流变学与药物制剂

流变学与药物制剂第1页/共42页流变学与药物制剂第2页/共42页

主要内容一、概述二、流变性质三、流体流动性质的测定方法四、流变学在药剂中的应用第3页/共42页

一、概述流变学（rheology）：是研究物质变形和流动的科学，属于力学研究范畴，与化学特别是胶体化学、高分子化学密切相关。流变学研究的对象是：流体的流动性质、半固体的粘弹性和固体的弹性形变等性质。流变性（rheologicproperties）：指在适当的外力作用下物质所具有的流动和变形的性能。

第4页/共42页变形：物质在外力作用下其内部各部分的形状和体积的变化。

弹性变形（elasticdeformation）变形塑性变形（plasticdeformation）（一）基本概念第5页/共42页

内应力：单位面积上存在的与外力相对抗的内力。

应力：引起变形的作用力F除以作用面积A。弹性：除去外部应力时恢复原状的性质。粘性：是液体内部所存在的阻碍液体流动的摩擦力，也称内摩擦力。粘弹性物质第6页/共42页（二）切变应力和切变速度

在流速不太快时，可将流动着的液体视为互相平行移动的液层叫层流，由于各层的速度不同，便形成速度梯度du/dy，这是流动的基本特征。yu剪切速度：速度梯度，单位s-1,以D表示。剪切应力：各液层间产生相对运动的外力叫剪切力，在单位面积A上所需施加的力称为剪切应力，简称剪切力，单位N.m-2,以S表示。第7页/共42页（三）层流、湍流Re=ρud/ρ密度u

流速d

管径Re

雷诺氏系数层流：在低流速时，色流形成连贯线状，在管中心保持平衡流动并且流线粗细无变化。湍流：色流瞬间与水混合，整个流体不规则流动。第8页/共42页二、流变性质

一切流体的流变性都可以用切变速度D与切变应力S之间的关系曲线来描述，这种关系曲线称为流变曲线（粘度曲线）。不同流变性的流体具有不同的流变曲线，根据流变曲线的不同，流体可以分为以下几种：

1、牛顿流体

2、非牛顿流体第9页/共42页牛顿流体：服从牛顿流动定律的液体一、牛顿流体=S/D=AeE/RTA为常数，T为绝对温度，R为气体常数，E为活化能即为动力粘度或粘度系数，是流变曲线斜率的倒数，单位Nm-2s或Pa·s(SI单位)第10页/共42页牛顿流体的特点：

①一般为低分子的纯液体或稀溶液。②在一定温度下，牛顿液体的粘度为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减小。其他粘度的表示方法：运动粘度γ=η/ρ相对粘度ηγ=η/

η0（溶液的粘度/溶剂的粘度）第11页/共42页二、非牛顿流动非牛顿流体(nonNewtonianfluid):不符合牛顿流动定律的液体，如乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液、软膏以及固－液的不稳定体系等。按非牛顿流体流动的曲线类型可分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动。第12页/共42页(一)塑性流动(plasticflow)屈服值：引起塑性液体流动的最低切变应力S0（致流值）

S＜S0时，形成向上弯曲的曲线—弹性形变，不流动S＞S0时，剪切速度D和剪切应力呈直线关系—流动第13页/共42页塑性流体的结构变化示意图产生原因：体系中粒子受到范德华力或氢键作用在静置状态下形成立体网络结构，切变应力达到屈服值时，网状结构被破坏，流动开始。第14页/共42页

塑性液体的流动公式：S-S0=′D

′-塑性粘度

在制剂中表现为塑性流动的剂型有：浓度较高的乳剂、混悬剂、单糖浆、涂剂在其它材料中表现：油漆、牙膏、泥浆等第15页/共42页(二)假塑性流动(pseudoplasticflow)SD特点：没屈服值；过原点的凹形曲线剪切力增大，粘度下降，液体变稀O第16页/共42页

产生原因：长链高分子本身结构是不对称的，静止时有各种可能的取向，剪切力增大时，不对称的分子逐渐将长轴转向流动方向排列，减小了对流动的阻碍，表观粘度随之降低。剪切力越大，体系的表观粘度就越小。第17页/共42页在制剂中表现为假塑性流动的剂型有：某些亲水性链状高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体。

假塑性流体流动公式Sn=′Dn-常数′-表观粘度第18页/共42页(三)胀性流动(dilatantflow)特点：没屈服值；过原点的凸形曲线剪切力增大，表观粘度增加，液体变稠DS0第19页/共42页胀性流体的结构变化示意图产生原因：静止时粒子排列紧密，但不聚结，空隙内有少量分散介质，流动时质点一起滑动，体系的粘度较低。切变力增加，质点开始运动且纠缠结在一起，分散介质难以填满质点间的空隙，质点不易被充分润湿液，流动阻力增大，粘度上升。第20页/共42页在制剂中表现为胀性流动的剂型为：含有大量固体微粒的高浓度混悬剂，如50%淀粉混悬剂、糊剂、淀粉、滑石粉等。

