，2月20日，星期二AUA-肌层非浸润膀胱肿瘤治疗二次电切未被推荐第30页，共48页，2023年，2月20日，星期二二次电切的理论依据（CUA）首次电切术后肿瘤残余率可以达到33.8%～36%且有1.7～64%患者肿瘤分期被低估。降低复发率。第31页，共48页，2023年，2月20日，星期二尽管TUR手术是Ta期与T1期患者的首选治疗但能否切净及清除所有病灶?二次电切—首次TUR后高肿瘤残余率32第32页，共48页，2023年，2月20日，星期二Themeanfollow-upperiodwas66.1mo(range:12–102)二次电切—降低复发和进展33第33页，共48页，2023年，2月20日，星期二二次电切-国外的研究Miladi等报道（review）首次经尿道电切后的26-83%的病例检测到残余肿瘤，术后病理分期低于实际分期的情况为9-49%。MakramMiladi

etc，TheValueofaSecondTransurethralResectioninEvaluatingPatientswithBladderTumours，EuropeanUrology，Volume43,Issue3,March2003,241–245第34页，共48页，2023年，2月20日，星期二二次电切-国外的相关研究美国MemorialSloan-KetteringCancerCenter的Herr研究了1312例非肌层浸润肿瘤行二次电切，74%的病人发现残余肿瘤，低级别的Ta期肿瘤分期未升高；高级别的Ta肿瘤，约一半有肿瘤残余，15%分期升高；T1肿瘤30%分期提高到肌层浸润（T2）。Herr,H.W.andDonat,S.M.(2008)Qualitycontrolintransurethralresectionofbladdertumors.BJUInt.102,1242–1246.第35页，共48页，2023年，2月20日，星期二TUR的质量不同医生施行电切后，3个月的复发率0-46%。Herr认为首次电切后肿瘤残留率高的原因多发乳头状瘤，尤其是T1期肿瘤伴发原位癌膀胱容易忽视的区域，如顶壁、前壁、膀胱颈、尿道肿瘤的边缘及肿瘤侵及固有层时，有时膀胱镜下难以看到，且有时肿瘤侵及范围广。随着电切进行，膀胱水肿、出血、痉挛，难以分辨良性粘膜还是荷瘤粘膜。第36页，共48页，2023年，2月20日，星期二二次电切-国内的研究武汉大学人民医院的祝恒成对首次电切后病理为T1G3期的肿瘤23例4周后行二次电切，与同期电切诊断为T1G3的37例患者对比，术后均行羟喜树碱灌注，结果：二次电切时7例（30%）有残余肿瘤，5例（23%）有肿瘤分期的升高，其中3例改性膀胱全切；随访10-18个月，实验组4例(17%)复发,对照组19例（52%）肿瘤复发。

二次电切对T1G3期膀胱肿瘤疗效影响的回顾性分析临床泌尿外科杂志2011第37页，共48页，2023年，2月20日，星期二洛阳市中心医院对非肌层浸润膀胱移形上皮癌42例，电切术后4-6周再次电切，结果：二次电切术中33.3%有残余肿瘤，残余肿瘤与原发肿瘤大小（直径>3cm）、数目（3个）、高分级相关，平均随访12个月，11.9%复发，二次电切时残余肿瘤与复发相关。结论：多发、直径>3cm及高分级者与二次电切中肿瘤残余有关；肿瘤直径>3cm、

残余与肿瘤复发明显相关。

霍庆祥等，非肌层浸润膀胱移形上皮癌二次电切术疗效分析及意义（附42例报告）中国内镜杂志2010年9月二次电切-国内的研究第38页，共48页，2023年，2月20日，星期二无锡市第二人民医院对63例高危浅表膀胱尿路上皮癌首次电切后4-6周行二次电切，有36例（57.1%）有肿瘤存在，8例（12.7%）肿瘤分期上升。其中3例原位癌二次电切后1例发现肿瘤，阳性率33.3%；Ta期共有10例发现肿瘤，阳性率43.5%；T1期共有25例发现肿瘤，阳性率67.6%。

