第一章卤化反应

第一章卤化反应第1页，共104页，2023年，2月20日，星期一ComprehensiveOrganicFunctionalGroupTransformationscomprehensiveorganicsynthesis第2页，共104页，2023年，2月20日，星期一卤化反应：

在有机化合物分子中建立C-X，得到含卤化合物的反应

工业应用：20世纪20年代以后

1923年：甲烷气相氯化的工业装置建成

1931年：工业生产氟氯甲烷

1958年：氧化氯化法合成卤代烷

现在：广泛用于有机合成，制备各种重要的原料、中间体和工业溶剂第3页，共104页，2023年，2月20日，星期一

1.制备含卤素的有机药物

2.卤化物是官能团转化中一类重要的中间体。药物中间体糖皮质激素醋酸可的松

3.将卤素原子作为保护基、阻断基，用于提高反应的选择性

卤化反应在有机合成中的用途：第4页，共104页，2023年，2月20日，星期一

卤化反应的类型(底物类型分)

不饱和烃的卤加成饱和烷烃、芳香环上的卤取代烯丙位、苄位上的卤置换醛酮羰基α-位的卤置换

羧酸羟基的卤置换：形成酰卤、卤代烃第5页，共104页，2023年，2月20日，星期一反应类型亲电加成亲电取代亲核取代自由基反应第6页，共104页，2023年，2月20日，星期一常用的卤化剂卤素（X2）：Cl2、Br2次卤酸（HOX）：HOCl、HOBrN-卤代酰胺：

如N-溴（氯）代乙酰胺（NBA，NCA）

N-溴（氯）代丁二酰亚胺（NBS，NCS）卤化氢（HX）：HCl、HBr第7页，共104页，2023年，2月20日，星期一第一节不饱和烃的卤加成反应学习内容：卤素、次卤酸（酯）、N-卤代酰胺、卤化氢对不饱和键的加成反应基本要求：掌握以上卤化剂对不饱和键的加成反应的机理、反应条件与产物之间的关系以及应用实例。第8页，共104页，2023年，2月20日，星期一一、卤素对烯烃的加成反应

概述

烯烃和卤素加成，得到1，2-二卤代物。氟太活泼，与烯烃的加成在有机合成上无实用意义。碘与烯烃的反应不容易发生，应用亦很少。氯、溴与烯烃的加成是精细化工领域普遍应用的单元反应技术之一，我们将重点介绍。第9页，共104页，2023年，2月20日，星期一

F2是卤素中最活泼的元素，与烯烃的反应非常剧烈，放出大量的热，易发生爆炸。常伴随取代、聚合等副反应，难以得到单纯的加成产物。因此，在合成上，烯烃的氟加成应用价值很小。而且，由于C-F键比C-H键还稳定，氟化物不宜作为有机合成的中间体。含氟药物：引入氟原子的方法：卤素-卤素置换反应F2第10页，共104页，2023年，2月20日，星期一光引发下的自由基反应碘与烯烃的反应不容易发生。（原因：C-I键不稳定，碘加成反应是一个可逆过程。热稳定性、光稳定性都很差I2第11页，共104页，2023年，2月20日，星期一氟代和碘代往往通过间接方法，如：SbF3---三氟化锑第12页，共104页，2023年，2月20日，星期一这是从氯烷制备碘烷的方法，产率高，但只限于制备伯碘烷。卤代烷反应速率：一级＞二级＞三级第13页，共104页，2023年，2月20日，星期一1.卤素与烯烃的亲电加成反应（1）反应历程：第一步：卤正离子向π键进攻，形成三员环卤正离子或开放式碳正离子的过渡态。

第14页，共104页，2023年，2月20日，星期一第二步：对于过渡态（1）：卤负离子从环状卤正离子的背面向碳原子做亲核进攻，得到一对外消旋体的反式加成产物。注：卤负离子究竟从三员环背面进攻哪一个碳原子，取决于形成碳正离子的稳定性。

