糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药

糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药第1页，共101页，2023年，2月20日，星期二

糖尿病（diabetesmellitus)是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷导致的以慢性血糖水平增高为特征的代谢异常综合征。导致碳水化合物、蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的紊乱。

糖尿病的临床用药第2页，共101页，2023年，2月20日，星期二糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。据WHO估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到2025年将增加到3亿。糖尿病最多的国家是印度，其次是中国，第三是美国(6%)。发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上的人群几乎2个人就有1人患糖尿病。我国糖尿病发病率由来已久，0.67%(80年)上升至3.6%(96年)，中国现有糖尿病患者估计约4000万。我国DM患病率还会继续增加。第3页，共101页，2023年，2月20日，星期二1型糖尿病（T1DM）2型糖尿病（T2DM）特殊类型糖尿病妊娠糖尿病（GDM）糖尿病的分型根据1997年ADA建议，分为4个类型：第4页，共101页，2023年，2月20日，星期二一、1型糖尿病

该型病情重、发病急、有酮症倾向；年龄主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛B细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。1.免疫介导糖尿病本型是由于胰腺B细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起。自身免疫反应标志有：胰岛细胞自身抗体（ICA）胰岛素自身抗体（IAA）谷氨酸脱羧酶自身抗体（GAD）约85~90%的病例有一种或几种自身抗体阳性。第5页，共101页，2023年，2月20日，星期二2.特发性糖尿病

较少见，具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现,始终没有自身免疫反应的证据，胰岛素缺乏的表现明显，可频发酮症酸中毒。第6页，共101页，2023年，2月20日，星期二二、2型糖尿病（占90％以上）

此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本型较少发生酮症酸中毒。有较强的遗传易感性。对磺脲类口服降糖药有效。第7页，共101页，2023年，2月20日，星期二三、特殊类型糖尿病

1.B细胞功能遗传性缺陷2.胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。3.胰腺外分泌疾病如胰腺炎等引起的高血糖状态。4.内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。第8页，共101页，2023年，2月20日，星期二四、妊娠期糖尿病（GDM）指妊娠期间发现的糖尿病或糖耐量减退，已知有糖尿病又合并妊娠者不包括在内。在怀孕的24-28周进行OGTT试验，符合糖尿病或糖耐量减退诊断标准者即诊断为妊娠糖尿病。在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。糖尿病空腹血糖过高（IFG）糖耐量减低（IGT）正常血糖第9页，共101页，2023年，2月20日，星期二一、1型糖尿病

1型糖尿病的发生应具备:易感基因和环境因素在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛B细胞自身免疫引起胰岛B细胞损伤。在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。病因和发病机制

第10页，共101页，2023年，2月20日，星期二环境因素遗传因素免疫紊乱HLAII类基因-DR3和DR4病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛B细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（+）1型糖尿病胰岛B细胞进行性广泛破坏达90%以上至完全丧失1型糖尿病第11页，共101页，2023年，2月20日，星期二二、2型糖尿病1、遗传因素2型糖尿病具有更强的遗传倾向(较1型更明显)有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为后者的3~40倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。单卵双生共显率(90～100％)第12页，共101页，2023年，2月20日，星期二2、环境因素（1）肥胖

肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。（2）饮食饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。第13页，共101页，2023年，2月20日，星期二3.体力活动减少

西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。4.应激状态

随着社会发展人们承受的应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。第14页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷：两个紧密相关的机制慢性高血糖症高胰岛素血症只作用于胰岛素不足

ß细胞功能衰竭高胰岛素血症体重增加只作用于胰岛素抵抗

餐后高血糖胰岛素抵抗胰岛素不足GrimaldiA.etal.,Lesdiabètes.Ed.Lavoisier,Paris(1995)第15页，共101页，2023年，2月20日，星期二遗传环境2型糖尿病2型糖尿病的发病机制正常胰岛素抵抗胰岛素分泌↓糖尿病基因糖尿病相关基因肥胖饮食活动年龄(岁)2030405060重点第16页，共101页，2023年，2月20日，星期二第17页，共101页，2023年，2月20日，星期二糖尿病可以表现为“三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少症状明显。2型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为乏力，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。临床表现第18页，共101页，2023年，2月20日，星期二1、2型糖尿病的鉴别1型糖尿病2型糖尿病起病年龄青少年发病<30岁成人发病，>40岁起病方式多急剧，少数缓起缓慢而隐袭症状常典型，消瘦不典型或无症状，肥胖急性并发症自发性酮症倾向酮症倾向小，可有高渗性昏迷慢性并发症微血管病变为主大血管病变为主胰岛素及C肽低下或缺乏峰值延迟或不足自身抗体多阳性常为阴性胰岛素治疗反应依赖外源性胰岛素生存不依赖胰岛素，应用生存，对胰岛素敏感时对胰岛素抵抗第19页，共101页，2023年，2月20日，星期二糖尿病并发症的分类

