血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新

2017年血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读血液科

骨髓移植病区血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新2017年指南更新原则保留2013年第4次修订版主要内容和结构结合国内相关领域最新研究结果参考国外最新指南：IDSA、ECIL、EORTC、AGIHOIFD诊断技术和治疗药物：国内临床实际可及性血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新指南主要内容流行病学诊断标准IFD治疗IFD疗效评估血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新指南主要内容流行病学：流行病学特征；危险评估诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学IFD治疗：

预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗IFD疗效评估血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新中国IFD流行病学血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征基于中国血液科侵袭性真菌大样本前瞻性研究（CAESAR）发表结果确诊+临床诊断IFDIFD病死率化疗2.1%11.7%造血干细胞移植7.7%自体造血干细胞移植3.5%4.9%异体造血干细胞移植9.2%16.2%血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新中国IFD流行病学BiolBloodMarrowTransplant21(2015)1117e1126血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新中国IFD流行病学血液病不同人群真菌感染病原体分布：化疗：念珠菌为主造血干细胞移植：

念珠菌27.5%；曲霉菌70.6%；毛霉菌（其他）2.1%血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新流行病学：IFD危险因素血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估汇总文献报道IFD相关危险因素CAESAR研究：

化疗/移植人群中与IFD发生的风险因素（多因素分析）血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新流行病学：IFD危险因素AnnNYAcadSci.2012;1272:23-30基础疾病恶性血液病allo-HSCT基础疾病相关因素其他环境因素先天免疫状态气候房屋装修居住条件吸烟或大麻污染的食物或香料宠物、盆栽植物及园艺住院期间无HEPA过滤空气糖尿病铁过剩创伤、烧伤肾功能损伤代谢性酸中毒既往有呼吸系统疾病中性粒细胞减少癌症进展GVHD化疗激素T细胞抑制剂Toll样受体多态性C型凝集素受体多态性甘露糖结合凝集素多态性血纤维蛋白溶酶原多态性其他多态性？血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新流行病学：IFD危险因素（CAESAR）化疗造血干细胞移植男性非血缘供体移植既往真菌感染病史粒缺持续时间>14天未缓解疾病接受CD25单抗免疫抑制治疗中心静脉置管合并糖尿病粒缺未接受抗真菌预防治疗粒缺持续时间>10天低蛋白血症血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新指南主要内容流行病学：流行病学特征；危险评估诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学IFD治疗：

预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗IFD疗效评估血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新诊断标准诊断标准：基本保留第4次修订版影像学在临床诊断中的意义：CT影像学关于气道IFD和血管侵袭IFD微生物学检查在临床诊断中的临床意义GM实验血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新拟诊临床诊断确诊-宿主因素

-

临床标准-

微生物学标准诊断级别诊断要素诊断标准血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新确诊：病理组织学依据或无菌部位培养临床诊断：1项宿主因素、l项主要临床标准和1项微生物学标准拟诊：1项宿主因素、l项主要临床标准诊断标准血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新IFD诊断及分级标准的演变2002EORTC/MSG首次提出IFI诊断标准2008EORTC/MSG更新IFI更名为IFD；临床诊断及拟诊标准更严格：仅保留影像学证据：结节病灶（晕征）、新月征、空洞剔除临床症状和体征标准

DePauwB,WalshTJ,DonnellyJP,etal.ClinInfectDis.2008Jun15;46(12):1813-21.血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新EORTC2002未分类EORTC2008拟诊IFD确诊IFD临床诊断IFDEORTC

2002-2008标准变化：无法分类病例TsitsikasDA,MorinA,ArafS,MurtaghB,etal.MedMycol.2012Jul;50(5):538-42.应用EORTC2008版标准后，IFD的诊断率降低78%；80.6%的拟诊IFD及75%的临床诊断IFD均变更为“未分类”。一项对2005-2009年期间155名血液肿瘤回顾性分析研究血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新无法分类病例：IFD病死率等同拟诊IFDHerbrechtR,CaillotD,CordonnierC,etal.JAntimicrobChemother.2012Nov;67(11):2731-8.累积死亡率随访时间(天)发热性中性粒减少未分类拟诊IFD临床诊断/确诊曲霉菌确诊念珠菌病临床诊断/确诊其他IFD第12周的死亡率临床诊断/确诊曲霉病18%确诊念珠菌病15%临床诊断/确诊其他IFD10%拟诊IFD9%发热伴中性粒细胞减少3%未分类12%法国一项纳入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性观察研究血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新2013年中国指南：未确定IFD中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志2013;52(8):704-9.胡炯.中华内科杂志2013;52(8):710-1.

