第八章疾病与人类健康

幸福就是：我饿了，看见别人手里拿个肉包子，他就比我幸福；我冷了，看见别人穿了一件厚棉袄，他就比我幸福；我想上茅房，就一个坑，你蹲那儿了，你就比我幸福。

什么是幸福？现在是1页\一共有143页\编辑于星期一

弟子问老师：您能谈谈人类的奇怪之处吗？老师答：他们急于成长，然后又哀叹失去的童年；他们以健康换取金钱，不久后又想用金钱恢复健康。他们对未来焦虑不已，却又无视现在的幸福。因此，他们既不活在当下，也不活在未来。他们活着仿佛从来不会死亡；临死前，又仿佛从未活过。现在是2页\一共有143页\编辑于星期一第八章疾病与人类健康现在是3页\一共有143页\编辑于星期一主要内容8.1肿瘤与癌症8.2人免疫缺陷病毒——HIV8.3乙型肝炎病毒——

HBV8.4基因治疗现在是4页\一共有143页\编辑于星期一基因有缺陷了会导致什么？染色体缺陷——新生儿畸形、愚钝细胞分裂、增殖相关基因突变——肿瘤免疫相关基因缺陷——自身免疫病、抗感染差。。。。。。结论——基因和疾病密切相关现在是5页\一共有143页\编辑于星期一基因缺陷导致疾病的原因当基因因为突变、缺失、转移或是不正常的扩增而“出错”时，细胞制造出来的蛋白质数量或是形态就会出现问题，人体也就生病了。人和人基因序列之间的总体差异仅有不到万分之一，但正是这万分之一的差别决定了包括我们的长相、肤色、体质、疾病易感性等等方方面面的特征。现在是6页\一共有143页\编辑于星期一疾病与遗传基因及环境之间的关系现在认为，任何疾病（外伤除外）都是遗传与环境两者相互作用所致。只是在不同的疾病中，两者所起的作用不同。遗传性疾病都与基因有关心血管疾病、糖尿病、肿瘤都与多个基因缺陷有关传染性疾病主要是外部环境作用所致，如肝炎。虽然没有肝炎病毒的感染不会得病，但是同样得感染，不同的人表现不一样而且感染得了肝炎，治疗后的结果也大不相同。这些差别中的遗传因素不容忽视。因而，不能说传染病与遗传无关。现在是7页\一共有143页\编辑于星期一从某种意义上说，人类疾病都是“基因病”。根据这一广义“基因病”概念，可将人类疾病分为3大类：1、经典单基因病。这类疾病已发现6000余种，主要病因是某个特定基因位点上产生了缺陷等位基因。表现为孟德尔遗传。如多指症、白化病、早老症等；2、多基因病：这类疾病的发生涉及两个以上基因的结构或表达调控的改变，表现为基因与环境互作，如高血压、冠心病、糖尿病、哮喘病、骨质疏松症、神经性疾病、原发性癫痫、肿瘤等。

3、获得性基因病：表现为病原微生物与人类基因组相互作用，都涉及基因结构与表达模式的改变。如：艾滋病、肝炎等现在是8页\一共有143页\编辑于星期一8.1肿瘤与癌症恶性肿瘤(癌cancer)：是一群不受生长调控而繁殖的细胞。恶性肿瘤呈浸润性生长，难以完全切除，术后容易复发，而且肿瘤常常转移到局部淋巴结或向全身播散。良性肿瘤：指一群发生异常增殖，但仅局限在自己的正常位置，且不浸染周围其他组织和器官的细胞。生长比较缓慢。由于瘤体不断增大，可挤压周围组织，但并不侵入邻近的正常组织内。与正常组织分界明显，用手触摸，推之可移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。

现在是9页\一共有143页\编辑于星期一

癌症病变的基本单位是癌细胞。人体细胞老化死亡后会有新生细胞取代它，以维持机体功能。可见，人体绝大部分细胞都可以增生，但这种增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的，这使患者体内的营养物质被大量消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，它还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损等。

现在是10页\一共有143页\编辑于星期一全世界每年约有1000万人新患癌症，有600万人死亡。中国每年约有170万人新患癌症，有120万人丧生。癌症已分别成为城市和农村第一和第三位的死亡原因。人类面临着尽快征服肿瘤的艰巨任务。资料现在是11页\一共有143页\编辑于星期一癌基因发现的足迹现在是12页\一共有143页\编辑于星期一癌症的发生与外部因素有关1775年，伦敦医生波特（），扫烟囱的男工上阴囊癌，首次提出癌症与特殊因素或环境有密切关系。德国东部的沥青铀矿矿工患肺癌X线打交道的人皮肤癌和白血病吸烟人群肺癌发病率比不抽烟的人群高20至30倍20世纪初，日本山际克三郎，兔子耳朵反复涂抹煤焦油几个月皮肤癌（美国：3一甲基胆蒽和二甲苯丙蒽致癌）特殊因素能够诱发癌症遗传学家：X线和化学物质能导致基因突变。现在是13页\一共有143页\编辑于星期一

白血病是起源造血系统的、以骨髓中产生和积聚大量幼稚和异常白细胞为特点的恶性病。从形式看白血病细胞大多数是未成熟和形态异常的白细胞。人们习惯上称它是血癌。

现在是14页\一共有143页\编辑于星期一

1911年P.鲁斯（Peyton.Rous）在鸡纤维肉瘤组织中发现了一种病毒，它在培养基中可以使成纤维细胞发生类似恶性变的转化，在转染正常鸡后也能够导致肿瘤发生。因此，鲁斯提出，病毒有可能也是人类肿瘤的原因。

捕获致癌凶手

—病毒致癌理论，劳斯(Rous)

获1966年诺贝尔生理学和医学奖现在是15页\一共有143页\编辑于星期一

1970年Temin和Baltimore同时分别从劳氏肉瘤病毒和小白鼠白血病病毒等致病RNA病毒中分离出逆转录酶,迄今已知的致癌RNA病毒都含有逆转录酶.

