浅谈癌症患者的舒适镇痛

浅谈癌症患者的舒适镇痛第1页/共56页2015年最新发布《全球癌症统计》表明癌症已经成为世界死亡率最高的疾病，严重威胁着人类的健康。癌症的威胁CACANCERJCLIN2015;00:00–00第2页/共56页

我们还没有揭开肿瘤的神秘面纱……第3页/共56页对癌症宣战“抗癌之战”于1971年由美国国会发起，并由美国总统理查德·尼克松宣布，其愿景是希望借助于此来提高对这一灾难性疾病的公众意识，从而汇集不同力量和资源抗击癌症。第4页/共56页2014年柳叶刀杂志系列述评“TheCancerWar”Lancet2014;383:558–63三篇文章从不同层面分析了抗癌之战的“得与失”，正如作者所说虽然我们已经赢得了一些“战斗”，但我们尚没有完全赢得这场“抗癌之战”。第5页/共56页姑息治疗关注不足尽管肿瘤的治疗已经进入崭新的时代，探索精准治疗，目前仍然更多地关注“以疾病为主导”的治疗手段，却忽略了更有利于患者生活质量的”以患者为主导“的姑息治疗。手术放疗化疗靶向与免疫姑息与支持治疗第6页/共56页CANCEREMOTIONALPSYCHOSOCIALPHYSICALSPIRITUAL

多种因素影响下的癌症患者第7页/共56页癌症患者治疗模式的整合要求姑息治疗的加入第8页/共56页姑息治疗：定义姑息治疗强调症状控制、患者支持、提升生活质量等多方面的内涵。第9页/共56页姑息治疗指南《NCCNPalliativeCareguideline2018.1》第10页/共56页姑息治疗“路径图”筛查评估干预再评估死亡居丧服务第11页/共56页肿瘤治疗团队的评估抗肿瘤治疗获益或负担个人治疗目标及期望具体症状第12页/共56页抗肿瘤治疗获益或负担个人治疗目标及期望具体症状•疼痛

•呼吸困难•厌食症/恶病质•恶心/呕吐(NV)

•便秘•腹泻•恶性肠梗阻•疲劳/软弱无力•失眠/镇静•谵妄•病人的目标和期望

•推进护理计划•家庭目标和期望•重点姑息治疗•抗癌治疗的目标和意义

•生活质量•临终关怀特定肿瘤自然病程

•进一步治疗潜在疗效

•潜在的治疗相关的毒性

•目标和抗癌治疗的意义

患者和家庭

•重要器官的损害

•生活质量

•严重病态的条件

•确认病人的理解

不能医治的疾病第13页/共56页内容纲要癌痛个体化治疗及舒适镇痛1舒适镇痛的管理32第14页/共56页内容纲要癌痛个体化治疗及舒适镇痛1爱第15页/共56页内容纲要癌痛个体化治疗及舒适镇痛1深愛第16页/共56页关于舒适镇痛您更关注的焦点是什么？A：镇痛疗效和不良反应B：药物相互作用和使用便利性C：患者依从性，满意度及偏好D:以上都有第17页/共56页NCCN成人癌痛指南（2018）指出：镇痛的治疗目标是改善舒适度、功能和安全NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version12015.2018.NCCN指南提出镇痛的治疗目标2016

第18页/共56页一般而言，阿片类药物以口服给药途径最常见；然而，为最大化患者的舒适度，可考虑采用其他给药途径（静脉、皮下、经皮、经黏膜、直肠）。NCCN指南（2018）指出：NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version2.2016NCCN指南指出:

为达舒适镇痛，可选择合适的给药途径

第19页/共56页及时调整用药剂量简便无创便于长期用药按时给药,

而非痛时才给药三阶梯原则给药个体化用药严密观察患者用药后的变化及时处理不良反应Watchout!WHO癌痛治疗原则强调个体化治疗第20页/共56页HuiD,BrueraE.JClinOncol.2014Jun1;32(16):1640-6.4.患者“舒适”作为个体化镇痛目标5.根据个体化镇痛目标，制定个体化治疗方案：其中需要考虑患者的个人偏好6.在随访评估中确认个体化治疗目标是否达到：需要评估药物安全性、患者依从性等采用正确的个体化治疗