急性慢性

大血管微血管酮症酸中毒高渗性昏迷乳酸性酸中毒冠心病脑卒中外周血管病糖尿病肾病视网膜病变神经病变第20页，共101页，2023年，2月20日，星期二糖尿病并发症患病率0%5%10%15%20%25%30%35%40%糖尿病肾病足损害神经病变坏疽MAU蛋白尿心梗/脑卒中第21页，共101页，2023年，2月20日，星期二糖尿病酮症酸中毒（DKA）（一）诱因常见的诱因有感染、胰岛素治疗中断、饮食不当、创伤、手术、妊娠、分娩等。糖尿病急性并发症第22页，共101页，2023年，2月20日，星期二

（二）临床表现多数病人在病情严重时有多尿、多饮和乏力。随后出现食欲减退、恶心、呕吐。常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。第23页，共101页，2023年，2月20日，星期二1.糖尿病症状+任意时间血浆葡萄糖水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)

或2.空腹血浆葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/l(126mg/dl)

或3.口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，2hPG水平≥11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致糖尿病诊断新标准（1999WHO）

第24页，共101页，2023年，2月20日，星期二WHO推荐的血糖控制良好的标准空腹血糖（FPG）≤6.1mmol•L-1

餐后血糖（PPG）≤8.0mmol•L-1老年DM患者一般要求空腹血糖（FPG）≤7.0mmol•L-1，餐后血糖（PPG）≤10.0mmol•L-1第25页，共101页，2023年，2月20日，星期二糖尿病的综合治疗糖尿病教育饮食治疗运动治疗药物治疗自我监测血糖第26页，共101页，2023年，2月20日，星期二原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。第27页，共101页，2023年，2月20日，星期二一、饮食治疗基础治疗措施，长期严格坚持

1.总热量：理想体重×25-40kcal

理想体重（kg）＝身高（cm）－1052.碳水化合物：占50-60%。产热4kcal/g.

蛋白质：占15%，0.8-1.2g/kg，动物蛋白1/3以上。产热4kcal/g。脂肪：占30%，9kcal/g。

3.合理分配：分3餐或4餐，按1/3、1/3、1/3或1/5、2/5、2/5分配第28页，共101页，2023年，2月20日，星期二二、运动治疗不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。运动时间的安排，每天30~60分钟。运动强度以中等有氧运动为宜。第29页，共101页，2023年，2月20日，星期二

三.药物治疗胰岛素口服降糖药主要有5类：磺脲类双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂。第30页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任何药物不可比拟的。酸性蛋白质，56KD，由A、B两条链组成。目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。第31页，共101页，2023年，2月20日，星期二药理作用（1）对代谢的影响①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。②脂肪代谢促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；第32页，共101页，2023年，2月20日，星期二（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用作用机制胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应第33页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素的来源动物（猪或牛）胰岛素半合成人胰岛素：与人胰岛素结构完全一样。人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素第34页，共101页，2023年，2月20日，星期二人胰岛素较动物胰岛素的优点免疫原性小过敏反应少生物效价较高副作用少第35页，共101页，2023年，2月20日，星期二第36页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素的剂型1、正规胰岛素（RI）：皮下注射30～1h起效，高峰2～4h，持续6～8h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射4～6h起效，高峰时间14～24h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。第37页，共101页，2023年，2月20日，星期二常用重组人胰岛素制剂及其效应时间

胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间速效(Lispro,Aspart)5~15分钟30~90分钟4~5小时短效人正规胰岛素30~60分钟2~3小时5~8小时中效含精蛋白：NPH含锌2~4小时2~4小时4~10小时4~12小时10~16小时12~18小时长效含锌UltralenteGlargine(Latus)6~10小时2~4小时稳定10~16小时无峰18~24小时20~24小时第38页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素的给药途径皮下注射最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。注意与进餐相配合一致。静脉给药只能用速效胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。肌肉肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。第39页，共101页，2023年，2月20日，星期二

笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点剂量准确使用和携带方便注射无痛可克服患者对注射器的恐惧患者的依从性好第40页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素治疗的适应症1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗第41页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素治疗的方法替代治疗补充治疗使用原则个体化，从小剂量开始（皮下）1型糖尿病：替代治疗2型糖尿病：补充治疗或替代治疗若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。第42页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素的副作用低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。皮下脂肪营养不良胰岛素过敏高胰岛素血症胰岛素抗药性胰岛素水肿：数日内可自行吸收体重增加：尤以老年2型糖尿病人多见第43页，共101页，2023年，2月20日，星期二口服降糖药针对葡萄糖产生过多的药物