改写中心法则

—逆转录酶的发现

特明(Temin)和巴尔的摩(Baltimore)

获1975年诺贝尔生理学和医学奖现在是16页\一共有143页\编辑于星期一

1976年H.Evarmus和发现鸟类肉瘤病毒中含有致癌基因(即src基因)。被命名为病毒癌基因(VirusoncogeneV-onc)，即发现了逆转录病毒癌基因。

到目前为止，发现的癌基因己有100多个癌基因探密

—毕晓普(Bishop)和瓦慕斯(Varmus)获1989年诺贝尔生理学和医学奖BishopVarmus现在是17页\一共有143页\编辑于星期一

癌基因（oncogene,onc）是细胞内控制细胞生长的基因，在异常表达时，这些基因不受体内各种调节因素的影响，可持续表达或过高表达，其产物可以使细胞持续增殖。

可分为两大类：

1、病毒癌基因（virusoncogene，v-oncogene，v-onc）

是存在于病毒基因组中的癌基因，这种基因不编码结构成分，对病毒的复制无作用，但可使细胞持续增殖。

编码病毒癌基因的主要有DNA病毒和RNA病毒。

反转录病毒致癌基因(retrovirusonc)是研究最多的病毒基因，它们能使靶细胞发生恶性转化。

癌基因的定义及分类现在是18页\一共有143页\编辑于星期一2.细胞癌基因(细胞转化基因)（cellularoncogene,c-onc）存在于正常的细胞基因组中，与病毒癌基因有同源序列，具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育等生理功能。

在正常细胞内未激活的细胞癌基因叫原癌基因（proto-oncogene），当其受到某些条件激活时，结构和表达发生异常，能使细胞发生恶性转化。现在是19页\一共有143页\编辑于星期一RetrovirusStructure8.1.1反转录病毒致癌基因现在是20页\一共有143页\编辑于星期一Structureofretrovirusbinding(fusion)(membrane-associatedprotein)现在是21页\一共有143页\编辑于星期一DiploidRNALTR(longterminalrepeat)长未端重复序列=U3-R-U5不编码病毒产物，对于病毒基因表达的起始和调节至关重要，其上有许多细胞转录因子的结合位点，

retrovirusgenome现在是22页\一共有143页\编辑于星期一LifeCycleofRetrovirusFig6-82,MBOC现在是23页\一共有143页\编辑于星期一根据反转录病毒的转化细胞的能力将其分为：急性转化型和非急性转化型急性转化型主要特征：1.感染后很短时期（几天或几周）就出现实体瘤或白血瘤；2.所带的癌基因一般位于病毒基因组的内部，也可位于基因组的3‘端，但不会插入结构基因内部；3.具有体外转化能力。非急性转化型感染寄主细胞后需要较长时间（几个月或几年，甚至数十年）后才会致癌。8.1.1.1急性转化型和非急性转化型现在是24页\一共有143页\编辑于星期一LTRLTRGAGPOLENVSRCTransformingASVLTRLTRGAGPOLENVTransformation-DefectiveMutantsofASV8.1.1.2v-onc基因的起源现在是25页\一共有143页\编辑于星期一AvianSarcomaVirus(ASV)SarcomaLTRLTRGAGPOLENVTransformation-DefectiveMutantsofASVLTRLTRGAGPOLENVSRCTransformingASV现在是26页\一共有143页\编辑于星期一v-srcisDerivedFromaHostCellGene,c-srcc-srcisaproto-oncogenev-onc与c-onc的不同:1、V-onc无内含子2、外显子有微小差别3、V-onc常出现碱基取代或缺失等突变现在是27页\一共有143页\编辑于星期一

1.原癌基因是不发挥致癌作用的c-onc，正常情况是与细胞增殖有关的基因。

2.v-onc来源于原癌基因，

目前所知v-onc，在哺乳动物都可以找到与之相对应的c-onc，具有相似的核苷酸序列，编码结构和功能相似的产物，现在一般认为v-onc源于c-onc，是病毒基因组与细胞基因组发生重组而形成的。现在是28页\一共有143页\编辑于星期一概念：

正常细胞中存在癌基因，在正常情况下它们不具有致癌作用，但在一定情况下被激活后可变成具有致癌作用的癌基因，在正常情况下它们不但无害，而且对细胞的发育、生长和分化的调节起重要作用。

