第二基本概念

第二基本概念第1页，共79页，2023年，2月20日，星期一【目的要求】掌握毒理学的一些重要概念掌握常用毒性指标及意义熟悉安全限值指标及意义了解剂量-反应曲线的转换2第2页，共79页，2023年，2月20日，星期一【内容】基本概念毒物毒性毒作用剂量-反应关系及曲线常用毒性指标及意义安全限期指标及意义3第3页，共79页，2023年，2月20日，星期一第一节 毒物、毒性和毒作用Section1Toxicant,ToxicityandToxicEffect4第4页，共79页，2023年，2月20日，星期一【内容】一、毒物及分类二、毒性及分级三、毒作用及分级四、损害作用与非损害作用五、毒效应谱六、靶器官七、生物标记物5第5页，共79页，2023年，2月20日，星期一一、毒物及分类毒物(toxicant/poison)是指在一定条件下以较小剂量进入机体就能干扰正常生化过程或生理功能引起暂时的或永久性的病理改变，甚至危及生命外源物质或因素较小剂量干扰正常的生化或生理暂时的或永久性的病理改变甚至危及生命6第6页，共79页，2023年，2月20日，星期一Allsubstancesarepoisons,thereisnonewhichisnotapoison.Therightdosedifferentiatesapoisonandremedy.所有物质都是毒物，没有不是毒物的物质。适当的剂量区分决定其为毒物还是药物。Nosubstanceisapoisonbyitself.Itisthedosethatmakesasubstanceapoison.没有物质天生是毒物，是剂量决定其是否为毒物。Paracelsus(1493-1548)7第7页，共79页，2023年，2月20日，星期一剂量决定是否为毒物！

Dosemakesapoison!8第8页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒物分类ToxicantClassification为什么要分类？种类繁多有助于了解毒物的化学和生物学特性有助于制定法规有助于管理有助于毒理学研究怎么分类？9第9页，共79页，2023年，2月20日，星期一一、毒物分类按毒物的分布范围及用途分类按化学结构和理化性质分类按化学结构按理化性质按毒性级别分类按毒作用的生理生化机制分类按毒作用性质和部位分类10第10页，共79页，2023年，2月20日，星期一按毒物的用途及分布范围分类工业毒物环境污染物农用化学物嗜好品（日用化学品）生物毒素放射性物质军事毒物医用药物等11第11页，共79页，2023年，2月20日，星期一按化学结构和理化性质分类按化学结构芳香胺卤代碳氢化学物重金属等按理化性质气体液体粉尘等12第12页，共79页，2023年，2月20日，星期一按毒性级别分类剧毒高毒低毒等13第13页，共79页，2023年，2月20日，星期一按毒作用的生理生化机制分类巯基抑制剂一些重金属二巯基丙醇解毒高铁蛋白形成剂 还有？氧化剂等脂质氧化剂14第14页，共79页，2023年，2月20日，星期一按毒作用部位和性质分类按毒作用主要部位肝毒物肾毒物神经毒物等 还有那些？按毒物生物学效应致癌物致畸物致突变物等 区别？15第15页，共79页，2023年，2月20日，星期一中毒Intoxication

是指生物体触毒后功能性或器质性改变或出现的疾病状态急性:一次或24h内多次亚急性:≤1个月亚慢性:~3个月慢性:

>6个月进一步进行描述和机制毒理学研究的依据资料16第16页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、毒性及其分级毒性与之相关联的概念?危险度(risk)也称为危险性或风险度归因危险度危害性(hazard)安全性(safety)17第17页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒性Toxicity是外源物/因素造成机体损害的能力毒性较高的物质毒性较低的物质

怎么界定?18第18页，共79页，2023年，2月20日，星期一危险度及相关概念危险度归因危险度相对危险度19第19页，共79页，2023年，2月20日，星期一危险度：是指在特定的接触条件下终生接触某环境因素引起个体或群体产生有害效应（损伤、疾病或死亡）的预期频率特定条件下终生接触在什么情况下发生？预期频率归因危险度：是指人群接触某因素而发生有害效应的可能频率接触某因素20第20页，共79页，2023年，2月20日，星期一危险度与归因危险度比较危险度 vs 归因危险度

