重型地中海贫血诊治指南解读

重型地中海贫血诊治指南解读第1页，共58页，2023年，2月20日，星期二指南撰写的有关工作背景中华医学会儿科学分会血液学组《中华儿科杂志》编辑委员会第十三届儿科血液学组成立亚专业组方建培担任地中海贫血亚专业组全国协调人第2页，共58页，2023年，2月20日，星期二制定本指南的必要性

——临床问题：广大儿科医生对地中海贫血的认识不足

临床诊治不规范（诊断、输血、除铁、HSCT)

重型β地中海贫血患儿临床特点及预后3第3页，共58页，2023年，2月20日，星期二指南制定过程2009年7月30日，云南昆明2009年3月～5月撰写初稿2009年6月中华医学会儿科学分会血液学组成员审稿2009年7月专家研讨会2009年8月～10月修改稿件，重新审稿2010年3月正式发表第4页，共58页，2023年，2月20日，星期二中华医学会儿科分会血液学组,中华儿科杂志编辑委员会:

重型β地中海贫血的诊断和治疗指南.中华儿科杂志

2010;48(3):186-189.第5页，共58页，2023年，2月20日，星期二方建培,许吕宏.规范儿童重型β地中海贫血的诊治.中华儿科杂志2010;48(3):166-169.

第6页，共58页，2023年，2月20日，星期二指南与循证研究设计状况证据水平推荐等级同质RCT的系统评价或单个RCTIA同质队列研究的系统评价或单个队列研究（包括低质量RCT，如随访率<80%）IIB同质病例对照研究的系统评价或单个病例对照IIIB病例系列研究（包括低质量队列和病例对照研究）IVC无明确证据的专家意见VD

陈耀龙,李幼平,杜亮,等.医学研究中证据分级和推荐强度的演进.中国循证医学杂志,2008,8:127-133.第7页，共58页，2023年，2月20日，星期二β地中海贫血的流行病学:广东3.4%NationalMedJChin.1983;63:382-385.第8页，共58页，2023年，2月20日，星期二β0地贫b+地贫b0b0b+b0b+b+b+b0轻型β地贫轻重部分HbA无HbAb+(高Ｆ）b+(高Ｆ）中间型β地贫重型β地贫临床表现β地贫基因型与分类第9页，共58页，2023年，2月20日，星期二重型β地中海贫血的临床表现发病年龄溶血性贫血黄疸肝脾肿大特殊面容10第10页，共58页，2023年，2月20日，星期二实验室检查……外周血象小细胞低色素贫血，红细胞大小不均，异形、靶形Heinz小体第11页，共58页，2023年，2月20日，星期二实验室检查……生化检查不同发育阶段Hb组成

红细胞渗透脆性试验：红细胞渗透脆性明显降低。

血红蛋白电泳：HbF显著增高，一般达30%~90%。第12页，共58页，2023年，2月20日，星期二实验室检查……基因诊断最常用方法：反向点杂交（RDB）检测点突变

第13页，共58页，2023年，2月20日，星期二重型β地中海贫血的诊断程序

慢性进行性贫血、肝脾肿大小细胞低色素性贫血

血红蛋白电泳

地贫基因分析

确诊为地中海贫血第14页，共58页，2023年，2月20日，星期二病例1-1女性患儿，8个月。中度贫血貌，肝于肋下3cm可及，脾于肋下未及。Hb72g/L，HbF11.2%，MCV、MCH及MCHC均降低。珠三角某三甲医院诊断为“β地中海贫血”。可靠吗？进一步检查患儿β地贫基因示“正常”父母β地贫基因也示“正常”。下一步应做哪些检查？第15页，共58页，2023年，2月20日，星期二病例1-2父母的Hb电泳和HbF定量;MCV,MCH,MCHC…患儿和父母的α地贫基因患儿IDA的实验室检查修正诊断:IDA第16页，共58页，2023年，2月20日，星期二血红蛋白电泳诊断的基础评价HbF应结合年龄和临床方法学

非重型者的显著升高—排除“HPFH”重型者的轻微升高—排除高量输RBC后第17页，共58页，2023年，2月20日，星期二病例2-15岁,男,2010年7月在广州X大型的专科医院查血常规、Hb电泳和地贫基因后诊为“重型β地中海贫血”介绍来咨询HSCTHbF92.8%;β地中海贫血基因为41-42/654双重杂合子第18页，共58页，2023年，2月20日，星期二病例2-2认真读当地的血常规:Hb106g/L;追问病史:从未输RBC!体检:肝脾不大!!可能的诊断…合并α地贫?合并其他不稳定Hb病β地中海贫血双重杂合体HPFH第19页，共58页，2023年，2月20日，星期二进一步的检查父母的α和β地中海贫血基因患者的α地中海贫血基因患者的异丙醇试验修正诊断:HPFH20第20页，共58页，2023年，2月20日，星期二病例3-1女性患儿，11个月。中度贫血貌，肝于肋下3cm可及，脾于肋下2cm可及。Hb74g/L，MCV、MCH及MCHC均降低。HbA22.9%,HbF5.5%。诊断——β地中海贫血？追问病史，患儿1月前Hb44g/L，予输注浓缩RBC1单位。第21页，共58页，2023年，2月20日，星期二分析基因诊断应注意的问题