原癌基因（protooncogene）现在是29页\一共有143页\编辑于星期一

v-onc

病毒名称

动物品种

abl

Agelson白血病

小鼠

akt

AKT8病毒

小鼠

cbl

CaxNS-1

小鼠

crk

CT10肉瘤

鸡

erbA

禽类成红血细胞增生症ES4

鸡

erbB

禽类成红血细胞增生症ES4

鸡

ets

禽类成细血细胞增生症E26

鸡

fes

Gardner-Arnstein猫肉瘤

猫

fgr

Gardner-Rasheed猫肉瘤

猫

fins

McDonough猫肉瘤

猫

fos

FBJ小鼠成骨肉瘤

小鼠

fps

Fujinami肉瘤

鸡

jun

禽类肉瘤17

鸡

kit

Hardy-Zuckerman猫肉瘤

猫

maf

禽类肉瘤AS42

鸡

......v-onc

病毒名称

动物品种mos

Moloney肉瘤

小鼠

mpl

骨髓增生性白血病

小鼠

myb

禽类髓母细胞增生症

鸡

myc

禽类髓细胞瘤病

鸡

qin

禽类肉瘤31

鸡

raf

3611小鼠肉瘤

小鼠

rasH

Harvey肉瘤

大鼠

rask

Kirsten肉瘤

大鼠

rel

网状内皮增生症

火鸡

ros

UR2肉瘤

鸡sea

禽类成红血细胞增生症S13

鸡

sis

猿猴肉瘤

猴ski

禽类SK

鸡

src

Rous肉瘤

鸡

yes

Y73肉瘤

鸡

.....人？

已发现的反转录病毒癌基因现在是30页\一共有143页\编辑于星期一现在是31页\一共有143页\编辑于星期一原癌基因的特点：广泛存在于自然界在进化上高度保守是调节细胞生长、发育和分化的重要蛋白质在结构上与病毒癌基因相近正常情况下表达水平很低在一定条件下可被激活成癌基因

8.1.2原癌基因产物及其分类现在是32页\一共有143页\编辑于星期一根据原癌基因产物在细胞中的位置，可将其分为3类：1、与膜结合的蛋白2、可溶性蛋白3、核蛋白现在是33页\一共有143页\编辑于星期一

蛋白激酶类生长因子类生长因子受体类GTP结合蛋白类核蛋白类功能未知类根据这些蛋白的功能，又被分为6类：现在是34页\一共有143页\编辑于星期一8.1.3原癌基因的表达调控原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平表达或根本不表达。在很多情况下，原癌基因的结构发生了点突变或插入、重排、缺失及扩增等，改变其转录活性癌基因（功能或表达异常）translocationamplificationpointmutationdeletionnormal现在是35页\一共有143页\编辑于星期一1.点突变现在是36页\一共有143页\编辑于星期一ActivationofrasOncogenesbyPointMutations

Rasmutationsintumorsusuallyinvolvecodons12,13,59and61.Mutatedrasisfoundin50%ofcolorectalcancers（结肠直肠癌）and95%ofpancreaticcancers（胰腺癌）.Normal MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaGlyGly……RasH

ATGACGGAATATAAGCTGGTGGTGGTGGGCGCCGGCGGT...Activated MetThrGluTyrLysLeuValValValGlyAlaValGly……EJRasH

GTC12345678910111213现在是37页\一共有143页\编辑于星期一Activationofthe

c-mycproto-oncogenebyretroviralpromoterandenhancerinsertions.(a)Thepromotercanbeactivatedwhentheretrovirusinsertsupstream(5’)ofthec-mycexons.Theright-handLTRmaythenactasapromoteriftheprovirushasadefectpreventingtranscriptionthroughtotheright-handLTR.Thec-mycgeneisshownascontainingtwoexons;thereisafurtherupstreamexonbutithasnocodingsequences.(b)Thec-mycgenecanalsobeactivatedwhenaretrovirusinsertsupstreamofthec-mycgeneintheoppositetranscriptionaldirection;aviralLTRactsasanenhancer,activatingtranscriptionfromthec-mycpromotersequence.[ModifiedfromactualcasesofretroviralinsertiondescribedinG.G.Payneetal.,1982,Nature295:209.]2、LTR插入现在是38页\一共有143页\编辑于星期一Burkitt’sLymphoma(淋巴廇)3、基因重排（rearrange)

染色体移位（Chromosomaltranslocation）现在是39页\一共有143页\编辑于星期一4、缺失（Deletion）oncogene(-)cancer一些原癌基因5’上游存在负调控序列，该序列的缺失或突变，则丧失抑制癌基因表达的能力。现在是40页\一共有143页\编辑于星期一5、基因扩增

Proto-oncogeneamplification

Multiplecopiesofproto-oncogeneshavebeenfoundinvarioustumors.在肿瘤细胞中，DNA扩增事件的发生频率至少比在正常细胞中高上千倍。一旦发生基因扩增，肿瘤细胞就获得了选择性生长优势。实验证明，癌基因常常是肿瘤细胞中DNA扩增的靶位点，在各种人类肿瘤中已发现了十几种癌基因的扩增。

现在是41页\一共有143页\编辑于星期一点突变LTR插入基因重排（染色体易位）基因缺失基因扩增原癌基因激活的机制：现在是42页\一共有143页\编辑于星期一正常细胞与癌细胞的较量Fig9.1Oncogenes(Cooper)正常细胞有抑制肿瘤发生的基因？？？1969，牛津大学哈里斯（Harris)加利福尼亚大学斯坦布里奇（Stanbridge)将单一一条正常细胞的染色体导入癌细胞成功地抑制细胞的癌化。现在是43页\一共有143页\编辑于星期一8.1.3抑癌基因(tumorsuppressorgene)现在是44页\一共有143页\编辑于星期一一、抑癌基因的定义抗癌基因（antioncogene）是最初的叫法，大约可以追溯到1985年左右，现多称为抑癌基因（tumorsuppressorgene），这是一类可抑制细胞生长并有潜在抑癌作用的基因，当它失活后，可能使癌基因充分发挥作用而导致癌的发生发展。此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤调控细胞增殖和分化、负调节表达产物：跨膜受体、胞质调节因子、转录因子、细胞周期因子等