终身 接触个体/群体 群体预期 可能21第21页，共79页，2023年，2月20日，星期一相对危险度(ComparativeRisk)是指接触组与对照组的危险度的比值22第22页，共79页，2023年，2月20日，星期一危害性与安全性危害性(hazard)是指定性表示外源物/因素对人群健康引起的有害作用安全性(safety)是指无危险或危险度可为社会接受(即危险度可忽略)即笼统地指在通常条件下接触的外源物/因素对人体和人群健康不会有毒害作用23第23页，共79页，2023年，2月20日，星期一

外源物/因素是否对生物体造成有害影响及损害程度，不仅取决于该物质本身的理化特性和毒性大小还与接触途径和方式生物体的遗传、健康、发育状态等有直接关系24第24页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、毒作用与分类毒作用(toxiceffect)又称毒效应，是外源物/因素对机体所致的不良或有害的生物学改变故又称不良反应、损伤作用或损害作用决定毒作用的要素外源物/因素本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间与机体或组织大分子互相作用25第25页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒作用的分类按毒作用发生的时间分类按毒作用发生部位分类按毒作用损伤的恢复情况分类按毒作用性质分类26第26页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒作用按发生的时间分类急性毒作用(acutetoxiceffect)指短时间内(24h)一次或多次接触外源物/因素后，在短期(2周)内出现的毒作用慢性毒作用(chronictoxiceffect)指长期甚至终生接触小剂量外源物/因素产生的毒作用迟发性毒作用(delayedtoxiceffect)是指机体接触外源物/因素后无中毒症状或虽有但似已恢复，经过一定时间才表现出来的毒性作用i.e.一氧化碳、有机磷农药远期毒作用(remotetoxiceffect)27第27页，共79页，2023年，2月20日，星期一远期毒作用指外源物/因素作用于机体或停止接触后，经过若干年后发生不同于中毒病理改变的毒作用如：二恶英(2,3,7,8-TCDD,dioxin)皮肤角质化/死亡癌症？二恶英子代畸形反应停(thalidomine)子代畸形28第28页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒作用按发生的部位分类局部毒性作用(localtoxiceffect)外源物/因素在机体接触部位造成的损害作用 仅此而已吗？外源物/因素在机体的蓄积部位造成的损害作用i.e.四环素牙全身毒性作用(systemictoxiceffect)外源物/因素或其代谢产物导致的机体损伤物能经血液循环到达其他组织器官而引起的毒作用29第29页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒作用按损伤的恢复情况分类可逆毒性作用(reversibletoxiceffect)是指停止接触后可逐渐消失的毒性作用不可逆毒性作用(irreversibletoxiceffect)永久性损伤是指在移除外源物/因素后其毒性作用继续存在其对机体造成的损害作用甚至可进一步发展i.e.?Dioxin/BaP的致突变—致癌30第30页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒作用按作用性质分类一般毒性(generaltoxicity)外源物/因素在一定的剂量范围内经一定的接触时间，按一定的接触方式，均可能产生某些毒作用特殊毒性(specifictoxicity)指接触外源物/因素后引起不同于一般毒作用规律或出现特殊病理改变的毒作用如：过敏反应(hypersensitivity)外源物具(半)抗原性，能与内源性蛋白质结合成抗原而激发抗体产生 过敏源反复触该物质可产生抗原抗体反应，引起典型的、与一般毒性表现明显不同的过敏症状。也称为变态反应(allergicreaction)Tobecontinued31第31页，共79页，2023年，2月20日，星期一毒作用按作用性质分类特异体质反应(idiosyncraticreaction)通常是指机体由于遗传性异常而对外源物/因素的一种在健康个体中没有的反应i.e.缺乏胆碱酯酶给予琥珀碱后，呈现持续的肌肉僵直和窒息i.e.缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶（高铁血红蛋白症）对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感32第32页，共79页，2023年，2月20日，星期一四、损害作用与非损害作用损害作用(adverseeffect)机体功能容量下降机体维持稳态能力降低机体对其它某些环境因素不利影响的易感性增高机体状态正常但生长发育过程受到影响、寿命可能缩短非损害作用它们都是外源物在机体内引起的生物学作用在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化所以损害作用与非损害作用在一定意义上是相对的33第33页，共79页，2023年，2月20日，星期一五、毒效应谱毒效应谱(spectrumoftoxiceffects)是指机体接触外源物后引起机体多种变化由于化学物的性质和剂量不同各器官、组织的特性等等表现为：机体因外源化学物的负荷增加意义不明的生理和生化改变亚临床改变临床中毒（致癌、致突变和致畸胎作用）死亡剂量？34第34页，共79页，2023年，2月20日，星期一35第35页，共79页，2023年，2月20日，星期一与毒效应谱相关概念耐受(Tolerance)是由于试验前对某化学物或结构类似外源物的暴露导致该外源物毒作用反应性降低的状态抗性(Resistance)指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至于与暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性适应(AdaptationvsAcclimation)