不同种族/地区地贫基因突变点有差别临床呈重型,基因为轻型/“正常”,应重视Hb电泳(举例:新疆籍的病例)临床呈轻型,基因为“双重杂合子/纯合子”不要忘了家系调查第22页，共58页，2023年，2月20日，星期二胎儿产前诊断羊膜穿刺抽取胎儿样品示意图妊娠第8~12孕周吸取绒毛妊娠第16~20孕周抽羊水分离脱落细胞妊娠第20孕周后抽取脐带血第23页，共58页，2023年，2月20日，星期二地贫产前诊断病例一对珠海籍的夫妇，第一胎出生1年后诊断为“重型β地中海贫血”。第二胎怀孕4个月时，产科医生在B超引导下抽取羊水，基因诊断为β41-42杂合子。诊断考虑轻型β地中海贫血，继续妊娠至出生。生后6月患儿出现贫血，呈进行性加重。抽血进行基因检查为β41-42/654-2双重杂合子。原因？第24页，共58页，2023年，2月20日，星期二重型β地中海贫血的治疗手段输血治疗去铁治疗造血干细胞移植脾切除基因治疗第25页，共58页，2023年，2月20日，星期二输血治疗方案规则输血治疗：输血时机：

Hb<90g/L输血计划：每2～5周输血一次浓缩RBC0.5~1ü/10kg/次输血后：

Hb维持在90～140g/L第26页，共58页，2023年，2月20日，星期二

开始输血时机（Hb<90g/L）Hb>90~105g/L才能基本保证患儿正常生长发育允许正常的日常活动抑制骨髓及髓外造血将铁负荷控制在最低限度RundD,etal.NEnglJMed,2005,353:1135-1146.MadgwickKV,etal.TransfusMed,1999,9:135-138.

SchrierSL,etal.AnnuRevMed,2005,56:157-171.

第27页，共58页，2023年，2月20日，星期二输血治疗误区

长期重度贫血患儿的输血（病例5）避免应用亲属的血液第28页，共58页，2023年，2月20日，星期二铁负荷的评估血清铁蛋白(SF)检测是反映机体铁负荷状况最简单实用的方法.

aOlivieriNF,etal.NEnglJMed.1994;331:574-578.BGabuttiVandPigaA.ActaHaematol.1996;95:26-36.CTelferPT,etal.BrJHaematol.2000;110:971-977.dDavisBA,etal.Blood.2004104:263-9eBorgna-Pignattietal.Haematologica;89:1187-1193第29页，共58页，2023年，2月20日，星期二血清铁蛋白(SF)升高：提示提示铁负荷增加，但需排除感染、肝炎或肝损害血清铁蛋白(SF)降低：提示铁负荷减少，也需排除维生素C缺乏所致评价血清铁蛋白的意义OlivieriNF,etal.NEnglJMed.1994;331:574-578.Borgna-Pignattietal.Haematologica;89:1187-1193.30第30页，共58页，2023年，2月20日，星期二肝铁浓度(LIC)检测

肝铁浓度（liverironconcentration,LIC）是评价机体铁负荷状况的金标准。

第31页，共58页，2023年，2月20日，星期二

肝组织铁沉积程度与临床指标的关系肝铁沉积分度病例数患儿年龄（岁）肝脏大小(cm)

血清铁蛋白(μg/L)谷丙转氨酶(U/L)

轻216.98±3.004.26±3.001857.35±1210.8447.91±10.84中267.14±3.005.04±3.303202.79±1112.9468.69±18.71

重167.43±3.104.50±3.306109.2±1674.2345.19±15.58徐宏贵,等.小儿重型β地中海贫血肝活检63例临床分析.临床儿科杂志.2008:26:55-58.

第32页，共58页，2023年，2月20日，星期二超导量子干涉设备

超导量子干涉设备（superconductingquantuminterferencedevice,SQUID）FischerR,etal.BrJHaematol,2003;121:938-948.第33页，共58页，2023年，2月20日，星期二核磁共振(T2*-MRI)检测肝脏、心脏铁浓度DeborahChirnomasS,etal.AmJHematol,2008,83:781-783.(A)TherelationshipbetweenmyocardialT2*(ms)andT2*-MRIderivedhepaticironconcentration(HIC)inchildren.(B)TherelationshipbetweenMRI-derivedleftventricularejectionfraction(LVEF)andmyocardialT2*.(A)(B)第34页，共58页，2023年，2月20日，星期二35R2TransverseRelaxationTimesNonoverloadThalassemiamajorStPierreetal.Blood.2005;105:855.R2(s-1)R2(s-1)796650261302331941551167705004003002001000Voxels080160240320400TransverserelaxationrateR2(s-1)080160240320400Voxels5004003002001000TransverserelaxationrateR2(s-1)StPierreTG,etal.Blood.2005;105:855-61.第35页，共58页，2023年，2月20日，星期二去铁治疗时机：输血次数

