降糖药与CVD安全性关注DPP

降糖药与CVD安全性关注DPP第1页，共68页，2023年，2月20日，星期三内容糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系传统降糖药物与心血管疾病风险的关系DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系第2页，共68页，2023年，2月20日，星期三糖尿病人群的心血管疾病

Cardiovasculardisease(CVD)indiabetesMajorcauseofmorbidityandmortalityCoronaryheartdisease(CHD)x2–4foldCerebrovasculardiseasex1.4–2.2foldPeripheralvasculardisease>10fold75–80%hospitaladmissionanddeathsNodeclineduringthelast3decades第3页，共68页，2023年，2月20日，星期三CumulativeCVDmortalityinNGTandDM

(MenandWomen)(1986-2009)

DMmenDMwomenNGTmenNGTwomenHRR*(95%CI)DM/NGTmen:3.40(2.22-5.20)women:6.81(3.28-14.14)*ageadjusted第4页，共68页，2023年，2月20日，星期三MortalityofNGT，IGTandDM

(1986-2009)Incidenceper100personyearsCumulativeincidence(%)NGTIGTDMNGTIGTDMAllcausemortality9.42(7.57-11.26)15.90(13.53-18.26)31.60(28.23-34.97)20.3328.4356.52CVDmortality3.48(2.96-4.61)7.13(5.54-8.70)15.15(12.81-17.48)7.5214.3927.09Strokemortality1.69(0.91-2.48)4.11(2.90-5.31)7.29(5.67-8.91)3.668.3013.04CHDmortality1.79(0.98-2.59)3.01(1.99-4.04)7.85(6.17-9.53)3.866.0914.05Cancermortality3.77(2.60-4.93)4.11(2.91-5.31)4.49(3.22-5.76)8.138.308.03Injurymortality0.47(0.06-0.88)0.27(-0.04-0.58)1.22(0.55-1.88)1.020.552.17DMrelatedmortality0.28(-0.04-0.60)1.55(0.81-2.29)6.17(4.68-7.66)0.613.1411.04第5页，共68页，2023年，2月20日，星期三IncidenceofStrokeand

MI

inNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5147.22stroke24.6437.50MI6.7517.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)9.84(7.92-11.76)血糖水平升高对心梗危险增加超过脑卒中第6页，共68页，2023年，2月20日，星期三Cumulativeincidenceofstroke

inNGTandDM(1986-2009)HRR*(95%CI)DM/NGT:1.88(1.50-2.37)*age,sexadjustedDMNGT提早8年第7页，共68页，2023年，2月20日，星期三

CumulativeincidenceofCVDevents糖尿病人群脑卒中率远高于心梗第8页，共68页，2023年，2月20日，星期三DiabetesDuration(years)Mortality(1000/pyrs)Stroke

byDiabeticOnsetAgeandDiabetesDuration

病程超过20年脑卒中在中青年人同老人第9页，共68页，2023年，2月20日，星期三IncidenceofStrokeandMIinNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)NGTIGTDM

CumulativeincidenceofCVDevent(%)First－CVDevent28.5138.9347.22stroke24.6432.8437.50MI6.7510.8917.18

PersonyearincidenceofCVDeventFirst－CVDevent14.34(11.97-16.72)21.97(19.00-24.93)30.83(27.22-34.44)stroke12.22(10.04-14.39)18.26(15.58-20.94)23.87(20.73-27.01)MI3.17(2.09-4.25)5.50(4.10-6.91)9.84(7.92-11.76)轻度高血糖人群卒中和心梗风险已经增加第10页，共68页，2023年，2月20日，星期三Cumulativeincidenceofstroke

inNGT,IGTandNew-DM(1986-2009)DMIGTNGTDM/NGT:Ageandsexadjusted23-yearfollow-uphazardrateratio1.88(95%CI1.50-2.37)提前5年第11页，共68页，2023年，2月20日，星期三前瞻性、随机化研究，在大约1,400名1型糖尿病患者中比较常规降糖疗法和强化降糖疗法A1c组间差异在干预期间达到并维持2%平均随访期为6.5年主要的心血管和外周血管事件发生率出现非显著下降，降幅为41%（95%置信区间:-10%～68%）DCCTResearchGroup.NEJM1993;329:977-986糖尿病控制和并发症研究（DCCT）第12页，共68页，2023年，2月20日，星期三SkylerJS.EndocrinolMetabClinNorthAm.1996;25:243-254HbA1c(%)789101112615131197531相对风险%HbA1C治疗目标糖尿病视网膜病变糖尿病肾病神经病变微蛋白尿控制血糖：HbA1c达标至关重要DCCT：糖尿病并发症危险与HbA1c水平密切相关第13页，共68页，2023年，2月20日，星期三EDIC研究结果一：两组患者HbA1c相似糖化血红蛋白(%)年DCCT1110987609常规治疗

强化治疗123456781234567DCCT

结束EDIC常规治疗组转化为强化治疗DCCT.NEnglJMed1993;329:977–986.EDIC.JAMA2002;287:2563–2569.