现在是45页\一共有143页\编辑于星期一

已发现的抑癌基因有10余种,都是通过缺失或失活而致细胞恶性转化的。

1.P53基因1979年发现野生型p53基因称为抑癌基因

2.Rb基因正常Rb基因的表达几乎可抑制所有培养细胞的分裂。现在是46页\一共有143页\编辑于星期一现在是47页\一共有143页\编辑于星期一癌症的多阶段发生学说(multi-stage)现在是48页\一共有143页\编辑于星期一结束语原癌基因主管细胞分裂、增殖，人的生长需要它。为了“管束”它，人体里还有抑癌基因。平时，原癌基因和抑癌基因维持着平衡，但在致癌因素作用下，平衡有可能会被打破。因此，致癌因素是启动癌细胞生长的“钥匙”，主要包括精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等。多把“钥匙”一起用，才能启动“癌症程序”；“钥匙”越多，启动机会越大。

我们还无法破解所有“钥匙”，因此还无法攻克癌症。

现在是49页\一共有143页\编辑于星期一该节结束！现在是50页\一共有143页\编辑于星期一8.2人免疫缺陷病毒——HIV现在是51页\一共有143页\编辑于星期一截至2011年底，估计中国存活艾滋病感染者和病人78万,我国2010年，艾滋病相关疾病致死人数由2005年高峰期的220万人减至180万人。自2001年起，全球有33个国家感染艾滋病病毒的人数逐年下降，这其中包括22个撒哈拉以南的非洲国家。截至2010年底，全球共有3400万名艾滋病病毒感染者，新增感染者270万，其中包括39万个儿童现在是52页\一共有143页\编辑于星期一中国（大陆）艾滋病流行概况中国艾滋病流行分为三个时期：

输入期（1985-1988）

播散期（1989～1993）增长期（1994至今）

高危人群：吸毒人群、有偿供血者、性病患者、暗娼、流动人口医务工作者

现在是53页\一共有143页\编辑于星期一P24CapsidproteinP18Matrixprotein现在是54页\一共有143页\编辑于星期一HIV病毒侵犯人体T4淋巴细胞HIV主要感染T4淋巴细胞病毒RNA反转录获得的cDNA可整合进入感染细胞基因组病毒基因随免疫细胞DNA复制表达而复制表达新增殖病毒再感染更多的细胞HIV通过感染细胞扩散到全身，在淋巴细胞、脑、胸腺、脾等组织发现了该病毒。摧毁人体免疫系统使机体一开始就处于丧失防御能力HIV病毒破坏人体免疫系统现在是55页\一共有143页\编辑于星期一艾滋病传播的三种途径HIV依靠血液、血液制品、以及人体分泌液进行传播，主要通过以下三种途径：性接触传播同HIV感染者发生无保护的性行为血液传播接受了被HIV污染的血液母婴传播被感染的母亲传染给未出生的婴儿现在是56页\一共有143页\编辑于星期一性接触传播无论是同性、异性、还是两性之间的性接触都会导致艾滋病的传播。全世界约有3/4的艾滋病毒传播是通过性接触进行的。印度政府张贴推广安全套的挂幅：正确使用安全套是预防艾滋病的有效途径之一现在是57页\一共有143页\编辑于星期一血液传播血液传播是HIV感染最直接的途径输入被病毒污染的血液接触病毒污染注射器、针灸针、拔牙工具接触病毒污染的血液制品

在我国，HIV病毒感染者80％是因为在吸毒中共用注射针头而感染的。

静脉注射毒品是我国艾滋病传播的主要途径现在是58页\一共有143页\编辑于星期一母婴传播HIV感染的母亲可将病毒传播给孩子怀孕分娩母乳喂养一名乌干达妇女带着18个月大的孩子接受检查。这名30岁的妇女当天刚刚被确诊为艾滋病病毒携带者，她的丈夫目前也染病在家现在是59页\一共有143页\编辑于星期一日常生活接触不会传染艾滋病一般的工作生活接触不会感染艾滋病艾滋病不会经马桶圈、电话机、餐饮具、卧具、游泳池或公共浴池等公共设施传播。艾滋病也不会通过一般社交上的接吻、拥抱传播。咳嗽、蚊虫叮咬不会传染艾滋病。现在是60页\一共有143页\编辑于星期一

8.2.2HIV基因组及其编码的蛋白现在是61页\一共有143页\编辑于星期一Thegp160precursoriscleavedintofunctionaldomains

gp160gp120gp41proteolysisNENVgeneistranslatedtoapolyprotein(Gp160)whichisthencleavedbyahostcellproteasethatisfoundintheGolgiBody.1.ENVELOPEGp160iscleavedto:SU(Gp120)：外膜蛋白TM(Gp41)

：跨膜蛋白现在是62页\一共有143页\编辑于星期一GAGpolyprotein

iscleavedintofourproteinsthatarefoundinthematurevirus2、GAGMA(matrix)：内膜蛋白CA(capsid)：外壳蛋白NC(nucleocapsid)：核衣壳蛋白(p7/p6)现在是63页\一共有143页\编辑于星期一CPOLpolyproteiniscleavedintoThreeproteins3、POLPR(protease)：蛋白酶RT(reversetranscriptase)：逆转录酶IN(integrase)：整合酶现在是64页\一共有143页\编辑于星期一小的非结构性蛋白早期(early)TAT:转录反式激活子（TransActivatorofTranscription）REV:病毒蛋白表达的调控子（RegulatorofVirionProtein）ExpressionNEF:负性调控因子（NegativeRegulatoryFactor）晚期(late)VIF:病毒侵袭性因子（VirionInfectivityFactor）VPU:病毒蛋白U（ViralProteinU）VPR:病毒蛋白R（ViralProteinR）TAT和REV为

HIV复制所必须4、HIVadditionalgenes现在是65页\一共有143页\编辑于星期一Aretrovirus

LatencySpecificdestructionofCD4+cellsHowdoesthevirusenterandkillthecell?Mechanism8.2.3HIV的复制现在是66页\一共有143页\编辑于星期一TheLifeCycleofHIV现在是67页\一共有143页\编辑于星期一