碳正离子的稳定性：叔>仲>伯连有烷基、烷氧基、苯基等给电子基团的烯键碳原子是卤负离子优先进攻的位置。第15页，共104页，2023年，2月20日，星期一例1.主要产物第16页，共104页，2023年，2月20日，星期一对于过渡态（2）：卤负离子进攻开放式的碳正离子，由于C-C键的自由旋转，常得到相当量的顺式加成产物。第17页，共104页，2023年，2月20日，星期一（2）影响反应的因素：

a.烯键邻近基团与烯键碳原子相连的取代基性质不仅影响着烯键极化方向，而且直接影响着亲电加成反应的难易程度。

烯键碳原子上连有推电子基，有利于烯烃卤加成反应的进行。反之，若烯键碳原子上连有吸电子基团，则不利于反应进行。推电子基：如HO—RO—CH3CONH—C6H5—R—吸电子基：如—NO2—CN—COOH—COOR—SO3H—X第18页，共104页，2023年，2月20日，星期一b.卤素活泼性

Cl正离子的亲电性比Br正离子强，所以，氯与烯烃的加成反应的速度比溴快，但选择性比溴差。c.溶剂常用溶剂有CCl4、CHCl3、CH2Cl2、CS2、Et2O、CH3COOC2H5等惰性溶剂。d.温度反应温度一般不宜太高，如烯烃与氯的反应，需控制在较低的反应温度下进行，以避免取代等副反应发生。第19页，共104页，2023年，2月20日，星期一立体化学问题顺式第20页，共104页，2023年，2月20日，星期一环卤鎓离子也可以形成在氯或碘的加成中，但是氯的电负性较大，原子半径小，因此会出现顺式（syn-）加成（why?）

第21页，共104页，2023年，2月20日，星期一第22页，共104页，2023年，2月20日，星期一2.卤素与烯烃的自由基加成需要光或自由基引发剂催化。光卤加成反应特别适用于双键上具有吸电子的烯烃、芳环。例2：第23页，共104页，2023年，2月20日，星期一3.卤素与炔烃的加成得反式二卤烯烃第24页，共104页，2023年，2月20日，星期一二、次卤酸及其酯对烯烃的加成次卤酸与烯烃加成，按照马氏规则，卤素加成在双键的取代较少的一端，生成β-卤醇。2.反应机理选择性与卤素加成相同。环卤鎓离子第25页，共104页，2023年，2月20日，星期一3.次卤酸很不稳定，极易分解，需现制现用。次氯酸或次溴酸可用氯气或溴素与中性或含汞盐的碱性水溶液反应而得到。第26页，共104页，2023年，2月20日，星期一4.次氯酸酯与烯烃的反应机理:与次氯酸与烯烃的反应相同。最常用的次氯酸酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的β-卤醇的衍生物。第27页，共104页，2023年，2月20日，星期一三、N-卤代酰胺与烯烃的加成是制备β-卤醇的又一重要方法。反应历程与次卤酸（酯）与烯烃的亲电加成类似。2.特点：

卤正离子由质子化的N-卤代酰胺提供，

—OH等负离子来自反应溶剂（H2O、ROH、DMSO、DMF)。3.四种常用的N-卤代酰胺：

N-溴（氯）代乙酰胺

N-溴（氯）代丁二酰亚胺第28页，共104页，2023年，2月20日，星期一4.定位：遵循马氏规则第29页，共104页，2023年，2月20日，星期一注：一个从烯烃制备α-溴酮的很好方法！（β-溴醇）（α-溴酮）高立体选择性第30页，共104页，2023年，2月20日，星期一例：第31页，共104页，2023年，2月20日，星期一四、卤化氢与烯烃的加成卤化氢对烯烃加成，得到卤素取代的饱和烃。1.卤化氢与烯烃的离子型亲电加成（1）反应历程：第32页，共104页，2023年，2月20日，星期一（2）影响反应定位方向的主要因素

a.活性中间体碳正离子的稳定性氢原子加到能形成最稳定的碳正离子的那个双键碳原子上。

叔碳正离子>仲碳正离子>伯碳正离子即：R3C+>R2HC+>RH2C+

第33页，共104页，2023年，2月20日，星期一b.烯键上取代基的电子效应卤化氢与烯烃的离子型亲电加成是反应的第一步，烯键的质子化发生在电子云密度较大的烯键碳原子上。当烯键碳原子上连有推电子取代基时，加成方向符合马氏规则；连有吸电子基时，加成方向反马氏规则。第34页，共104页，2023年，2月20日，星期一第35页，共104页，2023年，2月20日，星期一2.溴化氢对烯烃的自由基加成历程反应的定位：反马氏规则碳自由基的稳定性顺序：叔R3C·>仲R2HC·>伯RH2C·