是指机体对一种通常能引起有害作用的化学物显示易感性降低或不易感性Differencebetweenadaptationandacclimation!!!Resistanceisonestepofadaptation,butacclimationis?36第36页，共79页，2023年，2月20日，星期一六、靶器官TargetOrgan是指外源化学物发挥毒作用的器官毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官中的浓度但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所为什么？37第37页，共79页，2023年，2月20日，星期一选择性毒作用SelectiveToxicEffects是指在接触条件完全相同的情况下，外源物对不同生命物质(livingmatter)的毒性大小不一样或只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组织器官不具有毒作用的现象38第38页，共79页，2023年，2月20日，星期一为什么会出现选择毒性？选择毒性的成因物种差异个体差异细胞学差异不同生物/组织器官对外源物生物转化的差异不同组织器官对外源物亲和力的差异不同组织器官对外源物所致损害的修复能力的差异39第39页，共79页，2023年，2月20日，星期一选择毒性作用有什么意义？

帮助我们形成三个重要观念外源物进人机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性在外源物选择毒性中受到损害的生命物质称非经济型(uneconomicform)或非期望型的生命物质(undesirableform)未受到损害或受到保护的生命物质则称为经济型(economicform)或期望型的生命物质(desirableform)40第40页，共79页，2023年，2月20日，星期一七、生物学标志/记（物）Biomarker生物学标志物是针对通过生物学屏障并进人组织或体液的化学物及其代谢产物，或它们引起的生物学效应而采用的检测指标依毒性发生过程中的不同阶段分为接触标志效应标志易感性标志41第41页，共79页，2023年，2月20日，星期一生物学标志（记）的种类接触标志(exposurebiomarker)指组织、体液或排泄物中的外源物、其代谢产物或与内源性物质反应的产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。用于人群可定量确定个体的暴露水平效应标志(biomarkerofeffect)

是指机体行为、生理生化、基因表达等的异常或改变，可反应不同靶剂量的外源物或其代谢物的中间产物对健康有害效应的信息易感性标志(biomarkerofsusceptibility)是反映机体对外源化学物的生物敏感性的指标42第42页，共79页，2023年，2月20日，星期一43第43页，共79页，2023年，2月20日，星期一第二节

剂量、剂量-反应关系Section2Dose,Dose-ResponseRelationship44第44页，共79页，2023年，2月20日，星期一【内容】剂量(dose)效应(effect)和反应(response)剂量-反应关系(dose-responserelationship)45第45页，共79页，2023年，2月20日，星期一一、剂量Dose给予机体的量vs机体接触的量接触剂量(exposuredose)又称外剂量，是指外源物与机体的接触剂量，此可以是单次接触或某浓度一定时间的接触吸收剂量(absorbeddose)又称内剂量，指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的剂量到达剂量(delivereddose)又称靶剂量(targetdose)或生物有效剂量(biologicallyeffectivedose)，是指吸收后到达靶位点的外源物/其代谢产物的剂量46第46页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、效应(effect)和反应(response)

