精细有机合成单元反应与合成设计第二章

精细有机合成单元反应与合成设计第二章第1页，共85页，2023年，2月20日，星期二本章主要内容了解卤化的定义掌握卤加成反应掌握芳环上的取代反应的机理及工艺实例分析掌握芳烃的侧链氯化氟化、溴化和碘化的了解烷烃的取代卤代卤素置换已有取代基第2页，共85页，2023年，2月20日，星期二第二章卤化反应常见的卤代物是氯衍生物。

从广义上讲，向有机化合物分子中碳原子上引入卤素原子的反应，叫做“卤化”，根据引入分子的不同，可分为氟化、氯化、溴化、碘化等。第3页，共85页，2023年，2月20日，星期二卤化的目的：制备卤素衍生物作为重要的合成中间体引进卤素以改进性能通过卤素的转换制备含有其它取代基的衍生物第4页，共85页，2023年，2月20日，星期二卤化剂：

卤素、盐酸和氧化剂（空气中的氧、次氯酸钠、氯酸钠）、金属和非金属的卤化物（如三氯化铁、五氯化磷等）；SOCl2、光气、卤胺（RNHCl）、卤酰胺（RSO2NHCl）等卤化反应类型：

取代卤化（核上取代、侧链取代）、加成卤化和卤素置换已有取代基（羟基、磺基、硝基、重氮基）。第5页，共85页，2023年，2月20日，星期二2.1卤加成反应

一、卤素与烯烃的加成烯烃的加成反应是亲电加成反应。常见亲电试剂有：

Br2、Cl2、HBr、HCl、HOBr、HOCl、H2SO4、HCN、H2O等。第6页，共85页，2023年，2月20日，星期二

烯烃易与Cl2或Br2发生加成反应，生成邻二卤代烷。如将乙烯或丙烯通入Br2/CCl4溶液中，反应可以很快完成。1.烯烃与卤素的加成反应第7页，共85页，2023年，2月20日，星期二

机理

:第8页，共85页，2023年，2月20日，星期二亲电加成反应机理示意络合物+第9页，共85页，2023年，2月20日，星期二立体化学问题第10页，共85页，2023年，2月20日，星期二第11页，共85页，2023年，2月20日，星期二影响反应的主要因素烯键邻近基团卤素活泼性

由于Cl+的亲电性比Br+强，所以氯与烯烃的加成反应速度比溴快，但选择性比溴差。第12页，共85页，2023年，2月20日，星期二溶媒：CH2Cl2、CHCl3

、CCl4、CS2

、CH3COOC2H5等惰性溶剂。

非水介质：浓硫酸、氯磺酸、三氯化磷、三氯氧磷、四氯化钛、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、邻二氯苯、醋酸

水介质：氯苯、邻二氯苯、硝基苯等第13页，共85页，2023年，2月20日，星期二第14页，共85页，2023年，2月20日，星期二

温度：反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的加成，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应的发生。第15页，共85页，2023年，2月20日，星期二2．卤素与烯烃的自由基加成

由于反应条件的不同，卤素与烯烃的加成可分为离子型和自由基型两种，后者通常为光或自由基引发剂催化。

游离基加成卤化是卤化剂在光的激发、或高温、或在引发剂的存在下，首先生成卤原子游离基，然后与双键发生加成反应。其反应历程是：第16页，共85页，2023年，2月20日，星期二第17页，共85页，2023年，2月20日，星期二3．卤素与丙二烯和共轭双烯的加成

丙二烯和共轭双烯与溴或氯的反应，往往得到比较复杂的反应混合物。在这些反应中任何初始生成的烯丙基卤化物都可能发生烯丙基重排反应。第18页，共85页，2023年，2月20日，星期二第19页，共85页，2023年，2月20日，星期二二、卤素与炔烃的加成

卤素与炔烃的加成反应分两步进行，第一步主要生成二卤烯烃。第二步生成四卤代烷。氯与炔烃的加成，多半为光催化的自由基反应。溴与炔烃的加成一般属离子型亲电加成反应，该反应容易控制，产物主要为反式二溴代烯烃。第20页，共85页，2023年，2月20日，星期二第21页，共85页，2023年，2月20日，星期二

卤化氢与碳-碳双键的加成，是分两步进行的。首先是质子对分子进行亲电进攻，第二步生成一个卤代化合物.