DCCT/EDIC研究第14页，共68页，2023年，2月20日，星期三EDIC研究结果二：视网膜病变长期使用强化治疗的患者的视网膜病变的累积发生率较原使用常规治疗组降低62%（p<0.001）EDIC.JAMA2002;287:2563–9常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者EDIC第15页，共68页，2023年，2月20日，星期三EDIC研究结果三：微量蛋白尿EDIC.JAMA2003;290:2159–2167EDIC常规治疗:原DCCT使用常规治疗的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者第16页，共68页，2023年，2月20日，星期三EDIC研究结果四：大血管并发症DCCT/EDIC.NEnglJMed.2005;353(25):2643-53.

常规治疗:原DCCT使用常规治疗,的患者强化治疗:DCCT中已使用强化治疗的患者长期使用强化治疗的患者的心血管是事件的风险较原使用常规治疗组降低42%第17页，共68页，2023年，2月20日，星期三平均8.5年后续试验随访

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

32%

21%

P:

0.0023

0.013

Microvasculardisease RRR:

29% 16%

P:

0.19

0.31Myocardialinfarction RRR:

39%

33%

P:

0.010

0.005All-causemortality RRR:

36%

27%

P:

0.011

0.002RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS早期二甲双胍治疗的益处第18页，共68页，2023年，2月20日，星期三平均8.5年后续试验随访

AggregateEndpoint

1997

2007Anydiabetesrelatedendpoint RRR:

12%

9%

P:

0.029

0.040

Microvasculardisease RRR:

25%

24%

P:

0.0099

0.001Myocardialinfarction RRR: 16% 15%

P:

0.052

0.014All-causemortality RRR: 6% 13%

P:

0.44

0.007RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS早期血糖控制的益处第19页，共68页，2023年，2月20日，星期三指南---早治疗,早联合,早用胰岛素

早用胰岛素！第20页，共68页，2023年，2月20日，星期三内容糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系传统降糖药物与心血管疾病风险的关系DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系第21页，共68页，2023年，2月20日，星期三2011年4月欧洲心脏学杂志：评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响的研究胰岛素促泌剂对主要临床终点远期转归的影响尚不明确一项在107806例患者中进行的，评价不同胰岛素促泌剂对死亡和心血管风险影响的研究SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6第22页，共68页，2023年，2月20日，星期三研究设计入组人群研究入组1997到2006年间107806例起始胰岛素促泌剂或二甲双胍单药治疗的丹麦T2DM患者(年龄>20岁，没有使用过胰岛素单药及合并治疗)，其中9607例患者既往存在心肌梗死病史研究方法以3个月为一个区间，收集不同胰岛素促泌剂或二甲双胍的处方，如果某区间无处方量，则以之前最多3个有处方量的区间做参考中位随访时间为3.3年SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6第23页，共68页，2023年，2月20日，星期三二甲双胍格列美脲格列齐特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0全因死亡风险比(95%CI)P值0.0070.320.0310.0020.020.91有心肌梗死病史患者全因死亡风险+以二甲双胍为参照SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr61.30(1.08-1.57)0.85(0.61-1.17)1.34(1.03-1.75)1.58(1.19-2.09)1.46(1.06-2.01)1.15(0.68-1.98)第24页，共68页，2023年，2月20日，星期三二甲双胍格列美脲格列齐特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0心血管死亡风险比(95%CI)P值高心血管风险患者*0.020.870.030.020.0090.75