10~20次，血清铁蛋白>1000μg/L每3～6个月监测一次血清铁蛋白，血清铁蛋白<1000μg/L可暂停使用铁螯合剂铁螯合剂：去铁胺、去铁酮、地拉罗司去铁治疗策略AngelucciE,etal.Haematologica,2008,93:741-752.第36页，共58页，2023年，2月20日，星期二oC(CH2)2(CH2)5NHCONOON(CH2)5(+)NH3CH3SO3(-)OOFe(III)OC(CH2)2CNCH3(CH2)5CONH去铁胺与Fe3+结合生成铁胺B，八面体铁胺复合物去铁胺第37页，共58页，2023年，2月20日，星期二尿粪便铁去铁胺铁胺50％50％Pippard,M.J,etal.Blood,1882,60(2):288-294.去铁胺治疗－铁排泄第38页，共58页，2023年，2月20日，星期二去铁胺治疗策略

输液泵持续皮下注射每次输注时间8~12小时剂量为20~40mg/kg/d每周连续应用5~7天联合应用维生素CFischerR,etal.BrJHaematol,2003;121:938-948.YaraliN,etal.JPediatrHematolOncol,2006,28:11-16.PippardMJ,etal.Haematologica,1990,75:66-71.第39页，共58页，2023年，2月20日，星期二第40页，共58页，2023年，2月20日，星期二DFO治疗评估DFO治疗指数（TI）=

平均DFO量/天（mg/kg）SF（g/L）TI<0.025无毒副作用SF：1000~2000ng/ml(每六个月检测）

依从指数（CI）：=

实际使用DFO天数/年

推荐应用DFO天数/年CI>0.6，病人生存时间明显延长妊娠:铁负荷极重,20~30mg/kg•d(妊娠第18周~分娩)41第41页，共58页，2023年，2月20日，星期二

局部反应：皮疹、疼痛、充血针头应在皮下DFO副作用

药液浓度：500mg/5ml注射用水2mg/ml

加入Hydrocortison

严重过敏反应：可脱敏，或改口服L1

视力、听力、骨发育损害作用第42页，共58页，2023年，2月20日，星期二去铁酮

口服的铁螯合剂口服高吸收，24hr达血浆峰值，半衰期（T1/2）：3—4hr

螯合铁主要从尿液排出去铁酮对心脏铁沉积有较强的治疗作用

第43页，共58页，2023年，2月20日，星期二去铁酮用法①标准剂量为75mg/kg/d，分3次口服，每日最大剂量不超过100mg/kg。②适用于6岁以上的儿童（中国药品说明书）。MaggioA,etal.BloodCellsMolDis,2009,42:247-251.PennellDJ,etal.Blood,2006,107:3738-3744.

第44页，共58页，2023年，2月20日，星期二去铁酮副作用

关节痛(主要是大关节)

胃肠道反应锌的缺乏一过性肝功能异常

粒细胞减少症、粒细胞缺乏症第45页，共58页，2023年，2月20日，星期二地拉罗司

新型的三价铁螯合剂口服高吸收，2hr达血浆峰值，与剂量成比例

3天后药浓度达稳定状态半衰期（T1/2）：8—16hr

螯合铁主要从粪便排出，＜10%ICL670从尿排泄第46页，共58页，2023年，2月20日，星期二地拉罗司用法①地拉罗司的常用剂量为每日20mg/kg；如患儿铁负荷量高，则其剂量为每日30mg/kg；如患儿铁负荷量低，则其剂量为每日10~15mg/kg②适用于2岁以上的儿童，每日一次，餐前口服。CappelliniMD,etal.Blood,2006,107:3455-362.CohenAR,etal.Blood,2008,111:583-587.MiyazawaK,etal.IntJHematol,2008,88:73-81.第47页，共58页，2023年，2月20日，星期二地拉罗司副作用

胃肠道反应肝功能异常皮疹

肾功能肌酐升高第48页，共58页，2023年，2月20日，星期二联合用药指征：对于单独应用去铁胺或去铁酮其去铁疗效不佳的患儿，可两种药物联合应用。去铁胺（一周两次，每次40mg/kg）＋去铁酮（标准剂量每日75mg/kg）MouradFH,etal.

BrJHaematol,2003,121:187-189.

TannerMA,etal.Circulation,2007,115:1876-1884.第49页，共58页，2023年，2月20日，星期二造血干细胞移植造血干细胞来源：

骨髓外周血脐血50第50页，共58页，2023年，2月20日，星期二影响地贫移植的重要因素Pesaro分度：－肝肿大（肋下2cm以上）－肝纤维化－不规则使用去铁胺史

分3度：Ⅰ度：0分

Ⅱ度：1-2分

Ⅲ度：3分

LucarelliG,etal.NEnglJMed,1990,15;322(7):417-421..第51页，共58页，2023年，2月20日，星期二移植供者选择HLA全