碳自由基可与苯环、烯键、烃基发生共轭或超共轭效应而得到稳定，故溴倾向于加在含氢较多的烯烃碳原子上。第36页，共104页，2023年，2月20日，星期一

自由基也称游离基，是一个带有单电子（未配对电子）的原子或基团（它们不带电是中性的），碳自由基有七个电子。

自由基freeradicalMe4PbHeatPb+4CH3(

PhCO2

)22PhCO2-CO22Ph(

Me3CO)22Me3COLight过氧化二苯甲酰过氧化二叔丁基第37页，共104页，2023年，2月20日，星期一注：只有溴化氢才能和烯烃发生自由基型亲电加成反应！

在过氧化物存在或光照的条件下，烯烃和溴化氢发生自由基型加成反应并得到反马氏规则的产物，这一研究无论是在理论还是在工业上都有非常广泛的应用。

利用烯烃加溴化氢的离子型亲电加成途径和自由基型加成途径，我们可以有选择性的制备两种类型结构的溴代物。第38页，共104页，2023年，2月20日，星期一3.卤化氢对炔烃的加成五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应第39页，共104页，2023年，2月20日，星期一反马氏加成炔烃的硼氢化－卤解反应来说，反应产物的立体化学常随卤化剂和反应条件不同而异。如1－辛炔经过硼氢化，用碘和氢氧化钠水溶液作用生成E碘代烯烃。第40页，共104页，2023年，2月20日，星期一第二节烃类的卤取代反应学习内容：卤素、N-卤代酰胺及其它的卤化剂对烯丙位、苄位和芳环上的氢的取代反应。基本要求：

掌握各类反应的反应机理、反应条件、影响反应的主要因素以及在精细化工中的应用。第41页，共104页，2023年，2月20日，星期一

一、脂肪烃的卤取代反应1.烯丙位碳原子上的卤取代反应2.苄位碳原子上的卤取代反应

二、芳烃的卤取代反应第42页，共104页，2023年，2月20日，星期一一、脂肪烃的卤取代反应

1.饱和脂肪烃上的卤取代反应饱和脂肪烃上的氢原子活性比较小，需在高温、光照或自由基引发剂的存在下，才能发生卤取代反应。经历自由基历程。烷烃中氢原子的活泼性顺序是：

叔氢＞仲氢＞伯氢！自由基的稳定性顺序：3＞2＞1＞CH3·不同卤素与烷烃进行卤化反应的活性顺序为：F>Cl>Br>I烷烃卤化时，卤原子的选择性是I＞Br＞Cl＞F

第43页，共104页，2023年，2月20日，星期一2.应用第44页，共104页，2023年，2月20日，星期一2.烯丙位和苄位碳原子上的卤取代反应烯丙位和苄位氢原子比较活泼，在高温、光照或自由基引发剂的存在下，容易发生卤取代反应。

第45页，共104页，2023年，2月20日，星期一反应机理：自由基反应第46页，共104页，2023年，2月20日，星期一影响反应的因素（1）取代基

a.苄位及其邻、对位，或烯丙位上若接有给电子基团，活性中间体碳自由基的稳定性加强，反应增快；反之，接有吸电子基团，反应受阻。如：苄位二卤代物的制造比一卤代物困难的多，原因正是如此。第47页，共104页，2023年，2月20日，星期一b.反应物分子中若存在多种烯丙位C-H键，同样，因碳自由基稳定性的关系，它们反应活性顺序为：叔碳自由基>仲碳自由基>伯碳自由基（2）卤化试剂常用的卤化试剂有卤素、次氯酸叔丁酯、N-溴（氯）代丁二酰亚胺等。其中，NBS、NCS有选择性高、副反应少等优点。（3）温度烯丙位卤代一般在高温下进行，低温有利于烯键与卤素的加成。苄位氢原子的卤代同样如此。过氧化二苯甲酰

