生物仿制药相似但不相同

生物仿制药相似但不相同第1页/共41页主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便第2页/共41页仿制药、生物制剂和生物仿制药低分子量药物(传统药物)化学药物制剂仿制药与专利过期的低分子量药物拥有等效的化学与治疗学特性

生物制剂使用一种或多种生物技术（如rDNA、控制基因表达、抗体技术）生产的药物制剂生物仿制药(生物类似物）在原研生物制剂保护期过后，参考现有的生物制剂并按照市场授权法规，需要单独申请许可的一类生物药品制剂定义/特点EMEAdefinition;FDA:Follow-on-biologic第3页/共41页传统药物与生物制剂的比较传统药物生物制剂分子量大小小大（传统药的100-1000倍）结构简单明确复杂，存在不同亚型稳定性稳定不稳定（对环境改变敏感）严格的生产流程控制合适的储存条件修饰范围明确许多选择生产可精确预测化学过程可以完全复制独特的活细胞系不可能确保完全复制定性容易完全定性因为是相关分子的混合物，所以难以完全定性KidneyBloodPressRes2007;30:267–272第4页/共41页生物制剂不同于传统药物：

难以准确复制传统药物：容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂：难以精确复制蛋白质独特的多维结构→复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.第5页/共41页生物制剂为何难以准确复制分子量大复杂的3-维结构在活的生物体内生产，易导致异质性易引起免疫应答生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异?CrommelinDJA,etal.IntJPharm2003;266:3-16.生物仿制药≠生物原研制剂第6页/共41页生物制剂结构复杂，复制难度大氨基酸的线性序列氨基酸链的局部折叠，由氢键维持。这导致了α螺旋或折叠结构的形成二级结构的球形折叠→3维形状多个三级结构联合构成生物制剂拥有独特复杂的4级结构，任何细微变化都将导致复制失败第7页/共41页生物制剂的生产有其独特性传统药物制剂合成起始于现有可购买获得的底物

根据标准的化学工艺生物制剂使用活的有机体生产动物细胞酵母菌细菌病毒植物细胞（无法从市场购买获得）多种生物技术复杂的转录和修饰纯化Biodrugs2007;21(6):351-356.KidneyBloodPressRes2007;30:267–272.多数为口服制剂需注射给药使用特殊的注射工具第8页/共41页生物制剂的生产过程极其复杂生物制药产品是在受控的条件下生产，包括培养基发酵和复杂的纯化步骤生物制剂的生产和纯化是一个复杂的过程1.插入编码目的蛋白的基因，确定合适的宿主细胞（需要精确的DNA序列和宿主细胞类型）2.建立细胞库(通过反复精细的细胞筛选，建立独一无二的原始细胞库)3.

生产蛋白质（复杂的转录和修饰）4.

纯化5.

分析6.