与大多数反转录病毒相比，HIV的最大特点就是含有许多调控基因。这些基因编码相应的调控蛋白，它们在病毒RNA表达的各个过程中发挥重要作用。在这些过程中，除HIV自身的调控蛋白外，还有许多寄主细胞的调控蛋白参与。因此，HIV复制的调控是一个十分复杂的系统。8.2.4HIV—I基因的表达调控现在是68页\一共有143页\编辑于星期一8.2.4.1LTR序列LTR5’端含有HIV基因调控所必需的多个调控区，根据各区调控功能的异同分为：1、核心调控元件：多个与转录因子结合的区域（U3portionoftheLTR）2、核心转录单位：启动子单位3、反式激活因子应答元件：反式激活应答元件（TAR）现在是69页\一共有143页\编辑于星期一HIV-1LTR:LONGTERMINALREPEAT现在是70页\一共有143页\编辑于星期一1、TAT转录激活因子，是病毒复制所必需的。2、REV反式激活因子，对HIV的许多调控蛋白编码基因有负调控作用，而对其结构蛋白基因有正调控作用8.2.4.1参与HIV复制的调控蛋白现在是71页\一共有143页\编辑于星期一3、Nef：负调控因子和磷酸化蛋白，抑制由特异性转录的HIV-I前病毒基因的表达。4、vif：病毒感染性因子5、Vpr：作用于HIVLTR，促进病毒复制6、Vpu：研究推测Vpu促进病毒粒子组装、成熟和释放现在是72页\一共有143页\编辑于星期一艾滋病的临床分期：急性感染期潜伏期艾滋病前期典型艾滋病期不是每个感染者都会完整的出现四期表现四个时期是一个渐进的和连贯的发展过程8.2.5HIV的感染及致病机理现在是73页\一共有143页\编辑于星期一急性感染期（窗口期）HIV侵袭人体后对机体的刺激所引起的反应病人发热、皮疹、淋巴结肿大、还会发生乏力、出汗、恶心、呕吐、腹泻、咽炎等，有的还出现急性无菌性脑膜炎，表现为头痛、神经性症状和脑膜刺激症。末梢血检查，白细胞总数正常，或淋巴细胞减少，单核细胞增加。急性感染期时，症状常较轻微，容易被忽略在被感染2—6周后，血清HIV抗体可呈现阳性反应此后，临床上出现一个长短不等的、相对健康的、无症状的潜伏期。

现在是74页\一共有143页\编辑于星期一潜伏期潜伏期指的是从感染HIV开始，到出现艾滋病临床症状和体征的时间潜伏期感染者可以没有任何临床症状症潜伏期不是静止期，更不是安全期，病毒在持续繁殖，具有强烈的破坏作用艾滋病的潜伏期是2-10年，这对早期发现病人及预防都造成很大困难。现在是75页\一共有143页\编辑于星期一艾滋病前期艾滋病前期是潜伏期后开始出现与艾滋病有关的症状和体征，直至发展成典型的艾滋病的一段时间。也称“艾滋病相关综合症”、“淋巴结病相关综合症”等。这时，病人已具备了艾滋病的最基本特点，即细胞免疫缺陷，只是症状较轻而已。主要的临床表现有：淋巴结肿大毒性疾病的全身不适、肌肉疼痛等全身症状经常出现各种特殊性或复发性的非致命性感染口腔可出现毛状白斑，毛状白斑的存在是早期诊断艾滋病的重要线索。现在是76页\一共有143页\编辑于星期一典型的艾滋病期典型的艾滋病期是艾滋病病毒感染的最终阶段。此期具有三个基本特点：严重的细胞免疫缺陷发生各种致命性机会性感染发生各种恶性肿瘤艾滋病的终期，免疫功能全面崩溃，病人出现各种严重的综合病症，直至死亡。

现在是77页\一共有143页\编辑于星期一卡氏肺囊虫感染卡波济氏肉瘤念珠菌感染：如鹅口疮念珠菌性肺炎现在是78页\一共有143页\编辑于星期一HIV大量复制和播散、AIDSHIV感染免疫缺陷AIDS免疫系统：抵抗外部感染初期：抑制HIV的感染（但不能清除）HIV变异免疫系统被破坏免疫系统被进一步破坏免疫系统对HIV的感染无能为力促发因素现在是79页\一共有143页\编辑于星期一HIV感染与肿瘤在HIV感染者中卡波济肉瘤，B细胞淋巴瘤，何杰金病及其它一些肿瘤发生率升高原因：机体免疫功能破坏病毒感染，如HIV感染者出现B细胞淋巴瘤与EBV有关HIV并不能直接引起肿瘤，在肿瘤细胞DNA内并不能证明有病毒序列存在现在是80页\一共有143页\编辑于星期一爱滋病的治疗及预防AIDS尚无特效药和疫苗HIV具有迅速变异能力人体产生相应的抗体总落后于病毒的变异给目前特效药和疫苗研制工作造成了极大困难最强大的预防武器是宣传教育筑起强有力的社会“免疫系统”现在是81页\一共有143页\编辑于星期一2011年，全球艾滋病防治领域虽然没有特别重大的突破和成功，但却有点点滴滴的进步：更有效的疫苗、更多可供选择的新药、安全套新材料的应用，都为人类最终战胜艾滋病带来新的希望。注射疫苗仍然是人类预防艾滋病的重要途径。2009年美国和泰国合作研发的联合疫苗(称为泰国三期，又名RV144)，可以将人体感染艾滋病病毒的风险降低31.2%。尽管世界卫生组织与联合国艾滋病规范署对此项研究表示了极大的肯定，但由于疫苗的保护作用并不理想，因而此疫苗迄今并未获得广泛应用。现在是82页\一共有143页\编辑于星期一