——“舒适”是重要目标第21页/共56页舒适镇痛第22页/共56页内容纲要癌痛个体化治疗及舒适镇痛1舒适镇痛的管理32第23页/共56页镇痛疗效和不良反应依从性满意度患者

偏好舒适镇痛药物安全性药物使用便利性医生患者对患者进行全面评估和随访监测，从而让患者获益更多第24页/共56页镇痛疗效和不良反应依从性满意度患者

偏好舒适镇痛药物相互作用药物使用便利性医生患者第25页/共56页YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.荟萃分析背景：既往的荟萃分析显示，芬太尼透皮贴剂并不劣于吗啡口服缓释剂，在此基础上，中国研究者们更新了相关数据并重新进行了针对中国人群的荟萃分析，于2010年发表；荟萃分析数据选择：该荟萃分析通过检索CBMdisc,CNKI,VIP,Medline,EMBASEandCochraneLibrary等数据库，更新芬太尼透皮贴剂（治疗组）与口服缓释吗啡（对照组）用于癌痛治疗的相关前瞻性、队列研究分析，最终纳入了32项临床试验，涉及2651例癌痛患者；荟萃分析终点评估指标：荟萃分析的主要终点：癌痛缓解率、不良反应发生率荟萃分析的次要终点：患者生活质量一项针对中国患者荟萃分析

比较芬太尼透皮贴剂与口服缓释吗啡用于癌痛的疗效和安全性镇痛疗效第26页/共56页YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.RR=1.13，95%CI（0.92,1.38），P=0.23上述荟萃分析结果显示，芬太尼透皮贴与吗啡口服缓释剂两者镇痛缓解率无显著差异。荟萃分析显示:

芬太尼透皮贴剂与吗啡口服缓释剂疼痛缓解率无显著差异镇痛疗效RR：relativerisk，相对危险比，定义为芬太尼透皮贴剂较吗啡口服缓释剂两组发生疼痛未控制或不良事件风险的比值。第27页/共56页前面的荟萃分析结果亦显示，芬太尼透皮贴与吗啡口服缓释剂相比不良反应的发生率更低。YangQ,etal.JExpClinCancerRes.2010Jun9;29:67.荟萃分析显示:

芬太尼透皮贴剂较吗啡缓释剂不良反应发生率更低aRR相对危险度，定义为芬太尼透皮贴剂较吗啡口服缓释剂

发生疼痛未控制或不良事件风险的比值

;95%CI,95%置信区间；b显著性检验bp值RR=1不良反应第28页/共56页CochraneMeta分析纳入9项随机对照试验，比较芬太尼透皮贴剂与安慰剂或其他镇痛药物用于成人和儿童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮贴剂，

目的：评估芬太尼透皮贴剂的癌痛缓解结果及相关不良反应的发生CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.一项Cochrane荟萃分析这是一项2013发表的由Cochrane开展的荟萃分析数据筛选：检索CochraneCentralRegisterofControlledTrials(CENTRAL)、

MEDLINE(1966-2013)、EMBASE(1974-2013）、CANCERLIT(PubMED)(2012）、以及ClinicalT等数据库不良反应加拿大科克伦第29页/共56页CochraneMeta分析结果显示，芬太尼透皮贴剂相比缓释口服吗啡，便秘发生率更低。CochraneDatabaseofSystematicReviews2013,Issue10.Art.No.:CD010270.Cochrane荟萃分析：

芬太尼透皮贴剂较缓释吗啡便秘发生率更低芬太尼透皮贴剂更佳缓释口服吗啡更佳芬太尼透皮贴剂缓释口服吗啡不良反应第30页/共56页一项在日本开展的回顾性研究，发表于2010年，共纳入413例癌痛患者，分别接受治疗芬太尼透皮贴剂（n=151）、控释羟考酮（n=196）和缓释吗啡（n=66）治疗；评估芬太尼透皮贴剂、控释羟考酮和用于癌痛治疗恶心发生率；上述研究结果显示，与其他两者比较，

芬太尼透皮贴剂恶心发生率更低；控释羟考酮的恶心发生率约是芬太尼透皮贴剂的5倍。TDF=芬太尼透皮贴剂（151例）CRO=控释羟考酮（196例）CRM=缓释吗啡（66例）OkamotoY,etal.JOpioidManag.2010Nov-Dec;6(6):431-4..P＜0.001一项日本开展的研究显示，