药物成型任何生产步骤对最终产品的性质都可造成巨大影响许多步骤许多测试（超过2000项测试）JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.第9页/共41页蛋白质对生产条件非常敏感蛋白质本身非常不稳定蛋白质结构中非共价键的稳定性很容易被外力因素（如摇动、温度等）破坏加热、延长保存、有机溶剂、氧气、pH改变及其他多种因素都可引起蛋白质结构改变生物活性降低或完全消失高技术要求的设备正确的条件(温度、压力、pH、氧气、原料)正确储存离子键氢键疏水作用二硫键EuropaBio.Healthcarebiotechfactsheet.BiologicalandBiosimilarMedicines.JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.第10页/共41页生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能任何小的变异（如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化）都可能会影响：效能（例如生物活性）选择性药代动力学免疫原性效能表达选择性药代动力学第11页/共41页生物制剂的结构相同不能代表性质相同氨基酸结构并不是蛋白质性质的唯一决定因素多数蛋白质都需要经过翻译后的再加工，如糖基化过程即使同一种蛋白质，不同糖基化模式可产生不同亚型糖蛋白的药效学、药代动力学特性取决于蛋白质的3维结构、糖基化的程度和区位、亚型以及聚集程度JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.第12页/共41页生物仿制品与原研生物药存在多方面差别以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准，对来自巴西、韩国、印度等13个国家的31种重组人促红细胞生成素的生物仿制品进行分析检验1.SinghAK.Gapsinthequalityandpotentialsafetyofbiosimilarepoetinsinthedevelopingworld:aninternationalsurvey(AbstractTHPO972).PaperpresentedattheAmericanSocietyofNephrologyRenalWeek2006;Nov16,2006;SanDiego.第13页/共41页生物制剂的异质性难以避免来自世界各地的不同的红细胞生成素——等电点聚焦阴极阳极样品第14页/共41页目前很难确定生物仿制药与原研生物制剂完全相同生物制剂对分析工具的敏感度相比传统药物低10-100倍分析和临床前试验均不能证明两种生物产品是完全相同的EuropaBio.Healthcarebiotechfactsheet.BiologicalandBiosimilarMedicines.多种理化、生物分析检测方法，用于检测：一级结构（氨基酸序列）二、三、四级结构糖基化模式聚集形式亚型异质性生物学活性JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.生物仿制药仅与被仿制的生物制剂相似但不会完全相同，每种产品都有其独特的安全性特征，这依赖于其作用机制、独特的生产工艺和成分（包括副产品和杂质）无法证明来自不同生产系统的两种生物技术产品是完全相同的Biodrugs2007;21(6):351-356第15页/共41页生物仿制药的可互换性尚未被认可“我们不能确定生物仿制药与原研药是可互换的，这需要在全国范围内进行讨论”EMEAExecutiveDirectorThomasLönngren2006由于生物仿制药与标准生物制剂在医学上相似但又不完全相同，对患者是否使用生物仿制药或标准生物制剂应该听取权威医学药学专业人士的建议。London,19April2007Doc.Ref.EMEA/74562/2006可互换性：能在等价的特定条件下,将一种药物换成另一种药物,证明彼此是具可互换性的。第16页/共41页生物制剂具有不可替代性来源：欧洲非专利药物协会，生物相似药物的EGA手册（2008年）替代性替代性：指药物的国内政策,其允许从一种药物换成另一种药物。这两种药物经证实在质量、安全性和有效性方面相同可能不可能生物仿制品替代法国、西班牙等多个欧洲国家不允许生物仿制药代替生物制剂第17页/共41页权威机构：

仿制药的规则不适用于生物制剂的仿制EMEAFDA生物仿制药不同于传统低分子仿制药物，目前用于批准仿制药的规则不适用于生物仿制药由于两者存在明显差异，EMEA和FDA一致认为：已确立的“本质相似”（EU）和“生物等效性”（USA）法规不适用于生物仿制药JEndocrinolInvest.2008,31:479-488.第18页/共41页主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管机构对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便第19页/共41页来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）

的教训重组人肾红细胞生成素上市10年后发生PRCA的爆发由α-重组人神红细胞生成素（Eprex）诱导抗体（免疫源性）导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起KidneyBloodPressRes,2007,30:267–272.ClinJAmSocNephrol,2008,3:174–178.正常骨髓PRCA骨髓PRCA：单纯红细胞再生障碍第20页/共41页免疫原性：生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题免疫原性：人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测KidneyBloodPressRes2007;30:267–272.第21页/共41页免疫原性的潜在危害增强或降低生物活性23免疫原性药代动力学改变中和抗体丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效严重不良反应全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）致命的并发症（PRCA）KidneyBloodPressRes2007;30:267–272.ClinJAmSocNephrol,2008,3:174–178.PRCA：单纯红细胞再生障碍第22页/共41页免疫原性产生的机制长期治疗后缓慢发生，治疗撤回后消退机制尚未完全明确可能由杂质或聚合物引起如果没有临床研究和长期监控，不可能预测免疫原性免疫原性产生的可能机制对抗原反应（经典的疫苗反应）打破免疫耐受打破B细胞耐受（通常直接攻击自身抗原）第23页/共41页