在反应中加入路易斯酸（A1Cl3或FeCl3），将使反应速度加快。例如三、卤化氢与烯烃的加成

1卤化氢的亲电加成第22页，共85页，2023年，2月20日，星期二

当烯烃有给电子基时，对反应有利。当烯烃上带存强的吸电性取代基，如-COOH、-CN、-CF3、-N+(CH3)3时，使烯烃的π电子云间取代基方向转移，与卤化氢加成时质子加到带有负电荷的亚甲基碳原子上，而卤素加到带有正电荷的亚甲基碳原子上。第23页，共85页，2023年，2月20日，星期二

因此，它们的加成方向正与马尔科夫尼科夫规则相反。第24页，共85页，2023年，2月20日，星期二第25页，共85页，2023年，2月20日，星期二第26页，共85页，2023年，2月20日，星期二烷氧基自由基2卤化氢的游离基加成第27页，共85页，2023年，2月20日，星期二第28页，共85页，2023年，2月20日，星期二例如：第29页，共85页，2023年，2月20日，星期二

对双键加成的卤化剂，除卤化氢以外，还有次卤酸、N-卤代酰胺和卤烷。这三类化合物对双键的加成反应都是亲电加成反应。第一步都属于亲电进攻。因此在质子酸、路易士酸催化下能使反应加速。四、其他卤化物对双键的加成第30页，共85页，2023年，2月20日，星期二次氯酸的加成

次氯酸水溶液与乙烯或丙烯的加成是十分典型的例子。生成的β-氯乙醇和氯丙醇都是十分重要的有机化工原料，可用以制取环氧乙烷和环氧丙烷。第31页，共85页，2023年，2月20日，星期二

次卤酸很不稳定，极易分解，需现用现制。次氯酸、次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而制得，也可直接用次氯酸盐或次氯酸叔丁酯在中性或弱酸性条件下与烯烃反应，合成β-氯代醇。第32页，共85页，2023年，2月20日，星期二92%第33页，共85页，2023年，2月20日，星期二N-卤代酰胺与烯烃的加成

在酸催化下，N-卤代酰胺[包括N-溴(氯)代丁二酰亚胺NBS(NCS)、N-溴(氯)代乙酰胺NBA(NCA)、氯代脲素等]与烯烃加成，是制备β-卤代醇的又一重要方法。该法具有高度的立体选择性，产率高，纯度好，且反应温和，操作方便。第34页，共85页，2023年，2月20日，星期二第35页，共85页，2023年，2月20日，星期二2.2卤取代反应一、烷烃的卤取代反应

卤化试剂有氯、溴、硫酰氯、磺酰氯、次卤酸叔丁酯、N-卤代仲胺、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)等。卤素的反应选择性Br·＞Cl·。次卤酸叔丁酯、N-卤代仲胺、N-溴代丁二酰亚胺等的选择性均好于卤素。第36页，共85页，2023年，2月20日，星期二第37页，共85页，2023年，2月20日，星期二

烯丙位和苄位氢原子的化学性质比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。烯丙位苄位二、烯丙位或苄位氢的卤取代反应第38页，共85页，2023年，2月20日，星期二机理（自由基)第39页，共85页，2023年，2月20日，星期二第40页，共85页，2023年，2月20日，星期二第41页，共85页，2023年，2月20日，星期二三、羰基α-位氢的卤代反应