芬太尼透皮贴剂恶心发生率较控释羟考酮更低不良反应第31页/共56页NCCN指南指出：“选择镇痛治疗应尽可能达到疗效最佳，同时不良反应最少”。NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version2.2018.镇痛治疗需要兼顾安全性不良反应第32页/共56页这是一项在比利时、加拿大、丹麦、芬兰、英国、荷兰和南非共35个医学中心开展的临床研究，发表于2001年，共纳入256例接受阿片药物治疗的非癌痛患者；结果显示，与吗啡口服控释制剂相比，芬太尼透皮贴剂可更好的改善总体功能和患者负面情绪。AllanL,etal.BMJ.2001May12;322:1-7.P=0.004P＜0.0128.60与吗啡口服控释制剂相比，芬太尼透皮贴剂

显著改善患者躯体功能和减少负面情绪负面情绪第33页/共56页1.PangDM,DengYM.ShiYongZhongLiuXueZaZhi2001;15:311-313.

2.于世英,等.中华肿瘤杂志,2005;27(6):369-372.P＜0.001报告生活质量良好的患者比例（%）*与治疗前比较，P均<0.01图1.图2.生活质量评估:观察食欲、精神、睡眠、日常活动、与人交往共5项生活质量指标,采用1～5数字评分法评估。5项指标共25分。>15为生活质量良好，≤15为生活质量差。与吗啡口服缓释剂相比，

芬太尼透皮贴剂可显著提高患者生活质量第34页/共56页疼痛强度评分平均值（分）***P<0.0001vs.治疗前爆发痛频率（总次数）#*一项在波斯尼亚和黑塞哥维那图兹拉开展的前瞻性研究，发表于2010年，共入选33名晚期癌症患者，给予芬太尼透皮贴剂（起始剂量25g，根据情况调整）镇痛治疗共10天。评估芬太尼透皮贴剂治疗爆发痛的相关指标；结果显示，芬太尼透皮贴剂治疗第2天即可显著减少爆发痛的强度和频率。#P=0.0024vs.治疗前*P<0.0001vs.治疗前LjucaD,etal.BosnJBasicMedSci.2010;10(2):158-64.芬太尼透皮贴剂可有效减少爆发痛第35页/共56页镇痛疗效和不良反应依从性满意度患者

偏好舒适镇痛药物安全性药物使用便利性医生患者第36页/共56页药物PhaseI代谢PhaseII代谢无活性代谢产物活性代谢产物活性代谢产物的作用吗啡无葡萄糖醛UGT2B7去甲吗啡4%M3G55%M6G10%M3G：有拮抗镇痛作用；容易出现神经毒副作用：痛觉过敏、痛觉异常和肌阵挛M6G：肾功能不全患者M6G增多与过度镇静、器质性脑功能失调的症状相关；与呕吐、呼吸相关羟考酮CYP2D6无无羟吗啡酮(必须通过葡萄糖醛UGT2B7代谢)与CYP2D6作用，影响治疗窗（此时剂量变化容易引起毒性反应）CYP3A4去甲羟考酮神经毒性芬太尼CYP3A4无去甲芬太尼无无代谢活性1.CoffmanBL,etal.DrugMetabDispos.1998;26(1):73-77.2.OxyContin(oxycodoneHClcontrolled-releasetablets)[packageinsert].Stamford,CT:PurduePharmaLP;2007.3.Duragesic(fentanyltransdermalsystem)[packageinsert].Titusville,NJ:JanssenPharmaceuticals,Inc;2008.4.FlockhartDA.IndianaUniversitySchoolofMedicine.AccessedMarch5,2009.5.Muijisers.Drugs,2001;61(51):2289-2307.6.ChariesE,etal.TheClinicalJournalofPain,2002;18:S3-S137.GertrudA,etal.JournalofPainSymptomManagement,2003;25(1):74-918.MellarP.Dabis,MD.FOCP.MASCOO/ISOO16thInternationalSymposium,SupportivecareinCancer芬太尼主要代谢产物为无活性去甲芬太尼药物相互作用芬太尼代谢产物为无活性去甲芬太尼，无代谢活性，适合长期用药。第37页/共56页镇痛疗效和不良反应依从性满意度患者

偏好舒适镇痛药物相互作用药物使用便利性医生患者第38页/共56页给药途径给药频率药物口服给药2次/日缓释硫酸吗啡、盐酸羟考酮控释片、控释曲马多PRN给药即释吗啡、芬太尼粘膜制剂、氨酚羟考酮、氨酚曲马多贴剂1次/3日芬太尼透皮贴剂栓剂，直肠给药2次/日盐酸曲马多给药频率和给药途径：长效剂型更便利1.硫酸吗啡缓释片说明书.2.盐酸羟考酮控释片说明书.3.控释曲马多篇说明书.