胀性流体流动公式Sn=′Dn-常数，值越大，胀性特性越突出′--表观粘度第21页/共42页环形曲线

滞后面积：上行线和下形线不重合DS(四）触变性(thixotropic)触变性：随着剪切应力↑，粘度↓，剪切应力消除后粘度在等温条件下缓慢地恢复到原来状态的现象。第22页/共42页产生触变的原因：对流体施加剪切力后，破坏了液体内部的网状结构，当剪切力减小时，液体又重新恢复原有结构，恢复过程所需时间较长，因而触变流动曲线中上行线和下行线就不重合。衡量触变性大小的定量指标—滞后面积第23页/共42页广义上讲，假塑性流动、胀性流动也可以归类到触变性流动的范围。药剂中很多制剂具有触变性：如普鲁卡因、青霉素注射液。液体或半固体制剂：糖浆、某些软膏等。

第24页/共42页（五）粘弹性(viscoelasticity)粘弹性：高分子物质或分散体系具有粘性和弹性双重特性。蠕变性(creep)：切变应力恒定时，粘弹性材料的变形随时间逐渐增加的现象。应力缓和(stressrelaxation)：粘弹性材料受到一个突加恒定应力后，发生的应变随时间逐渐减少的一种力学行为。第25页/共42页三个主要测定途径：①测定使待测样品产生微小应变r(t)时所需的应力S(t)②测定对待测样品施加应力S(t)时所产生的应变程度r(t)③施加一定剪切速度时，测定其应力S(t)三、流体流动性质的测定第26页/共42页具体测定方法：1.不随时间变化的静止测定法，即r0一定时，施加应力S0（一点法）。只适用于牛顿流体的测定一般用毛细管或落球粘度计2.旋转或转动测定法，对于胶体和高分子溶液的粘度，其变化主要依赖于剪切速度（多点法）

旋转式、锥板、转筒粘度计

第27页/共42页（一）毛细管粘度计η1=η2ρ1t1/ρ2t2原理：在一定压力下，根据一定容积的流体依靠压力差或者自身的质量，流过一定长度和半径的标准毛细管所需的时间，计算出液体的粘度。D第28页/共42页（二）落球粘度计原理：在有一定温度试验液的垂直玻璃管内，使具有一定密度和直径的玻璃制或钢制的圆球自由落下，通过测定球落下时的速度，可以得到试验液的粘度。

η=t(Sb-Sf)B

t-球落经过两个标记线所需时间，Sb、Sf-在测定温度条件下球和液体的比重；B-球本身固有的常数。

第29页/共42页（三）旋转粘度计

原理：待测液在内筒和外筒间的间隙内产生切变，此时内筒旋转产生的转矩与待测液的粘度成正比，通过驱动轴和内筒间连结的弹簧及检测器测定出待测液的粘度。(b)圆锥圆板形(c)平行圆板型a)双重圆筒型驱动轴弹簧第30页/共42页（四）圆锥-平板粘度计η=CT/VC-常数T-转矩V-每分钟的旋转数第31页/共42页（五）锥入度仪主要用于测定软膏等制剂的硬度。原理为在软膏表面，测定圆锥体尖的针头进入软膏体的距离，一般用0.01mm为一个单位来表示。合格的软膏制剂通常规定，其范围在200-240个单位。第32页/共42页四、流变学在药剂学中的应用

流变学理论对乳剂、混悬剂、半固体制剂等剂型设计、处方组成以及制备、质量控制等研究具有重要意义。第33页/共42页（一）流变学在混悬剂中应用

在混悬液中，流变学原理可用于讨论：粘性对粒子沉降的影响；混悬液经振荡从容器中倒出时的流动性的变化；混悬液应用于投药部位时的伸（铺）展。

良好的混悬剂：贮藏过程中切变速度很小，应显示出较高的粘性；在应用时，切变速度变大，应显示较低的粘性。第34页/共42页助悬剂的选择ODS①②③AB①-牛顿流体②-假塑性流体③-塑性流体选择塑性流动的助悬剂，并控制其塑变值在AB之间，则混悬剂在静止时不沉降，而振摇时易于倾倒。第35页/共42页乳剂在制备和使用过程中经常会受到各种剪切力的影响，在使用和制备条件下乳剂的特性是否适宜，主要由制剂的流动性决定。体现在乳剂铺展性、通过性、适应性等方面。制剂处方对乳剂流动性的影响因素：相体积比、粒径、粘度。（二）流变学在乳剂中的应用第36页/共42页

相体积比：内相体积比<0.05，牛顿流动；φ增大，流动性下降，假塑性流动--塑性流动φ接近0.74，相转移，粘度显著增大。粒径：在同样的平均粒径条件下，粒度分布范围广的系统比粒度分布狭的系统粘度低。另外，乳化剂的类型浓度和也是影响乳剂粘度的一个主要因素。

第37页/共42页（三）流变学在半固体制剂中的应用具有适宜的粘度是半固体制剂的处方设计和制备工艺过程优化的关键。外界因素（如温度等）也对半固体制剂的流变性质有影响。第38页/共42页液体石蜡凡士林温度对凡士林、液体石蜡和聚乙烯复合软膏基质的塑性粘度的影响。温度对两种基质的影响是一样的。塑性粘度表征体系被破坏的难易程度。塑性粘度和触变系数系数愈大，涂布性愈差。第39页/共42页温度对液体石蜡和凡士林触变系数的影响。随着温度的升高，凡士林的蜡状骨架基质产生崩解。液体石蜡聚乙烯复合型软膏基质，通常在温度发生变化的条件下能够维持树脂状结构。触变系数反应流体在剪切力作用下结构被破坏后恢复原有结构的能力。第40页/共42页流变学在药学中应用液体半固体固体制备工艺a.混合皮肤表面上制剂的压片