第二章基因组学

第二章基因组学第1页，共32页，2023年，2月20日，星期一基因组：细胞或生物体全部的遗传物质基因组学：研究基因组的结构与功能。结构基因组学：以全部基因组测序为目标，研究基因、基因组结构、基因作图和基因定位。功能基因组学：以基因功能鉴定为目标，研究不同序列结构的功能、基因的相互作用，基因表达及调控。第2页，共32页，2023年，2月20日，星期一一、人类基因组的特点人类基因组包含30亿个碱基对.人类基因组含3-3.5万个基因.基因的编码序列仅占全基因组序列的3%.存在多基因家族和超基因家族现象。存在假基因现象。50%DNA序列为重复序列。重复序列包括高度重复序列

(重复106)和中度重复序列(重复10-105,占人类总基因35%)。卫星DNA和反向重复序列属高度重复序列。7.重复序列具有多态性。第3页，共32页，2023年，2月20日，星期一C值

基因组的大小通常以一个基因组中的DNA含量表示，称为生物体的C值；不同物种的C值差别很大；C值和进化复杂性之间没有严格的对应关系，称C值悖理。第4页，共32页，2023年，2月20日，星期一HGP于1990年正式启动，其主要目标有：识别人类DNA中所有基因；测定组成人类DNA的30亿碱基对的序列；将这些信息储存到数据库中；开发出有关数据分析工具二、人类基因组计划

（HumanGenomeProject，HGP)第5页，共32页，2023年，2月20日，星期一

人类基因组计划最终目的是测定基因组的全部序列，弄清整个基因组的结构、功能及其表达产物，彻底了解人类生命活动本质。第6页，共32页，2023年，2月20日，星期一人类染色体第7页，共32页，2023年，2月20日，星期一为什么选择人类的基因组进行研究？

人类是在“进化”历程上最高级的生物认识自身掌握生老病死规律疾病的诊断和治疗了解生命的起源在人类基因组计划中，包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。第8页，共32页，2023年，2月20日，星期一HGP的主要任务遗传图谱物理图谱序列图谱转录图谱第9页，共32页，2023年，2月20日，星期一HGP的诞生1984年12月Utah州的Alta,WhiteR受美国能源部的委托，主持召开了一个小型会议，讨论DNA重组技术的发展及测定人类整个基因组的DNA序列的意义。1985年6月，在美国加州举行了一次会议，美国能源部提出了“人类基因组计划”的初步草案。1986年6月，在新墨西哥州讨论了这一计划的可行性。随后美国能源部宣布实施这一草案。1987年初，美国能源部与国家医学研究院（NIH）为“人类基因组计划”下拨了启动经费约550万美元，1987年总额近1.66亿美元。同时，美国开始筹建人类基因组计划实验室。1989年美国成立“国家人类基因组研究中心”。诺贝尔奖金获得者J.Waston出任第一任主任。1990年，历经5年辩论之后，美国国会批准美国的“人类基因组计划”于10月1日正式启动。美国的人类基因组计划总体规划是：拟在15年内至少投入30亿美元，进行对人类全基因组的分析。第10页，共32页，2023年，2月20日，星期一美国：WASH＆MIT等7家研究中心，贡献率为54％。英国：SANGER一家研究中心，贡献率为33％。日本：RIKEN等两家研究中心，贡献率为7％。法国：GENOSCOPE研究中心，贡献率为2.8％。德国：IMB等3家研究中心，贡献率为2.2％。中国：北京华大研究中心、国家南北方基因研究中心等三家，贡献率为1％。6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例第11页，共32页，2023年，2月20日，星期一二OOO年六月二十六日克林顿宣布人类基因草图绘制完成第12页，共32页，2023年，2月20日，星期一基因数量少得惊人,只3.5万个.人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”.三分之一为“垃圾”DNA.男性基因突变比例更高.HGP对人类基因组研究结论:第13页，共32页，2023年，2月20日，星期一“人类基因组计划”大规模测定ＤＮＡ序列工作的完成，宣告“后基因组时代”的开始，功能基因组学和蛋白质组学研究成为新的生命科学前沿，HGP的划时代意义第14页，共32页，2023年，2月20日，星期一三、单核苷酸多态性（SNP）及Hapmap第15页，共32页，2023年，2月20日，星期一ACGTGTCGGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCGGTCTTAAA

Maternalchromosome

ACGTGTCGGTCTTAAA

PaternalchromosomeACGTGTCCGTCTTAAA

MaternalchromosomeACGTGTCCTACTTAAA

PaternalchromosomeThepositionoftheSNPisindicatedbythebox.Individual1isheterozygous,whileindividuals2and3arehomozygous.Individual1Individual2Individual3SNPSinglenucleotidepolymorphism(SNP)在基因组中，不同个体的DNA序列上的单个碱基的差异被称作单核苷酸多态性第16页，共32页，2023年，2月20日，星期一1.SNP概念：是指基因组序列中的单核苷酸（A,T,C或G）改变时发生的DNA序列多态性。人类基因组平均每100-1000碱基就有一个SNP。个体之间单核苷酸的差异在群体中的频率>1%。人类基因组中总共约1000万个，构成了人类遗传多样性的90%。第17页，共32页，2023年，2月20日，星期一SNPs的分类从等位基因个数上分二态SNP多态SNP从基因功能角度分编码区SNP（cSNP）同义(synonymous)SNP非同义(non-synonymous)SNP非编码区SNP第18页，共32页，2023年，2月20日，星期一SNP的频率参数MAFMinorAlleleFrequency少数等位基因频率常见位点MAF>0.1Heterozygosity杂合度Heterozygosity=2MAF(1-MAF)第19页，共32页，2023年，2月20日，星期一SNP的来源SNPs来源于家系历史上的点突变的积累。

AAAA AATA CAAAAATA AATA CAAA CAAAAGTA AATA CAAG

CAAA第20页，共32页，2023年，2月20日，星期一2.SNP的功能第21页，共32页，2023年，2月20日，星期一SNP的遗传很稳定--每一代之间不会有太大变化。3.SNP的特点第22页，共32页，2023年，2月20日，星期一4.SNP研究方法考虑因素：准确度；通量时间花费。。。。RFLP测序Taqman芯片。。。第23页，共32页，2023年，2月20日，星期一第24页，共32页，2023年，2月20日，星期一5.SNP数据库第25页，共32页，2023年，2月20日，星期一26of25SNPsinEnsemblGeneSNPViewSNPallelesTranscriptInterProdomains第26页，共32页，2023年，2月20日，星期一6.HapMapHapMap是HaplotypeMap的简称，Haplo意为单一，在基因组中专指来自父母的一对染色体中的一条。Haplotype就是单条染色体中的一段，译作单体型(有人译作单倍型)，是描述遗传差异的一种主要方式。第27页，共32页，2023年，2月20日，星期一HapMap计划建立了人类全基因组遗传多态图谱；依据这张图谱我们可以进一步研究基因组的结构特点以及SNP位点在人群间的分布情况，为群体遗传学的研究提供数据，为遗传性疾病致病基因在基因组上的定位提供高密度的SNP位点。第28页，共32页，2023年，2月20日，星期一HapMap的构建分为三个步骤：（a）在多个个体的DNA样品中鉴定单核苷酸多态性（SNPs）；（b）将群体中频率大于1%的那些共同遗传的相邻SNPs组合成单体型；（c）在单体型中找出用于识别这些单体型的标签SNPs。通过对图中的三个标签SNPs进行基因分型，可以确定每个个体拥有哪一个单体型。第29页，共32页，2023年，2月20日，星期一

国际单体型图谱项目已经从来自数个不同人群测出超过百万个单核苷酸多态性。这次将初步工作的公布象征着单体型图谱工作的一个重大里程碑。项目旨在建立一个帮助研究者发现人类疾病及其对药物反应相关基因的公众资源。第30页，共32页，2023年，2月20日，星期一大多数染色体区域只有少数几个常见的单体型