施卫国冯宁翰丛军，浅表性膀胱癌63例二次电切的临床观察南京医科大学学报（自然科学版）2010年二次电切-国内的研究第39页，共48页，2023年，2月20日，星期二利用吡柔比星被肿瘤细胞选择性吸收后在膀胱镜下形成橙色染色区等特性，用于膀胱癌治疗尤其是在二次电切术治疗中，不但能杀死肿瘤细胞，还具有示踪作用。膀胱镜下肉眼观察仍具有盲目性大、漏诊率高及定位诊断率低等缺点。曾毅刚,等.吡柔比星在非肌层浸润性膀胱癌二次电切术中的应用.2012年第33卷第11期二次电切-国内的研究第40页，共48页，2023年，2月20日，星期二二次电切-荧光膀胱镜能提高肿瘤的检测率，尤其是原位癌。但是一个瑞典的大型临床研究表明，对于非肌层浸润性肿瘤，ALA荧光膀胱镜下的电切相对于普通电切没有临床优势。一个大型的多中心的研究也表明，HAL荧光膀胱镜下的电切相对于普通电切在9个月的随访期降低肿瘤的复发率不到9%。荧光膀胱镜存在临床实践难以推广（设备昂贵、费用高、相关研究数据少）、假阳性率高和低估肿瘤分期等缺点。

StenzlAetal.Hexaminolevulinateguidedfluorescencecystoscopyreducesrecurrenceinpatients withnon-muscleinvasivebladder cancer.JUrol 2010Nov;184(5):1907-13.WitjesJa,etal.Hexaminolevulinate-guidedfluorescencecystoscopyinthediagnosisandfollow-upofpatientswithnon-muscle-invasivebladdercancer:reviewoftheevidenceandrecommendations.EurUrol2010Apr;57(4):607-14.SantosCJ,GahanJ,Photodynamicdiagnosisinurology:stateoftheart[J].ArchEspUrol,2011,64(1):18-31.第41页，共48页，2023年，2月20日，星期二标准电切1必须切除所有肉眼可见的肿块，最好是能够分片切除，包括肿瘤外生部分，侵入肌层的部分以及切缘组织；2分片切除的组织标本做病理检查时必须被放入不同的容器；3谨慎使用电灼术以免组织破坏；4病理检查报告必须指明组织的分级以及肿块侵入肌层的深度，并要明确送检标本是否包含了膀胱固有层和肌层组织。并非每个病人都能享受到教科书般的TUR-BT手术，即便是所谓“正确的TUR-BT”第42页，共48页，2023年，2月20日，星期二二次电切-不同意见2002年《欧洲泌尿外科杂志》上的一篇大样本研究报道，该作者综合分析了7个EORTC研究(该研究对Ta、T1期膀胱尿路上皮癌TUR术后复发率进行了统计)，并对64家医院、2410例病例进行了考察，发现其首次复查复发率仅为13．1％，原位复发率仅为8．7％。而对其中38家医院的复发率进行研究，发现其复发率相差很大(0％～43％)，提出TUR手术质量对于肿瘤复发率有非常重要的影响。他们认为，文献报道的膀胱肿瘤高复发率是由于手术切除的深度和范围不够，没有进行规范的、高质量的TUR手术造成的。因此，降低非肌层浸润性膀胱肿瘤术后复发率的主要措施应该是提高手术者的操作水平，施行规范的TUR手术操作程序，而不是重复或反复施行TUR。VariabilityintheRecurrenceRateatFirstFollow-upCystoscopyafterTURinStageTaT1TransitionalCellCarcinomaoftheBladder:ACombinedAnalysisofSevenEORTCStudies，2002，Europeanurology41（2002）523-531第43页，共48页，2023年，2月20日，星期二增加并发症和费用（二次麻醉，病人再次入院）且EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofcancer认为中高危的肿瘤进展率较低，VanderMeijden研究了957例Ta-T1期高危膀胱肿瘤，首次电切并辅助治疗后，进展率为5%。Agoodfirstresectioncouldspareasecondapproach.二次电切-不同意见第44页，共48页，2023年，2月20日，星期二根治性TUR45第45页，共48页，2023年，2月20日，星期二根治性电切（RadicalTUR）：浸润性肿瘤保留膀胱的一种手术方式方法：肿瘤部位切除至膀胱外脂肪层,即全层切除肿瘤部位的膀胱壁,并同时切除肿瘤基底部周围1~2cm正常膀胱黏膜,膀胱顶部及后壁的肿瘤不宜采用这种方法（以防穿孔进入腹腔引起腹膜炎）。多数保留膀胱的浸润性癌，可通过经尿道途径切除肿瘤。保留膀胱的综合治疗多采取手术、化