效应：一定剂量外源物与机体接触后所引起的生物学变化，常用强度或发生率来表示。分为：量效应(quantitativeeffect)观察结果属于计量资料，有强度和性质的差别，以数值表示质效应(qualitativeeffect)没有强度的差别，不能以具体的数值表示，只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示如死亡率、肿瘤发生率等47第47页，共79页，2023年，2月20日，星期一反应：是指接触一定外源物后，表现某种效应并达到一定强度的个体在群体中所占的比例一般以百分率或比值表示

效应vs反应效应仅涉及个体，即一个人或动物；可以用一定计量单位来表示其强度反应则涉及群体，如一组动物或一群人；其强度用百分率或比值表示，如反应率、死亡率48第48页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、剂量-反应关系

Dose-responseRelationship随着外源物的剂量变化，机体的毒效应的程度变化或出现某种效应的个体在群体中所占比例变化剂量增加、程度和比例？剂量-反应关系外源物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系剂量-效应关系表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系49第49页，共79页，2023年，2月20日，星期一剂量-反应曲线does-responsecurve以剂量为自变量(independentvariable)，反应百分率为因变量(dependentvariable)在自然数坐标上作图所得曲线剂量与一种量效应间的关系直线曲线双曲线指数曲线50第50页，共79页，2023年，2月20日，星期一剂量-反应曲线回归方程直线 Y=a+bX指数曲线 Y=a+blgX 或 lgY=a+bX双曲线 lgY=a+blgX51第51页，共79页，2023年，2月20日，星期一52第52页，共79页，2023年，2月20日，星期一剂量-反应曲线的转换对称S型曲线转换反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线不对称S型曲线转换反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线为什么要转换？53第53页，共79页，2023年，2月20日，星期一剂量反应曲线转换图54第54页，共79页，2023年，2月20日，星期一确定剂量反应关系的意义直观了解毒作用的性质和特点便于选择直线化方法，进行统计学处理便于进行内插和外推55第55页，共79页，2023年，2月20日，星期一如何获得明确的剂量反应关系合理的设计剂量组、同一个体不同剂量或不同剂量组观察同一有害效应指标准确记录不同剂量下的效应或反应良好的设施恰当的统计学处理56第56页，共79页，2023年，2月20日，星期一剂量-反应(效应)关系曲线的确定渐升曲线？渐降曲线？用趋势分析确定是否存在剂量反应关系排除混杂因素便于确定因果关系回归方程的拟合与外推57第57页，共79页，2023年，2月20日，星期一剂量-反应(效应)关系曲线的特殊情况曲线发生转折。原因？在高剂量下出现（一种）可干扰既定效应的现象这时剂量反应（效应）关系是指曲线发生转折之前所表现的规律性有时由于干扰使某些剂量以上的既定效应不能出现观察不到预期结果还有什么因素要考虑？58第58页，共79页，2023年，2月20日，星期一时间与毒性

接触期限与剂量反应（效应）关系暴露时间与浓度累积剂量(cumulativedose)Haber(1924)ct=k(k：特定化学物的特定常数)

影响效应出现的因素吸收速度、代谢活化、病损发展潜伏期(latencyperiod)致癌(carcinogenesis)效应持续时间可逆效应59第59页，共79页，2023年，2月20日，星期一时间与毒性—其它生物学因素生物节律外来干涉化学物的作用存在时间性毒性(chronotoxicity)生理状态许多药物对机体的作用（毒性或疗效）都有昼夜节律60第60页，共79页，2023年，2月20日，星期一第三节 常见毒性参数Section3CommonToxicityReferences61第61页，共79页，2023年，2月20日，星期一【内容】特定剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带(toxiceffectzone)62第62页，共79页，2023年，2月20日，星期一一、特定剂量或浓度绝对致死量或浓度(absolutelethaldose,LD100或LC100)指引起受试实验对象全部死亡所需要的最低剂量或浓度最大耐受剂量或浓度(maximaltolerancedose,MTD,LD0或MTC,LC0)指不引起受试对象出现死亡的最高剂量或浓度最小致死剂量或浓度(minimallethaldose,MLD,LD01或MLC,LC01)指引起个别受试实验对象死亡的剂量或浓度63第63页，共79页，2023年，2月20日，星期一半数效应量半数效应量/浓度(ED50/EC50)是指能使受试动物出现效应的概率为50%的剂量半数致死剂量/浓度(medianlethaldose,LD50/LC50)指引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度