艾滋病疫苗的原理是：用失活的艾滋病病毒的一部分，即抗原，来制成疫苗，疫苗进入健康人体后可刺激人体的免疫系统产生抗体来抗击艾滋病病毒。而艾滋病病毒较重要的抗原就是艾滋病毒包膜中的两种糖蛋白分子gp120和gp41，所以，这两种抗原常用来研制艾滋病疫苗，其中的gp120分子还是HIV入侵人T细胞的重要帮凶，它可以钩住T细胞上的CD4分子而入侵T细胞。现在是83页\一共有143页\编辑于星期一了解AIDS的常识艾滋病不再可怕!!!现在是84页\一共有143页\编辑于星期一该节结束！现在是85页\一共有143页\编辑于星期一8.3乙型肝炎病毒——HBV

(HepatitisBVirus)现在是86页\一共有143页\编辑于星期一病毒性肝炎中国是病毒性肝炎的高发区。目前已知的至少有甲肝病毒(HAV)、乙肝病毒(HBV)、丙肝病毒(HCV)、丁肝病毒(HDV)、戊肝病毒(HEV)等。在我国均有发生，其中尤以甲、乙、丙、戊4个型别的流行情况严重。仅乙肝病毒携带者以达1.2亿之多。病毒性肝炎是对我国危害最为严重的传染病。

现在是87页\一共有143页\编辑于星期一肝炎病毒甲型肝炎病毒与戊型肝炎病毒由消化道传播，引起急性肝炎，不转为慢性肝炎或慢性携带者。乙型与丙型肝炎病毒主要由输血、血制品或注射器污染而传播，除引起急性肝炎外，可致慢性肝炎，并与肝硬化及肝癌相关。丁型肝炎病毒为一种缺陷病毒（与乙肝病毒有关）戊型肝炎病毒（HEV）球形无包膜，属于杯状病毒现在是88页\一共有143页\编辑于星期一项目甲型肝炎乙型肝炎丙型肝炎丁型肝炎戌型肝炎病毒HAVHBVHCVHDVHEV病毒分类微小核糖核酸病毒嗜肝脱氧核糖核酸病毒黄病毒缺陷病毒杯状病毒基因组ssRNA（+）7.8kbdsDNA3,2kbssRNA(+)10.5kbssRNA(-)1.7kbssRNA(+)3.5kb传播途径肠道传播肠道外及性传播多数肠道外传播多数和肠道外传播肠道传播潜伏期/范围（天）25/15～4575/40～12050/15～9050/25～7540/20～30慢性化无3～10%40～70%2～70%无暴发性肝炎0.2%0.2%0.2%2～20%0.2～10%五型病毒性肝炎比较现在是89页\一共有143页\编辑于星期一8.3.1肝炎病毒的分类地位及病毒粒子结构现在是90页\一共有143页\编辑于星期一HBV属嗜肝DNA病毒科土拨鼠肝炎病毒地松鼠肝炎病毒鸭乙型肝炎病毒苍鹭乙型肝炎病毒乙肝病毒的分类地位AnimalModelsofHepadnaviruses现在是91页\一共有143页\编辑于星期一HBV病毒粒子结构大球形（Dane）颗粒（直径42nm）小球形颗粒（直径22nm）数量最多管形颗粒（22×40～400nm）现在是92页\一共有143页\编辑于星期一Dane颗粒（完整的病毒）形态外膜和核衣壳组成，强感染性核衣壳为20面体外膜：表面抗原、多糖和脂质核衣壳：核心抗原组成，并含基因组DNA、反转录酶和DNA结合蛋白现在是93页\一共有143页\编辑于星期一HBV的小球形颗粒和管形颗粒“空心汤团”均为过剩的病毒外壳仅含HBsAg无感染性HBV感染后出现于血液由HBsAg（病毒的囊膜）组成颗粒中未检出DNA多聚酶活性不是HBV，是HBV感染肝细胞时合成过剩囊膜游离于血循环中的“空心汤团”。管形颗粒：是一串聚合起来的小颗粒，同样具有HBsAg的抗原性现在是94页\一共有143页\编辑于星期一现在是95页\一共有143页\编辑于星期一8.3.2HBV基因组及其所编码的主要蛋白双链部分环状结构：两链长短不一短链和长链的5′端通过240bp配对维持环状结构长链(L)完整、恒定3.2Kb，负链短链(S)为正链，长度可变，约为长链长度的50～80%（100%）S链可按5′-3′增生S链3′端的位置是可变的5′末端蛋白和具有帽子结构的小RNA与病毒的复制有关两条链互补区两恻各有一个11个碱基的直接重复序列，称DR1和DR2。8.3.2.1HBV基因组现在是96页\一共有143页\编辑于星期一8.3.2.2HBV转录产物基因重叠均有polyAL链3.5kb/2.1kbS链2.4kb/0.8kb3.5kbL链？推测末端来自共价闭环的双链区编码核心蛋白编码前S1和前S2蛋白2.4kbmRNA编码S蛋白0.8kbmRNA编码X蛋白