1、α-葡萄糖苷酶抑制剂

2、糖异生抑制剂

针对胰岛素不足的药物

1、β细胞修复剂或再生剂

2、胰岛素制剂

3、胰岛素降解抑制剂

4、胰岛素促泌剂

（1）磺脲类药物（2）苯丙酸衍生物（3）氨基酸衍生物（4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物

1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）

2、双胍类药物

3、胰岛素受体激动剂

4、L-酪氨酸衍生物

5、化学元素第44页，共101页，2023年，2月20日，星期二常用口服抗糖尿病药物的分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂磺脲类降糖药（SUs）餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物

α-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）噻唑烷二酮类，双胍类第45页，共101页，2023年，2月20日，星期二胰岛素促泌剂通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SUs

临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈第46页，共101页，2023年，2月20日，星期二

药名mg/片用量mg每日服药次数半衰期小时作用时间甲磺丁脲50015002-33～286-8格列本脲2.52.5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-310～1212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-31～28-10格列美脲1，2，31-615～924常用的磺脲类药物第47页，共101页，2023年，2月20日，星期二磺脲类药物的降糖机制胰腺内作用机制：促使β细胞ＡＴＰ敏感的钾离子（Ｋ+ＡＴＰ）通道关闭，是刺激胰腺β细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制：

增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。第48页，共101页，2023年，2月20日，星期二格列美脲的特点

格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU

拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性第49页，共101页，2023年，2月20日，星期二磺脲类药物适应症可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好第50页，共101页，2023年，2月20日，星期二磺脲类药物使用方法适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用第51页，共101页，2023年，2月20日，星期二禁忌症1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。第52页，共101页，2023年，2月20日，星期二副作用低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。体重增加其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响：影响缺血预适应第53页，共101页，2023年，2月20日，星期二

缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放磺脲类降糖药的药理作用为关闭β细胞膜上的KATP不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对β细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种第54页，共101页，2023年，2月20日，星期二磺脲类药物原发失效指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者）第55页，共101页，2023年，2月20日，星期二SU继发失效指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍>10mmol/L，GHbA1c>9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致β细胞功能进行性减退。第56页，共101页，2023年，2月20日，星期二继发失效常见原因患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。第57页，共101页，2023年，2月20日，星期二餐时血糖调节剂Repaglinide(瑞格列奈)

Nateglinide(那格列奈)第58页，共101页，2023年，2月20日，星期二适应症正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。第59页，共101页，2023年，2月20日，星期二用法及用量“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。第60页，共101页，2023年，2月20日，星期二副作用耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。第61页，共101页，2023年，2月20日，星期二抑制肝葡萄糖生成的药物双胍类药物第62页，共101页，2023年，2月20日，星期二作用机制抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常第63页，共101页，2023年，2月20日，星期二适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制第64页，共101页，2023年，2月20日，星期二二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄>65岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。

第65页，共101页，2023年，2月20日，星期二二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用控制血糖不增加体重不产生低血糖无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性肝脏：降低空腹血糖肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素脂质异常血凝异常直接血管作用第66页，共101页，2023年，2月20日，星期二减少碳水化合物吸收的药物糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）米格列醇：同上第67页，共101页，2023年，2月20日，星期二作用机制可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖第68页，共101页，2023年，2月20日，星期二适应症空腹血糖在6.1-7.8mmol•L-1、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生第69页，共101页，2023年，2月20日，星期二副作用

常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。第70页，共101页，2023年，2月20日，星期二TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)

统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs)第71页，共101页，2023年，2月20日，星期二降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。作用机制第72页，共101页，2023年，2月20日，星期二噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷二酮类Cusi,1999脂肪细胞­

胰岛素敏感性

=­

葡萄糖转化 ­

脂肪合成¯

脂肪分解和FFA排出­

脂肪细胞数目¯leptin和

TNF-a

分泌

(?)¯

血浆

FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉?­

葡萄糖摄取¯

肝糖产生­

胰岛素分泌

?第73页，共101页，2023年，2月20日，星期二适应症适用于肥胖/超重的T2D患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。第74页，共101页，2023年，2月20日，星期二水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。副作用第75页，共101页，2023年，2月20日，星期二慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。禁忌症第76页，共101页，2023年，2月20日，星期二2型糖尿病的药物治疗策略2型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者二甲双胍或TZDs

或糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂SU联合2-3口服药物，或加用胰岛素促泌剂多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素+二甲双胍或TZDs