LD50常用以表示急性毒性的大小数值越小，毒性越强数值越大，毒性越低64第64页，共79页，2023年，2月20日，星期一二、阈剂量和最大无作用剂量阈剂量或浓度(thresholddose/concentration)指引起受试对象中的少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量(minimaleffectlevel,MEL)?主观性！相关概念阈值(threshold)机体不发生损害的浓度或剂量绝对阈值(absolutethreshold)毒物不会与靶细胞/分子相互作用的浓度65第65页，共79页，2023年，2月20日，星期一阈值另类理解阈值是指“要开始”发生有害效应的浓度现实或生物阈值(realorbiologicalthreshold)在此浓度下不发生导致损害所必需的生物化学反应表观阈值(apparentthreshold)不能测出化学物到达靶细胞的浓度于是不产生有害效应66第66页，共79页，2023年，2月20日，星期一最大无作用剂量在一定时间内，一种毒物按一定方式或途径与机体接触现有最佳条件下不能观察到任何对机体的损害作用的最高剂量观察到有害作用的最低剂量(lowestobservedadverseeffectlevel,LOAEL)能检出外源化学物毒性效应的最低剂量未观察到有害作用剂量(noobservedadverseeffectlevel，NOAEL)，简称无作用剂量用最敏感的方法未能检出毒物毒性效应的最大剂量阈值最大无作用剂量(maximalno-effectlevel)及相关概念67第67页，共79页，2023年，2月20日，星期一统计学阈值(statisticalthreshold)在多个浓度组中使效应增强或反应率增高且有统计学意义的最低浓度，如LOAEL在不同实验条件下，统计学阈值不同在其下不发生导致损害所必需的生物化学反应个体阈值(individualthreshold)指化学物刚开始引起个体出现效应的最低浓度对同一物种，相同染毒途径，相同效应和相同观测方法个体间的阈值可差异很大，且在不同时间会有波动个体差异很大？波动？个体阈值大致在LOAEL到NOAEL之间其它相关阈值概念68第68页，共79页，2023年，2月20日，星期一在安全性毒理学评价时常假设NOAEL为阈值（个体）的近似值，特别是在食品安全性毒理学评价时而对于车间卫生标准制订，则由于接触人群仅为社会人群的小部分，一些国家常以LOAEL代替近年来简单提到阈值一词时，是指后一种概念，即LOAEL而前一种概念的阈值已不用，完全以LOAEL代替阈值的应用69第69页，共79页，2023年，2月20日，星期一基准剂量(benchmarkdose,BMD)Crump(1984)提出用基准/基线剂量代替NOAEL和LOAEL都是实验中的两个具体剂量值，易受每组样本含量大小和组间剂量距宽窄等因素的影响BMD是指ED1或ED5，或ED10的95%可信限下限。是用实验中全部剂量组的数据经统计处理而得阈值的应用70第70页，共79页，2023年，2月20日，星期一NOAEL并不意味着“零危险度(risk-free)”从量效应终点(quantitativeeffect,continuousendpoints)（计量反应资料）求得NOAEL仍有5%的危险度，即平均反应率为5%由质效应终点(qualitativeeffect)（计数反应资料）求得NOAEL其危险度超过10%71第71页，共79页，2023年，2月20日，星期一三、毒作用带(toxiceffectzone)急性毒作用带(acutetoxiceffectzone,Zac)为半数