多种因素均可影响免疫原性人类细菌序列变异糖基化污染物和杂质（来自最初生产过程或下游处理过程）免疫原性剂型给药途径剂量疗程长短分析技术患者特征未知因素SchellekensH.NatRevDrugDiscov,2002,1:457-462.产品相关性和患者相关性因素对免疫原性的影响第24页/共41页剂型和储存条件对免疫原性有重要影响HSA：人血清白蛋白常温保存明显增加生物技术制剂的免疫原性虽然HSA通常作为稳定剂可减少免疫原性，但对于人IFN-α2a，HSA增加其免疫原性SchellekensH.NatRevDrugDiscov,2002,1:457-462.案例1IFN中和单位时间（月）A：冻干粉常温保存B：冻干粉冷藏保存C：含HSB液态冷藏保存D：超纯(不含HSA)液态冷藏保存E：超纯(不含HSA)冻干粉冷藏保存第25页/共41页稳定剂和给药方式同样影响免疫原性HSA：人血清白蛋白；Johnson&JohnsonPRCA病例报告摘要；/company/n-casereports.htm;于2006年9月11日评估。促红细胞生成素抗体阳性PRCA病例数从Eprex®中移除HSA稳定剂撤出皮下注射制剂EPOa（Eprex®），除美国外所有抗体阳性PRCA与PRCA案例增多有关的Eprex®生产过程变化案例2第26页/共41页主要内容生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害——免疫原性国外权威监管法规对生物仿制药的特殊规定原研甘精胰岛素来得时，品质保证，应用简便第27页/共41页欧盟为生物仿制药单独建立监管法规欧洲委员会已达成一致意见：与传统的化学仿制药物不同，对生物制剂的复制仅能达到“相似”，而不能与原研生物制剂“完全相同”，因此不能将其认为是仿制药或按照仿制药的法规管理JournalofBiopharmaceuticalStatistics,2010,20:3–9.生物仿制药的审批应该有更严格的独立的监管法规第28页/共41页EMEA：生物仿制药监管法规概况KidneyBloodPressRes2007;30:267–272.指南主题应用总体指南质量指南非临床和临床指南附加非临床和临床指南生物药物制剂相似性指南含生物技术衍生蛋白质作为活性物质的生物药物制剂相似性指南：质量方面含生物技术衍生蛋白质作为活性物质的生物药物制剂相似性指南：非临床和临床方面一般指南：适用于所有生物仿制药特殊指南：需要产品相关数据重组人促红细胞生成素重组人G-CSF重组人胰岛素重组人生长激素G-CSF=粒细胞集落刺激因子第29页/共41页EMEA指南对生物仿制药的特殊要求与原研生物制剂相比：制剂质量安全性有效性不能单纯根据与原研生物制剂可比的生物等效性批准生物类似物应该提供与原研生物制剂相似的安全性和有效性的非临床和临床数据无临床显著意义可比性JournalofBiopharmaceuticalStatistics,2010,20:3–9.仿制药则无需负担药物研发的费用；无需经过昂贵的临床试验提供证明其安全性和有效性的数据EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics.2009,72:479–486第30页/共41页EMEA指南：非临床和临床发展要求为了证实生物仿制药和原研生物制剂的相似性，必须遵循以下开发原则：非临床临床通过充分的药代动力学研究确定给药方案通过充分的毒理学试验确定药效学作用和安全性特征临床试验期间，比较药代动力学、安全性和有效性所有试验中都必须包含抗体试验（免疫原性）批准前的临床试验通常不足以分辨所有潜在差异批准后仍必须继续监测生物仿制药的安全性，包括持续的获益-风险评估提交风险管理计划/药物警戒计划SchaeffnerG.Regulatoryissues-Europeanperspective.InLyscomN,ed.Biosimilars-EvolutionofRevolution?London.UK.BiopharmKnowledgePublishing,2006:105-106.JournalofBiopharmaceuticalStatistics,2010,20:3–9.第31页/共41页

不同产品类别的安全性和有效性要求产品类别有效性要求安全性要求EPO要求临床有效性研究（2项至少为期12周的临床试验）临床试验期间获得至少300名患者的安全性数据，以及至少12个月的免疫原性数据HGH要求大型临床疗效研究（6-12个月）来自有效性临床试验的患者数据，以及至少12个月的免疫原性数据G-CSF首选临床试验，时间长短无具体要求，但非强制性收集多次给药后患者的数据，并对“足够”量的患者进行为期6个月的随访重组人胰岛素（短效）如果PK/PD特征具有可比性，不要求疗效研究12个月的免疫原性数据，经皮下给药IFNa要求至少12个月的有效性研究12个月的免疫原性数据EPO=促红细胞生成素；G-CSF=粒细胞集落刺激因子；HGH=人生长激素；IFN=干扰素第32页/共41页甘精胰岛素生物仿制药因无法提供免疫原性数据被撤回申请免疫原性数据一种甘精胰岛素生物仿制药药效学药代动力学与原研甘精胰岛素具有可比性无法提供！在哥伦比亚上市申请被退回2009年在哥伦比亚的上市申请：案例1.InstitutoNacionaldeVigilanciadeMedicamentosyAlimentos–INVIMA,MinisteriodelaProteccionSocial,RepublicadeColombia.http://www.INVIMA.gov.coBogota–ColombiaA.A.20896第33页/共41页

欧盟以外的监管法规监管法规框架指南草案无替代品EMEA网站：FDA网站：EMEA网站：http://www..emea.europa.eu/FDA网站：http://.www.fda.qov/第34页/共41页主要内容生物制剂目前不可精确复制