或糖苷酶抑制剂口服药物+多剂量胰岛素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量第77页，共101页，2023年，2月20日，星期二甲状腺功能亢进症的临床用药甲状腺功能亢进症(简称甲亢)是指由多种病因导致甲状腺激素(TH)分泌过多引起的临床综合征。Graves病（GD）：是甲状腺功能亢进的最常见病因，主要临床表现：甲状腺毒症；弥漫性甲状腺肿；眼征；胫前粘液性水肿。第78页，共101页，2023年，2月20日，星期二病因和发病机制GD是一种器官特异性的自身免疫性疾病甲状腺TSH-R结合TH下丘脑TRH垂体前叶TSH抗原成分有：TSH、TSH-R、TG、TPO等1.

GD与遗传有关，与一定的HLA类型有关遗传易感性+感染、精神创伤诱因免疫功能紊乱Ts功能缺陷对Th细胞抑制BL产生自身Ab第79页，共101页，2023年，2月20日，星期二2、GD的发病与甲状腺兴奋性自身Ab关系密切TSH受体抗体(TRAb)甲状腺兴奋性Ab(TSAb)TSH阻断性Ab(TBAb)TSAb+TSH-R激活细胞内第二信使腺苷环化酶—cAMP磷脂酰肌醇-Ca2+THTBAb+TSH-R阻断TSH与TSH-R结合抑制受体后的信息传递第80页，共101页，2023年，2月20日，星期二3、GD浸润性突眼与细胞免疫有关TLC识别球后成纤维c或眼外肌细胞AgTLC浸润并被激活释放淋巴因子(IFN-r,IL-1α,TNF-β)增强局部免疫反应刺激纤维细胞增殖糖胺聚糖增多第81页，共101页，2023年，2月20日，星期二临床表现：三高症群高代谢症群怕热多汗、多食易饥、体重锐减、大便频数高神经应激症群神经过敏、多言好动、紧张焦躁、手舌震颤高循环动力症群心动过速、心律失常（早博、房颤）、心脏扩大及心力衰竭、脉压差增大周围血管征第82页，共101页，2023年，2月20日，星期二临床表现：甲状腺肿弥漫性对称性肿大质软、无压痛震颤及血管杂音

——诊断本病的重要体征第83页，共101页，2023年，2月20日，星期二临床表现：眼征单纯性突眼突眼度＜18mm瞬目减少平视时角膜上缘外露下视时眼睑下落滞后于眼球辐凑不良第84页，共101页，2023年，2月20日，星期二第85页，共101页，2023年，2月20日，星期二临床表现：眼征

浸润性突眼眼球明显突出18~30mm两侧不对称眼睑肿胀、肥厚及结膜水肿充血眼部刺激症状预后不良第86页，共101页，2023年，2月20日，星期二特殊临床表现及类型一、甲亢危象发病机制:1.血TH,尤以FT3、FT4为著

2.机体对TH耐受力下降

3.肾上腺素能神经兴奋性增强第87页，共101页，2023年，2月20日，星期二甲亢危象

诱因

1.应激状态：感染、手术、放射性碘治疗

2.严重躯体疾病

3.口服过量TH4.严重精神创伤

5.手术中过度挤压甲状腺第88页，共101页，2023年，2月20日，星期二甲状腺危象的临床表现

早期表现为原有甲亢症状加重，继而出现：高热，体温>39℃；心率快，140～240次/分，可伴房颤或房扑；体重锐减，烦躁不安，呼吸急促；大汗淋漓，厌食，恶心，呕吐，腹泻等；终至虚脱、休克、昏迷；部分患者可伴有心衰或肺水肿，偶有黄疸；白细胞总数、中性粒常升高，FT3、FT4升高。第89页，共101页，2023年，2月20日，星期二二、甲亢性心脏病多见于男性结节性甲状腺肿伴甲亢者

1.甲亢诊断成立

2.有严重心脏病变心脏增大，严重心律失常，心衰

3.排除冠心等器质性心脏病

4.甲亢控制后，上述症状可得以恢复第90页，共101页，2023年，2月20日，星期二三、淡漠型甲亢

1.多见于老年患者

2.起病隐袭

3.主要表现为神志淡漠，乏力，嗜睡，反应迟钝，明显消瘦，有时仅表现为腹泻，厌食，或房颤，心绞痛，心肌梗塞四、T3型和T4型甲亢五、亚临床甲亢第91页，共101页，2023年，2月20日，星期二六、妊娠期甲亢

1.妊娠合并甲亢

2.HCG相关性甲亢七、胫前黏液性水肿八、甲状腺功能“正常”的Graves眼病九、周期性麻痹第92页，共101页，2023年，2