羰基α-H比较活泼，在酸(包括路易斯酸)或碱(无机碱或有机碱)催化下，可被卤原子取代，生成α-H卤代碳基化合物。第42页，共85页，2023年，2月20日，星期二第43页，共85页，2023年，2月20日，星期二第44页，共85页，2023年，2月20日，星期二第45页，共85页，2023年，2月20日，星期二羧酸α-H卤代反应

由于羧酸的α-H不够活泼，因此，一般是先将羧酸转化成α-氢原于活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或N-溴代丁二酰亚胺等卤化试剂进行α-卤代。第46页，共85页，2023年，2月20日，星期二四芳环上的取代氯化（一）反应理论1.催化剂存在下氯气的氯化

在路易斯酸（如金属卤化物三氯化铁、三氯化铝、二氯化锰、二氯化锌、四氯化锡、四氯化钛等）存在下，芳环可实现环上取代氯化。第47页，共85页，2023年，2月20日，星期二2.以硫酸为催化剂的反应历程第48页，共85页，2023年，2月20日，星期二

以碘为催化剂是通过氯化碘分解出的碘正离子与氯气作用，促使生成氯正离子(Cl+)和氯化碘(ICl)，以此反复进行。3以碘为催化剂的反应历程第49页，共85页，2023年，2月20日，星期二4.以次卤酸为催化剂的反应历捏这类反应历程，可以认为是反应中有质子存在，促使生成卤正离子而加速了反应的进行。

由于苯环上的取代氯化反应是典型的亲电取代反应。因此，苯环上有吸电子基团存在时，反应较难进行，常需要加入催化剂。而当苯环上有给电子基团时，反应容易进行，有的甚至可以不需要催化剂。

第50页，共85页，2023年，2月20日，星期二

溴化的反应历程与氯化基本相同。催化剂可用铁、镁、锌等金属的溴化物或碘。溴化时，常常加入氧化剂（氯酸钠、次氯酸钠等）来氧化反应中生成的溴化氢，以充分利用溴素。5溴化的反应历程第51页，共85页，2023年，2月20日，星期二二氯硫酰也可提供氯正离子而具有催化作用第52页，共85页，2023年，2月20日，星期二K1>K2>>K3芳环上的氯化反应属于连串反应。第53页，共85页，2023年，2月20日，星期二

在芳环的卤化反应中，一卤化后，由于产物对亲电取代反应仍具有相当的活泼性，使二卤化反应比较容易进行。从下表中可知：反应类型硝化磺化氯化k1︰k2105~107103~104~101苯在硝化、磺化、氯化中k1/k2值的比较第54页，共85页，2023年，2月20日，星期二6.芳香氯化物的异构化

在催化剂三氯化铝和氯化氢存在下，邻、对二氯苯混合物经160℃加热能生成含有54%间二氯苯、16%邻二氯苯和30%对二氯苯的平衡混合物。第55页，共85页，2023年，2月20日，星期二（二）影响因素（1）氯化深度氯苯的用途比二氯苯大。第56页，共85页，2023年，2月20日，星期二（2）反应介质A水B无机溶剂如硫酸等C有机溶剂如氯苯，乙酸等

在反应温度下为液态的芳烃，可以在催化剂存在条件下，直接进行卤化反应，一般不需用其他反应介质，或可以认为是以反应物本身为介质而直接卤化。

若有机原料为固体则将根据物料的性质、反应的难易，选择合适的介质。第57页，共85页，2023年，2月20日，星期二(3)操作方式苯的氯化有间歇法和连续法。间歇法是往反应器中加入苯，然后通入氯气，直到反应物中苯、氯苯和多氯苯的比率达到规定数值为止；连续法生产时，氯气和苯连续地进入反应器，并自反应器连续地流出达到规定成分的反应产物，连续法又有单级塔式、多级槽式之分。多级槽式连续是在每一级氯化器中都通入新鲜的氯气。在同样条件下，三种操作方式所得氯化液组成见表中。第58页，共85页，2023年，2月20日，星期二氯化方式未反应的苯，%氯苯，%二氯苯，%氯苯/二氯苯间歇63.235.2-35.41.4-1.622-25多级槽式63.234.42.414.3单级塔式63-6632.9-35.61.1-1.425-30