心血管死亡风险SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6+以二甲双胍为参；高心血管风险是指有心肌梗死病史1.29(1.04-1.60)0.75(0.52-1.08)1.40(1.04-1.88)1.53(1.06-2.21)1.85(1.67-2.92)1.10(0.61-2.00)1第25页，共68页，2023年，2月20日，星期三二甲双胍格列美脲格列齐特格列本脲格列吡嗪甲苯磺丁脲瑞格列奈0.01.03.0复合终点风险比(95%CI)P值高心血管风险患者*0.030.040.500.0080.040.69心肌梗死、卒中和心血管死亡复合终点风险SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6+以二甲双胍为参照*高心血管风险是指有心肌梗死病史1.22(1.30-1.46)0.71(0.52-1.99)1.10(0.85-1.41)1.54(1.12-2.10)1.44(1.01-2.05)1.10(0.67-1.82)1第26页，共68页，2023年，2月20日，星期三研究结论

与二甲双胍相比，常用的胰岛素促泌剂在伴较低和较高心血管风险的T2DM患者增加了死亡和心血管风险。SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011Apr6第27页，共68页，2023年，2月20日，星期三UKPDS研究1(1998)

接受二甲双胍治疗的患者亚组中，心梗危险下降39%，总死亡率下降35%在UniversityGroup糖尿病研究2（1970）中，磺酰脲类药物可导致心血管相关的死亡率升高接受甲苯磺丁脲治疗的患者中，心血管原因死亡率（14.7%）大于接受安慰剂治疗的患者（10.2%），差异具有统计学显著意义（p=0.005）在汇总罗格列酮临床试验3（2007）的荟萃分析中，罗格列酮心血管事件的发生率增加纳入分析的42项临床试验中，心肌梗死和心血管相关死亡的比数比分别为1.43（95%CI1.03-1.98，p=0.03）和1.64（95%CI0.98-2.74，p=0.06）UKPDSStudyGroup.Lancet1998;352:854-865MeinertCLetal.Diabetes1970;19:789-830.NissenSEandWolskiK.2007NEnglJMed2007;356:2457-71

降糖药物对心血管疾病的影响第28页，共68页，2023年，2月20日，星期三罗格列酮增加心血管疾病风险引发关注“Rosiglitazonewasassociatedwithasignificantincreaseintheriskofmyocardialinfarctionandwithanincreaseintheriskofdeathfromcardiovascularcausesthathadborderlinesignificance.”Nissenetal.TheNewEnglandJournalofMedicine2007;356:24第29页，共68页，2023年，2月20日，星期三关注口服降糖药物与心血管疾病风险“为了确定抗2型糖尿病新药物的安全性，申办者必须证明该疗法不会导致心血管风险过度增加。”第30页，共68页，2023年，2月20日，星期三上市前申请：临床数据2-3期心血管事件判断新药申请可获批准的双侧95%置信区间上限<1.3，可能不需要进行批准后研究新药申请可获批准的双侧95%置信区间上限<1.8，需要进行批准后研究双侧95%置信区间上限>1.8，新药申请不能获得批准FDA要求对药物心血管安全性进行评估第31页，共68页，2023年，2月20日，星期三内容糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系传统降糖药物与心血管疾病风险的关系DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系DPP-4抑制剂的降糖作用机制及疗效GLP-1与DPP-4抑制对心血管疾病的影响第32页，共68页，2023年，2月20日，星期三IR=免疫活性的.

NauckMetal.Diabetologia.1986;29：46–52.时间，分钟IR胰岛素，mU/Lnmol/L0.60.50.40.30.20.10806040200180601200正常人群

（n=8）2型糖尿病患者

（n=14）时间，分钟IR胰岛素，mU/Lnmol/L0.60.50.40.30.20.1080604020018060120

0口服葡萄糖负荷静脉注射（IV）葡萄糖肠促胰岛激素作用2型糖尿病患者的肠促胰岛激素作用减弱.正常人群与2型糖尿病人群中的IncretinEffect第33页，共68页，2023年，2月20日，星期三由回肠和结肠的L细胞释放以葡萄糖依赖的方式刺激β细胞释放胰岛素抑制胃排空减少食物摄入和降低体重以葡萄糖依赖的方式抑制α细胞释放胰高血糖素临床前模型证实其有促进β细胞恢复的作用MeierJJetal.BestPractResClinEndocrinolMetab.2004;18：587–606：DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26：2929–2940.FarillaLetal.Endocrinology.2003;144：5149–5158.GLP-1--肠促胰岛激素第34页，共68页，2023年，2月20日，星期三*********N=10（7M/3F）名2型糖尿病受试者……而胰高血糖素水平（最初受到抑制）升高。随着血糖水平的下降，胰岛素分泌减少...血糖水平随GLP-1（7–36amide）输注而下降