现在是97页\一共有143页\编辑于星期一pre-S1pre-S1蛋白pre-S2pre-S2蛋白SHBsAg(表面抗原)pre-CHBeAg(E抗原)CHBcAg(核心抗原)P多种酶XX蛋白8.3.2.3HBV的编码区及产物现在是98页\一共有143页\编辑于星期一现在是99页\一共有143页\编辑于星期一分为S基因和前S基因二部分S基因编码主要表面蛋白（表面抗原主要成分，具有很强的免疫原性，乙肝疫苗的主要成份）前S基因编码PreS1和PreS2蛋白中蛋白：PreS2蛋白-S蛋白大蛋白：PreS1、S2蛋白-S蛋白1.S编码区现在是100页\一共有143页\编辑于星期一HBsAgHBsAg：三种形态的颗粒所共有广义的HBsAg由三种蛋白组成：主要表面蛋白（S蛋白，小分子HBsAg），226aa中分子蛋白（中分子HBsAg），226aa+55aa大分子蛋白（大分子HBsAg），226aa+55aa+128aa狭义HBsAg指S蛋白，是HBV囊膜表面抗原的主要成份能刺激机体产生相应抗体，该抗体具有免疫保护作用。HBsAg的检出是HBV感染的标志之一。现在是101页\一共有143页\编辑于星期一P区最长(占基因组75%以上)，包含全部S编码区并与C和X编码区部分重叠编码区有三个功能区和一个间隔区组成末端蛋白（引物酶）间隔区反转录酶/DNA多聚酶RNaseH多肽小的功能型多肽2.P编码区现在是102页\一共有143页\编辑于星期一mRNA3.C编码区包括前C基因和C基因，编码HBeAg和HBcAgHBeAg是HBcAg的降解产物？HBVC基因前C区C区前C蛋白HBeAgC蛋白HBcAg转录分泌到细胞外前C区C区C区翻译、加工存在于血清中现在是103页\一共有143页\编辑于星期一HBcAg存在于Dane颗粒的核心和乙型肝炎患者的肝细胞核内一般从HBcAg阳性尸检肝或实验感染的黑猩猩肝脏提取在乙型肝炎的急性期、恢复期和HBcAg携带者中常可测出抗～HBc该抗体对病毒无中和作用体内如发现HBcAg或抗～HBc表示HBV在肝内持续复制HBeAgHBeAg是一种溶性抗原一般不出现在HBV病毒粒子中核心抗原（HBcAg）在体内经过代谢后丢失了一部分氨基酸并改变了空间结构，失去了原来的抗原性，而转化成具有另一种抗原活性，称为e抗原（HBeAg）.HBeAg是以隐蔽形式存在于HBV核心中的一种可溶性蛋白。现在是104页\一共有143页\编辑于星期一X区最短，编码X蛋白覆盖长链的裂口部位X蛋白具有反式调控作用，能激活多个同源启动子或增强子，与肝癌的发生有相关性4.X编码区现在是105页\一共有143页\编辑于星期一1、启动子C启动子：调控3.5kbmRNA前S1启动子：调控2.4kbmRNA，附近有肝细胞特异性转录因子HNF1的结合位点，前S2启动子：调控2.1kbmRNA，可与特异的调控蛋白结合而影响转录X启动子：调控0.8kbmRNA8.3.2.4HBV基因转录的调控现在是106页\一共有143页\编辑于星期一HBV基因组中存在两个激活HBV转录的增强子区域：增强子I肝细胞特异性，HBV嗜肝性的基础含多个细胞反式作用因子结合位点促进前S1、前S2、X和C启动子的转录增强子II（根据与主要核蛋白的结合位点分为A、B区)A区为正调控元件，与肝细胞专一性有关，单独无活性B区为增强子II的基本单位2、增强子现在是107页\一共有143页\编辑于星期一X蛋白具有反式作用因子功能激活HBV自身启动子（前S1、前S2、X和C启动子）及增强子I激活多种异源启动子和增强子，如-IFN、HIV-I等3、反式作用因子现在是108页\一共有143页\编辑于星期一HBV的复制dsDNA,不是通过半保留复制方式复制(CovalentCloseCricoidDNA)cccDNA病毒的复制增殖过程也是干扰细胞正常代谢的致病过程现在是109页\一共有143页\编辑于星期一

乙肝五项(俗称二对半),是检查乙肝病毒(HBV)感染最常用的血清学标记；表面抗原（HBsAg）体内是否存在乙肝病毒

表面抗体（抗-HBs）是否有保护性

е抗原（HBeAg）病毒是否复制及具有传染性

е抗体（抗-HBe）病毒复制是否受到抑制

核心抗体（抗-HBc）是否感染过乙肝病毒

乙肝表面抗原（HBsAg）是乙肝病毒的外壳蛋白，本身不具有传染性，但它的出现常伴随乙肝病毒的存在，所以它是已感染乙肝病毒的标志。它可存在于患者的血液、唾液、乳汁、汗液、泪水、鼻咽分泌物、精液及阴道分泌物中。

乙型肝炎e抗原（HBeAg），一般通称e抗原。它来源于乙型肝炎病毒的核心，是核心抗原的亚成分，或是核心抗原裂解后的产物。核心抗原在病人血清中查不到，仅在肝细胞中才能查到。故查出e抗原，其意义就等于查出核心抗原，表示病毒复制活跃，并且传染性较强。

现在是110页\一共有143页\编辑于星期一乙肝大三阳

表面抗原（HBsAg）+

е抗原（HBeAg）+

核心抗体（抗-HBc）+

这种情况通常反映病毒复制是比较活跃的。

乙肝小三阳

表面抗原（HBsAg）+

е抗体（抗-HBe）+

核心抗体（抗-HBc）+

对于乙肝小三阳病人应该进行DNA检测，如果是阳性那么就反映病毒的复制是活跃的，如果检测为阴性那么就反映病毒受到抑制，病毒复制是不活跃的。

现在是111页\一共有143页\编辑于星期一

病毒抗原抗体系统检测结果分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBc结果分析+----HBV感染或无症状携带者++---急性或慢性乙型肝炎，或无症状携带者++--+急性或慢性乙型肝炎（传染性强，“大三阳”）+--++急性感染趋向恢复（“小三阳”）--+++既往感染恢复期--++-既往感染恢复期----+既往感染或“窗口期”--+--既往感染或接种过疫苗现在是112页\一共有143页\编辑于星期一该节结束！现在是113页\一共有143页\编辑于星期一8.4基因治疗（genetherapy)现在是114页\一共有143页\编辑于星期一基因治疗的概念