具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准未确定IFD血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征非特征性临床/影像学表现特征性临床/影像学表现:胸部CT-致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；-

空气新月征-

和空洞形成实验室检查阴性-G/GM或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM或-显微镜检或-培养阳性-肺组织活检或-无菌部位真菌培养阳性IPA的可能性-诊断依据可靠性IFD：未确定-拟诊-临床诊断-确诊血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新临床诊断标准：影像学

（2008EORTC/MSGIFD诊断标准&2013中国血液病患者IFD诊疗指南）胸部CT检查至少存在以下三项之一1,2：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halosign)；空气新月征

(Air-crescentsign)空洞形成(Cavity)ABC血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新结节+晕征：侵袭性真菌病的阳性预测价值1.GreeneRE,etal.ClinInfectDis2007;44(3):373–379;2.BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-18373.CaillotD,etal.JClinOncol.

2001;19(1):253-259;4.CaillotBD,etal.JClinOncol.1997;15:139-147Greene,etal1(N=235)百分比（%）Bergeron,etal2(N=55)Caillot,etal3(N=25)第1天第3天Caillot,etal(N=37)血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新GreeneREetal,ClinInfectiousDis2007:373关注：影像学非特征性表现血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新影像学：血管侵袭性vs.气道侵袭性改变

一项法国的前瞻性研究(2012)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）

基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检查24小时内进行纤维支气管镜检查

研究目的：1.评估患者特征与HRCT表现的关系；2.评价患者特征与真菌学检查的关系；血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新影像学：血管侵袭性&气道侵袭性BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血管侵袭性气道侵袭性

至少一个伴或不伴晕征大结节病灶

小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征大结节血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新影像学特征与基础疾病CT表现Allo-HSCT(%)AL(%)其他(%)血管侵袭性13%45%10%气道侵袭性44%14%20%血管&气道侵袭性13%9%20%非血管&非气道侵袭性30%32%50%血管侵袭性：至少一个有晕征结节，无任何气道侵袭的特征，可有其他征象

气道侵袭性：小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征的结节，可有其他征象

非血管&气道侵袭性：有/无晕征实变、有空腔形成实变、无晕征大结节，或/无空气半月征AL患者为主(P=0.01)非AL患者为主(P=0.049)BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新影像学变化与粒缺程度相关性白细胞计数<100/mm3(N=27)白细胞计数>100/mm3

(N=28)P值血管侵袭性疾病*(N=140)1310.001至少1个气道侵袭性征象(N=22)4180.001气道侵袭性疾病#(N=15)2130.005*：至少一个有halosign的结节，无任何气道侵袭的特征#：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halosign的结节BergeronA,etal.Blood2012;119(8):1831-1837血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新IPA：病生机制-CT影像学模型(2013年)NucciM,etal.Haematologica.2013;98(11):1657-1660病生机制CT征象CT非特征性改变（气道侵袭为主）CT特征性改变（血管侵袭为主）炎症浸润为主

曲霉侵袭血管

肺梗塞时间血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新特征性表现-

拟诊IFD

-诊断可靠性较高非特征性表现-未确定IFD

-不排除：IFD早期感染阶段或不同感染特征-密切监测：获取IFD新证据提升诊断级别或排除影像学：临床诊断价值血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新微生物学检测GM检测曲霉菌抗原重要检测手段：血清/肺泡灌洗GM阳性较CT影像学异常提前；治疗后疗效监测辅助指标具有较高阴性预测价值最适用人群：血液病粒缺发热儿童和成人覆盖曲霉菌预防治疗：肺泡灌洗液临床意义更大血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新指南主要内容流行病学：流行病学特征；危险评估诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学IFD治疗：

预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗IFD疗效评估血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新预防治疗（antifungalprophylaxis）经验治疗（empiricalantifungaltherapy）诊断驱动治疗（diagnostic-drivenantifungaltherapy）目标治疗（targetedantifungaltherapy）抗真菌治疗策略血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新预防治疗初级预防/再次预防预防治疗的指征和可能获益人群IFD<3~5%：不推荐；>10%：强烈推荐预防中国CAESAR研究证据：-化疗组：低危患者预防治疗无获益；中高危患者预防获益-造血干细胞移植组：预防治疗显著获益血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新预防治疗BritishJournalofHaematology,153,681–697预防治疗获益最大：10–15%