1.2pmol/kg/min，持续240min.*P<0.05.**********-300.00306090120150180210240-300306090120150180210240-3003060901201501802102402.55.07.510.012.515.017.505010015020025030035005101520250.0501001502002503000102030405060胰高血糖素（pmol/L）胰岛素（pmol/L）葡萄糖（mmol/L）葡萄糖（mg/dL）胰岛素（mU/dL）安慰剂GLP-1（7–36amide）时间（分钟）NauckMAetal.Diabetologia.1993;36:741–744.GLP-1对胰岛素和胰高血糖素的效应依赖于血糖水平第35页，共68页，2023年，2月20日，星期三E-HA~E--SS--SS--SS--SS--SS--SS-DPP-4GLP-1（7–37）GLP-1（9–37）活性非活性t1/2<1min二肽基肽酶4（DPP-4）抑制第36页，共68页，2023年，2月20日，星期三GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.X捷诺维（DPP-4抑制剂）摄取食物β细胞释放肠促胰岛激素GLP-1胰腺葡萄糖依赖性

胰岛素

（GLP-1和GIP）周围组织摄取葡萄糖葡萄糖依赖性

胰高血糖素

（GLP-1）胃肠道DPP-4失活的

GIP失活的

GLP-1肝糖原输出空腹和餐后的血糖水平α细胞BrubakerPL，DruckerDJEndocrinology2004;145：2653–2659：AhrénBCurrDiabRep2003;3：365–372：

BuseJBetal.In：WilliamsTextbookofEndocrinology,11thed.Philadelphia：Saunders：2008：1329–1389.西格列汀（捷诺维）的双通道作用机制第37页，共68页，2023年，2月20日，星期三西格列汀100mg24h对DPP-4活性抑制率达97%qd=daily.aCorrectedfordilutionalandassayeffectsfrombaselinevstime.AlbaMetal.CurrMedResOpin.2009;25(10):2507–2514.健康人群单剂量研究

(n=6)西格列汀

100mgqd给药后时间（h）012468121624DPP-4抑制,%a020406080100第38页，共68页，2023年，2月20日，星期三完整GLP-1安慰剂西格列汀200mg012345624252601234562425263020100403020100小时小时GLP-1（pg/mL）OGTT2hOGTT24h所有患者（N=56）在2小时行OGTT

19名患者在24小时行OGTT西格列汀对完整GLP-124小时浓度的效应第39页，共68页，2023年，2月20日，星期三安慰剂西格列汀25mg西格列汀200mg01020304001234mcIU/mL50556065707501234时间（小时）pg/mL血糖负荷药物剂量22%~12%胰岛素胰高血糖素在2型糖尿病患者中进行的交叉研究2个剂量组的AUC与安慰剂组相比，p<0.052个剂量组的AUC与安慰剂组相比，p<0.05血糖负荷药物剂量1201602002402803200123456时间（小时）血糖~26%2个剂量组的AUC与安慰剂组相比，p<0.001N=56西格列汀对胰岛素、胰高血糖素和血糖偏移的效应第40页，共68页，2023年，2月20日，星期三安慰剂对照单药治疗研究安慰剂对照与二甲双胍的联合治疗研究活性药物对照与二甲双胍的联合治疗研究安慰剂对照与吡格列酮的联合治疗研究安慰剂对照与磺酰脲类药物的联合治疗研究（加和不加二甲双胍）安慰剂对照与二甲双胍/罗格列酮的联合治疗研究安慰剂对照与胰岛素的联合治疗研究（加和不加二甲双胍）在亚洲进行安慰剂对照的单药治疗研究西格列汀临床研究：

主要的III期临床试验第41页，共68页，2023年，2月20日，星期三9.29.08.88.68.48.28.07.8061218时间（周）HbA1c的改变，均数±SE，%FAS=全分析集;qd=每日一次;SE=标准误.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.西格列汀100mgqd

(n=339)安慰剂(n=169)组间差异–1.03%

P<0.001亚洲患者单药研究：西格列汀

(捷诺维)治疗18周HbA1c较基线的改变第42页，共68页，2023年，2月20日，星期三FAS=全分析集;LSM=最小二乘均数.MohanVetal.DiabetesResClinPract.2009;83:106–116.–1.0(–1.2to–0.8)–1.4