4.芬太尼透皮贴剂说明书.5.盐酸曲马多栓剂说明书.

6.NCCNClinicalPracticeGuidelineinOncplogy（NCCNGuideline）-AdultCancerPain.version12014.药物使用便利性芬太尼透皮贴剂3天给药一次，给药更便利，且透皮吸收可减少胃肠道负担及片剂负担第39页/共56页镇痛疗效和不良反应依从性满意度患者

偏好舒适镇痛药物相互作用药物使用便利性医生患者第40页/共56页86.271.265.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按时服药剂量不足药品管理过严副作用费用太高其它许德凤,王杰军,等.中国肿瘤,2001;10(7):389-392.患者的依从性和镇痛药物剂量是影响

癌痛治疗的关键因素对上海市76所医院的1115位医师及923位癌痛患者分别进行问卷调查。其中影响患者镇痛治疗的主要因素如下图所示：依从性第41页/共56页ChiouTJ,etal.AmJHospPalliatCare.2010;27;31-7.一项在台湾开展的

涉及癌痛患者对芬太尼透皮贴剂依从性研究一项在台湾26所医院开展的临床研究，

发表于2010年，共入选822例服用非阿片类药物或弱阿片类药物难以控制疼痛的癌症患者治疗方法：患者给予芬太尼透皮贴治疗，随访4周，初始剂量25μg/h（一小贴），每周根据情况可调整50μg/h（一大贴）、75μg/h和>75μg/h研究目的：并于每周末评估芬太尼透皮贴治疗癌痛的依从性依从性第42页/共56页ChiouTJ,etal.AmJHospPalliatCare.2010;27;31-7.上述研究显示，坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者不良事件发生率低，至第4周为1.6%，第4周坚持使用芬太尼透皮贴剂治疗的患者比例仍高达97.1%。P<0.001(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)芬太尼透皮贴剂三天一贴，患者依从性高依从性(n=822)(n=688)(n=775)(n=620)不良事件癌痛缓解第43页/共56页镇痛疗效和不良反应依从性满意度患者

偏好舒适镇痛药物相互作用药物使用便利性医生患者第44页/共56页PayneR,etal.JClinOncol.1998Apr;16(4):1588-93.P=0.035注：患者满意度评分越高，表示患者越满意这是一项在美国开展的横断面研究，于1998年发表于JCO上，共纳入504例癌痛患者，评估患者生活质量；结果显示，与吗啡口服控释制剂相比，芬太尼透皮贴剂具有更佳的患者满意度。与吗啡口服缓释片相比，

芬太尼透皮贴剂的患者满意度更佳0患者满意度第45页/共56页镇痛疗效和不良反应依从性满意度患者

偏好舒适镇痛药物相互作用药物使用便利性医生患者第46页/共56页ChiouTJ,etal.AmJHospPalliatCare.2010;27;31-7.一项荟萃分析比较芬太尼透皮贴剂与缓释口服吗啡安全性和偏好数据检索：通过检索Medline和EMBASE数据库，筛选涉及中重度疼痛一线治疗的随机研究或系统性综述，均为比较芬太尼透皮贴剂和缓释口服吗啡文献该荟萃分析共纳入5项临床试验，其中3项为癌痛患者、2项为非癌痛患者；癌痛患者373例，芬太尼透皮贴剂组188例，缓释口服吗啡185例目的：比较芬太尼透皮贴剂与缓释口服吗啡用于中重度疼痛患者的安全性及患者偏好患者偏好第47页/共56页上述荟萃分析显示，与缓释吗啡片相比，癌痛患者更偏好选择芬太尼透皮贴剂（P＜0.001）JournalofPalliativeCare.2009;25(3):172-1800.010.1110100更偏好芬太尼透皮贴剂更偏好缓释吗啡片CancerpainAhmedzaietal,1997CancerpainvanSeventeretal,2003CancerpainWangetal,1997Overallcan