=强烈推荐预防预防治疗获益：5~10%

=推荐预防预防治疗获益较少：<3~5%

=不推荐预防血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新CAESAR未发表数据CAESAR研究：化疗组预防获益低危组（0-10）中危组

（11~15**）高危组

（>15**）

评分例数IFD

(n,%)

例数IFD

(n,%)

例数IFD

(n,%)

预防50110(2.0%)2435(2.1%)837(8.4%)未预防344421(0.6%)50233(6.6%)11627(23.3%)*P=0.004；**P=0.007血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新造血干细胞移植预防治疗：CAESAR一级预防：显著降低IFD总发生率；提高移植后总生存率二级预防（既往IFD病史）：显著降低IFD总发生率不预防：IFD发生率高，移植后生存率与二级预防组相近JournalofHematology&Oncology(2016)9:97血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新经验和诊断驱动治疗经验性治疗/诊断驱动治疗：适宜人群药物推荐无重大调整治疗疗程：-疗程根据IFD证据而定，至少临床（体温、临床状况）或IFD相关微生物学和/或影像学指标血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新经验性治疗策略对于具有IFD危险因素的患者；广谱抗生素治疗无效的持续粒缺发热或有效后再次发热给予抗真菌治疗发热驱动治疗：不需要具备任何微生物学或影像学证据血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新经验治疗：单纯持续粒缺伴发热/无临床依据（影像学）和微生物学依据经验性治疗指广谱抗生素治疗4~7d无效的持续不明原因的粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3~7d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗。不需要具备任何微生物学或影像学证据1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》无发热感染粒缺伴发热临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性实验室检查无阴性治疗策略预防治疗经验性治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新临床实践的标准治疗或普遍应用策略： -CAESAR研究中我国抗真菌治疗的85%优势：临床判断标准简单统一，易于执行，不依赖于实验室诊断手段（CT或GM/PCR等）存在问题：

-发热作为治疗起点的非特异性（真菌感染、细菌或病毒感染、免疫性因素等多种）

-过度治疗：毒副作用、诱导耐药和医疗费用增加经验性治疗策略血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新诊断驱动治疗或抢先治疗（pre-emptivetherapy）：患者具有IFD微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或临床标志（肺部CT异常等），未达到确诊或临床诊断级别时给予抗真菌治疗启动治疗依赖诊断技术（影像学或实验室）拟诊和未确定IFD诊断驱动治疗策略血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新临床上只存在微生物学证据（GM/PCR或显微镜检查或痰培养阳性结果)，无临床影像学证据诊断驱动治疗：“未确定”类型I1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科

骨髓移植病区临床上存在非特异性影像学表现，但有/或无微生物学证据（GM/PCR等）诊断驱动治疗：“未确定”类型II1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》

无发热感染粒缺伴发热未确定临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新诊断驱动治疗：拟诊IFD患者临床上特异性影像学表现，无微生物学证据1.MaertensJ,NucciM&JPDonnelly.Haematologica2012;97:325-72.《血液病/恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南（第四次修订）》

无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新尚无大样本循证医学依据证实诊断驱动治疗优于经验性治疗并可替代经验性治疗；诊断驱动治疗是目前发展趋势诊断驱动治疗的优势取决于IFD风险人群：诊断驱动治疗更适合于IFD风险低的患者经验性治疗更适合覆盖高危患者经验性治疗与诊断驱动治疗策略血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新经验性治疗推荐用于高危患者：如持续粒缺>10天患者经验性治疗不推荐用于低危患者：如持续粒缺<7天患者；除非出现侵袭性真菌感染的依据：影像学（CT）和微生物学依据(GM/G实验等)**诊断驱动治疗：排除针对临床诊断和确诊病例的目标治疗IDSA指南：经验性或诊断驱动治疗血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病诊断标准与治疗原则更新目标治疗念珠菌血症：推荐药物治疗中心静脉置管拔出或保留；推荐棘白和脂质体两性霉素B播散性念珠菌病：慢性

临床症状控制、持续抗真菌治疗条件下进行原发疾病治血液病恶性肿瘤