(–2.0to–0.7)–1.6–1.4–1.2–1.0–0.8–0.6–0.4–0.20总队列

基线HbA1c=8.7%(n=339)亚组基线HbA1c≥10%(n=72)减去安慰剂后HbA1c

改变，%西格列汀100mgqd按基线HbA1c分层的HbA1c较基线改变第43页，共68页，2023年，2月20日，星期三中国患者联合二甲双胍研究：

西格列汀(捷诺维)联合二甲双胍治疗显著降低HbA1c第24周时的FAS人群/LOCFA1C（%）

较基线的改变

（LS，95%CI）=-0.88%；p<0.001CSRPN074（03/28/11）第44页，共68页，2023年，2月20日，星期三基线水平较高者联合治疗后HbA1c下降更显著第24周时的FAS人群/LOCFA1c（%）较基线的改变（LS，95%CI）（95%CI）CSRPN074（03/28/11）-0.2-0.4-0.6-0.8-1.0-1.2-1.400.2n=94n=80n=191n=194-0.14-1.020.05-1.02总体队列A1c>8.4%-1.1%(-1.35,-0.77)第45页，共68页，2023年，2月20日，星期三聪明药DPP4抑制剂的适应人群第46页，共68页，2023年，2月20日，星期三内容糖尿病及降糖治疗与心血管疾病的关系传统降糖药物与心血管疾病风险的关系DPP-4抑制剂与心血管疾病风险的关系DPP-4抑制剂的降糖作用机制及疗效GLP-1与DPP-4抑制对心血管疾病的影响第47页，共68页，2023年，2月20日，星期三Banetal;Circulation2008GLP-1受体：绿色血管/心脏平滑肌：红色细胞核：蓝色

肠系膜动脉(中膜平滑肌细胞)微血管内皮；冠状动脉平滑肌

心肌细胞心内膜GLP-1受体存在于心血管组织中第48页，共68页，2023年，2月20日，星期三肠促胰岛激素对心血管系统的作用

血压

血脂动脉粥样硬化心肌细胞保护

心室功能

第49页，共68页，2023年，2月20日，星期三对象：日本17位合并轻度高血压的T2DM（收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg）

药物：西格列汀50mgqd时间：6个月

SBP:

130.4mmHg降至119.7mmHg西格列汀有效降低2型糖尿病患者收缩压OgawaSetal.TohokuJExpMed.2011;223(2):133-5第50页，共68页，2023年，2月20日，星期三2.00-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-9.4%-7.8%-5.1%-7.6%*-9.3%****较安慰剂变化(%)VLDL-胆固醇血浆FFA血浆ApoB血浆ApoB-48血浆TGTremblayetal,DiabetesObesMetab;20112.00-2.0-4.0-6.0-8.0-10.0-5.1%-2.0%-3.9%-4.7%*ns***较安慰剂变化(%)LDL-胆固醇血浆FFA血浆ApoB血浆ApoB-48血浆TG血浆胆固醇-5.2%+1.7%ns交叉研究西格列汀(100mg/d)

或安慰剂治疗6周空腹餐后肠促胰岛激素治疗改善心血管疾病危险因素：改善T2DM患者的脂蛋白水平第51页，共68页，2023年，2月20日，星期三GLP-1改善动脉粥样硬化斑块进展Diabetologia.2011October;54(10):2649–2659.

动脉粥样(mm2)硬化表面积致动脉粥样硬化小鼠模型，分别连续泵入4周：生理盐水，活性GLP-1(7-36),GLP-1拮抗剂exendin(9–39)(Ex),活性GLP-1(7-36)+GLP-1拮抗剂exendin(9–39)(Ex),无活性的GLP-1(9-36)共6组，观察到应用活性GLP-1(7-36)可显著抑制动脉粥样硬化损伤和巨噬细胞侵润。巨噬细胞侵润(%)动脉根部病变(%)动脉粥样硬化斑块第52页，共68页，2023年，2月20日，星期三GIP改善动脉粥样硬化斑块进展在致动脉粥样硬化小鼠模型中，分别连续泵入4周：生理盐水，活性GIP-1(1-42),GIP-1拮抗剂(Pro3),活性GIP-1(1-42)+GIP-1拮抗剂(Pro3),无活性的GIP-1(3-42)共6组，观察到应用活性GIP-1(1-42)可显著抑制动脉粥样硬化损伤和巨噬细胞侵润。动脉粥样硬化斑块动脉粥样(mm2)硬化表面积巨噬细胞侵润(%)动脉根部病变(%)第53页，共68页，2023年，2月20日，星期三54对照Sita0204060805mmol/l葡萄糖11mmol/l葡萄糖11mmol/l葡萄糖+/-exendin9-39离体大鼠心脏(缺血/再灌注处理)梗死危险区域比例(%)Hausenloyetal,Heart(2010),abstractFC1Vilda=vildagliptin维格列汀