不同氯化方式对产物组成的影响第59页，共85页，2023年，2月20日，星期二（4）原料纯度

在苯的氯化反应中，一般不希望原料中含有其他杂质，特别是噻吩。因为它容易与催化剂作用，生成黑色沉淀，使催化剂失效。而且，生成的产物在精制中，又会放出氯化氢气体，腐蚀精馏塔。第60页，共85页，2023年，2月20日，星期二

此外，在有机原料中还不希望含有水分。因为水与反应生成的氯化物作用生成盐酸，它对催化剂三氯化铁的溶解度大大超过有机物对三氯化铁的溶解度。水的存在会大大降低有机物中催化剂三氯化铁的浓度，使反应速度减慢。实验证明，苯中的含水量大于千分之三时，氯化反应将不能进行。第61页，共85页，2023年，2月20日，星期二

芳环上带有较强的供电子基团，一般不用催化剂。对活泼性较低的芳烃的卤化，一般金属卤化物作催化剂。对不活泼的芳烃的直接卤化，则要求有强烈的卤化条件和催化剂，一般采用浓硫酸、碘或氯化碘作为催化剂。

第62页，共85页，2023年，2月20日，星期二

有一些催化剂，还能起到改变异构物组成的作用。如在苯氯化制取二氯苯时，加入适当的定向催化剂苯磺酸或三硫化二锑，可以使对-二氯苯得到较高的收率。第63页，共85页，2023年，2月20日，星期二

（三）芳烃的侧链氯化引入苄基的试剂苄醇苯甲醛苯甲酰氯三氟甲基苯第64页，共85页，2023年，2月20日，星期二1反应理论（1）反应历程自由基反应：A链引发光照、高温、引发剂BPO、AIBN第65页，共85页，2023年，2月20日，星期二B链增长第66页，共85页，2023年，2月20日，星期二C链终止第67页，共85页，2023年，2月20日，星期二2甲苯的侧链氯化反应避免金属存在，否则将会导致环上取代氯化。

乙苯、异丙苯或者高级烷基苯类在高温下都可发生a氢的取代氯化。第68页，共85页，2023年，2月20日，星期二

通过控制氯化液相对密度来控制氯化深度：要得到一氯代物，可控制相对密度低于1.06；二氯代物，则低于1.28－1.29，三氯代物，相对密度控制高达1.38－1.39。

在氯化反应中，产品的组成随着氯化反应深度的变化而变化。氯化深度越高，多氯化物组成越高。第69页，共85页，2023年，2月20日，星期二3氯甲基化

常用的氯甲基化剂有甲醛或多聚甲醛及氯化氢。质子酸（如盐酸、硫酸、磷酸等）及路易斯酸（如氯化锌），反应常常使芳烃过量以防止多氯甲基化，当催化剂用量过大和温度过高时，可导致副产物二芳基甲烷的生成。

当芳环上有给电子基时，有利于氯甲基化；当环上有吸电子取代基时，则不利于氯甲基化反应。第70页，共85页，2023年，2月20日，星期二第71页，共85页，2023年，2月20日，星期二2.3卤素置换已有取代基2.3.1卤素置换羟基（1）卤素置换醇羟基醇羟基活性大小：叔羟基>仲羟基>伯羟基氢卤酸活性大小：HI>HBr>HCl>HFA氢卤酸B氯化亚砜第72页，共85页，2023年，2月20日，星期二（2）卤素置换酚羟基（3）卤素置换羧羟基三氯化磷的活性较小，仅适用于脂肪羧酸仲羟基的置换第73页，共85页，2023年，2月20日，星期二

氯化亚砜也是制备酰氯的优良反应剂，反应生成的HCl、SO2易于产物分离。氯化亚砜的活性液不大，但若加入少量的催化剂（路易斯酸或DMF等）则活性增大。第74页，共85页，2023年