基因治疗（genetherapy）——就是向有功能缺陷的细胞补充相应功能基因，以纠正或补偿其基因缺陷，从而达到治疗的目的。现在是115页\一共有143页\编辑于星期一NakedDNATargetCellTherapeuticProteinAAVRetrovirus/LentivirusAdenovirusNucleusGeneTherapyPrinciples一般说来，不能将基因直接插入人类细胞中，必须用载体将其运送到细胞中。基因治疗中最常用的载体是病毒。现在是116页\一共有143页\编辑于星期一基因治疗的历史和现状

1966年：安德森提出“基因治疗”概念。1970年：美国医生罗杰斯尝试基因治疗精氨酸血症。1980年：美国加州大学马丁•克赖恩教授进行人类第一例真正意义上的基因治疗，未获批准，也未获成功。马丁•克赖恩教授被誉为“基因治疗的先驱”。1989年：美国批准进行5例标志基因的人体转移试验。安德森被誉为“基因治疗之父”。现在是117页\一共有143页\编辑于星期一1990年，美国NIH的FreuchAnderson博士开始了世界上第一个真正意义上的基因治疗临床试验，他们用ADA(腺苷酸脱氨酶)基因治疗了一位因ADA基因缺陷导致严重免疫缺损(severecombinedimmunodeficiency,SCID)的4岁女孩，并获得了初步成功，促使世界各国都掀起了基因治疗的研究热潮。

2000年，法国巴黎内克尔(Necker)儿童医院利用基因治疗，使数名有免疫缺陷的婴儿恢复了正常的免疫功能，取得了基因治疗开展近十年来最大的成功。现在是118页\一共有143页\编辑于星期一现状：从1990年开始，至1994年，40余项基因治疗方案被批准；至1998年，已实施373个临床方案，3134人接受了基因转移试验（其中肿瘤方案234个，受试者2134人）；截至2008年9月，全世界共已批准1472例基因治疗临床试验；至2003年，基因治疗药物上市。现在是119页\一共有143页\编辑于星期一在所有的临床试验方案中：(1)恶性肿瘤占全部基因治疗临床试验方案的首位，占总数的66%；(2)心血管疾病占全部基因治疗临床试验方案的8.1%；(3)单基因疾病占全部基因治疗临床试验方案的9.4%；(4)感染性疾病，主要是艾滋病毒(AIDS)占全部基因治疗临床试验方案的6.6%；(5)其他疾病占全部基因治疗临床试验方案的2.9%；(6)基因示踪占全部基因治疗临床试验方案的5.3%。

总的来说，在基因治疗基础研究和临床试验及产业化各个领域，美国均领先于世界，其临床方案有662个，占世界上总数的67%。现在是120页\一共有143页\编辑于星期一重点：遗传病（如血友病、囊性纤维病、家族性高胆固醇血症等）、恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病（如艾滋病、类风湿等），而且以恶性肿瘤为基因治疗研究的重点对象。现在是121页\一共有143页\编辑于星期一基因治疗的基本程序一、目的基因的选择和制备可用于基因治疗的基因需满足以下几点：（1）在体内只有少了的表达就可显著改善症状。（2）该基因的过高表达不会对肌体造成危害。二、靶细胞的选择

1.基因治疗的途径：（1）生殖细胞基因治疗（2）体细胞基因治疗

现在是122页\一共有143页\编辑于星期一2.作为靶细胞的条件：（1）最好为组织特异性细胞（2）细胞较易获得，且生命周期长（3）离体细胞较易受外源基因转化（4）离体细胞经转染和一定时间培养后再植回体内仍较易成活。三、转移载体的选择与细胞转染基因转移的载体有病毒载体和非病毒载体。基因导入方法有：病毒感染、显微注射、电穿孔、化学试剂等。四、外源基因的表达及检测利用原位杂交、Northern杂交及免疫组织化学染色等。现在是123页\一共有143页\编辑于星期一1．体细胞基因治疗：把外源基因导入患者的体细胞，以治疗或预防基因接纳者个人的疾病，只有特定的个体受益，但不能遗传给后代。2．种系细胞的基因治疗：在生殖细胞（精子、卵子或早期胚胎）中引入正常基因或修复缺陷基因以校正遗传缺陷。引入的外源基因（整合到基因组）能遗传给后代。优点：目的基因转移到机体的所有组织并遗传给后代。目前尚未开展，一是涉及伦理学问题；二是技术困难（诊断困难、引起新的插入突变的危险）

基因治疗的类型现在是124页\一共有143页\编辑于星期一8.4.1.2基因治疗的两大途径现在是125页\一共有143页\编辑于星期一指将含外源基因的载体在体外导入人体自身或异体(异种)细胞，这种细胞被称为“基因工程化的细胞”，经体外细胞扩增后输回人体。

优点：易于操作，不容易产生副作用，安全性好缺点：不易形成规模，且必须有固定的临床基地1.通过回体（exvivo）基因转移的治疗途径(体外法)现在是126页\一共有143页\编辑于星期一1.在大多数基因治疗临床试验中，来自患者血液或骨髓的细胞在实验室中培养。2.这些细胞被暴露在带有目的基因的病