(体内2周预处理)Sita=sitagliptin西他列汀

(体内2周预处理)Exendin9-39=一种GLP-1受体拮抗剂Vilda**对照SitaVildaVilda+ex9-39VildaSita+ex9-39Sita**体外试验显示：通过GLP-1依赖机制，经DPP-4抑制剂预处理可以缩小心肌梗死范围第54页，共68页，2023年，2月20日，星期三DPP-4基因敲除小鼠心梗面积缩小且生存率明显提高MeghanSauve,etal.GeneticDeletionorPharmacologicalInhibitionofDipeptidylPeptidase-4ImprovesCardiovascularOutcomesAfterMyocardialInfarctioninMice.Diabetes59:1063–1073,2010LAD:左前降支，Dpp4+/+Dpp4基因未敲除小鼠，Dpp4-/-Dpp4基因敲除小鼠第55页，共68页，2023年，2月20日，星期三Sokosetal,JCardiacFail2006除标准治疗外，再皮下注射GLP-1治疗5周(2.5pmol/kg/minsc)*基线5周基线5周

对照GLP-1左室射血分数6050403020100LVEF(%)基线5周基线5周

对照GLP-16分钟步行试验*距离(m)4003002001000基线5周基线5周

对照

GLP-1最大摄氧量(VO2max)*VO2max(ml/kg/min)201612840GLP-1改善慢性心衰患者的左室功能第56页，共68页，2023年，2月20日，星期三Readetal;CircCardiovascImaging201080706050射血分数(%)基线应激高峰恢复西格列汀(100mg)对照**通过2-D心超评估药物/安慰剂在t=-2小时给予(75g口服葡萄糖在试验开始之前t=0小时给予，以刺激内源性GLP-1)西格列汀提高冠心病患者心肌对多巴酚丁胺负荷的反应性，减轻心肌顿抑对其心脏收缩力的影响第57页，共68页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂不改变体重420-2-4体重改变(kg)02461014182226时间(周)**#*#*#*#*#*#*#艾塞那肽

每周一次

(2mg/周)西格列汀

(100mgqd)吡格列酮(45mgqd)Bergenstaletal,Lancet2010在二甲双胍基础上加用基础体重88kg肠促胰岛激素治疗改善心血管疾病危险因素不增加2型糖尿病患者体重第58页，共68页，2023年，2月20日，星期三DPP-4抑制剂安全性荟萃分析证实心血管安全性MajorCVEventsOddRatio,95%ConfidentialIntervalsCurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.S3,2011,57–64(53个研究，33,881例患者)2011年Meta分析第59页，共68页，2023年，2月20日，星期三临床前期研究提示GLP-1可能有心脏保护作用(eg.Nikolaidisetal,Circulation2004;BoseetalDiabetes,2005;Noyan-Ashrafetal,Diabetes2009;Sauvéetal,Diabetes2010)临床研究提示GLP-1可能改善心血管功能

(eg.Sokosetal,JCardiacFail2006)肠促胰岛激素治疗使血压有适当的下降

(eg.Klonoffetal,CurrMedResOpin2008;Garberetal,Lancet2009;Mistryetal,JClinPharmacol2008;Nathwanietal,ADA2006,474-P)肠促胰岛激素治疗对血脂有适当改善

(eg.KlonoffetalCurrMedResOpin2008;Matikainenetal,Diabetologia2006)体重下降(肠促胰岛激素类似物;

eg.Klonoffetal,CurrMedResOpin2008;Garberetal,Lancet2009)

或体重不变(DPP-4抑制剂;

eg.Gokeetal,HormMetabRes2008;Naucketal,DiabetesObesMetab2007)在临床试验中,总的心血管事件发生率有下降

(eg.Williams-Herman;BMCEndocrDisord.2008;KothnyetalEASD2008,poster915;Frederichetal;PostgradMed,2010)总结–肠促胰岛激素治疗是否改善

2型糖尿病的心血管疾病危险因素？第60页，共68页，2023年，2月20日，星期三TECOS:评价西格列汀的心血管结局研究。2008年12月启动至第一次出现复合CV结果的时间（>14000例患者；记录CV疾病；>4年或直到出现13000个主要终点)EXAMINE:阿格列汀与标准治疗在患有2