第48页，共104页，2023年，2月20日，星期一（4）溶剂反应大多采用无水非极性惰性溶剂，如四氯化碳、苯、石油醚等。反应若是液体，也可不用溶剂。制备苄位，烯柄位取代的卤代物第49页，共104页，2023年，2月20日，星期一二、芳烃的卤取代反应1.反应机理：离子型亲电取代反应首先由极化了的卤素分子或卤正离子向芳环做亲电进攻，形成σ-络合物，然后很快失去一个质子而得卤代芳烃。2.亲电试剂的主要形式a.在反应中被极化的卤素分子b.在催化剂（如路易丝酸等）作用下发生极化的卤素分子c.由卤化剂提供的卤素正离子如NBS、HOX、酰基次卤酸酐等d.其他形式的亲电试剂分子（如卤代酰胺等）第50页，共104页，2023年，2月20日，星期一3.影响反应的因素：（1）芳烃取代基：芳环上取代基的电子效应对芳烃卤代的难易及卤代的位置均有很大的影响。芳环上连有给电子基，卤代容易进行，且常发生多卤代现象。但适当的选择和控制反应条件，可使反应停止在单、双卤代阶段。第51页，共104页，2023年，2月20日，星期一

芳环上若连有吸电子基团，反应较困难。一般需用Lewis酸催化，并在较高的温度下进行卤代，或采用活性较大的卤化试剂。第52页，共104页，2023年，2月20日，星期一（2）芳核：

含多余π电子的芳杂环（如吡咯、呋喃、噻吩），卤代反应比苯容易进行。反之，缺π电子的芳杂环（如吡啶），卤代反应比苯难。注：具有推电子基的吡啶络合物的卤取代反应比较容易，可在较温和的条件下进行。第53页，共104页，2023年，2月20日，星期一第54页，共104页，2023年，2月20日，星期一第55页，共104页，2023年，2月20日，星期一第56页，共104页，2023年，2月20日，星期一（3）卤化试剂：F2直接用F2与芳烃作用制取氟代芳烃，反应非常剧烈，需在氮气或氩气稀释下于-78℃下进行，故无实用意义。I2

单独使用I2对芳烃进行碘代反应效果不好，由于反应生成的碘化氢具有还原性，可使碘代产物可逆转化又成为原料芳烃。（1）去除HI：

a.加入氧化剂

b.加入碱性缓冲物质

c.加入金属氧化物（2）采用强碘化剂，如ICl(一氯化碘）等来提高碘正离子浓度。第57页，共104页，2023年，2月20日，星期一第58页，共104页，2023年，2月20日，星期一二、羧酸的α-卤取代反应一、醛、酮的α-卤取代反应第三节羰基化合物的卤取代反应学习内容：

卤化剂对羰基α位氢的卤取代反应。

第59页，共104页，2023年，2月20日，星期一一、醛、酮的α-卤取代反应

羰基的α-H比较活泼，在酸或碱的催化下，可被卤原子取代，生成α-卤代羰基化合物。第60页，共104页，2023年，2月20日，星期一1.酮的α-卤取代反应反应历程:离子型亲电取代反应注:反应历程与催化剂的性质有关。

一般来说，羰基化合物在酸（包括Lewis酸）或碱（无机或有机碱）催化下，转化为烯醇形式，才能和亲电的卤化剂反应。第61页，共104页，2023年，2月20日，星期一（1）酸催化的α-卤取代，需要适量的碱的参与，以帮助α-H的脱去。例：苯乙酮的溴化第62页，共104页，2023年，2月20日，星期一

（2）在酸催化下不对称酮的α-卤代主要发生在与推电子基相连的α-碳原子上，因为推电子基有利于酸催化下烯醇的稳定。

注：在α位上具卤素等吸电子基时，卤代反应受到抑制，故同一个α-碳原子上引入第二个卤原子相对困难。第63页，共104页，2023年，2月20日，星期一

（3）而碱催化反应，α-卤代容易在与吸电子基相连的α-碳原子上进行，反应进行到α位彻底卤代为止。甲基酮化合物降解生成少一个碳原子的羧酸的有效方法！第64页，共104页，2023年，2月20日，星期一第65页，共104页，2023年，2月20日，星期一第66页，共104页，2023年，2月20日，星期一第67页，共104页，2023年，2月20日，星期一

四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）α,β不饱和酮的α’卤取代反应第68页，共104页，2023年，2月20日，星期一第69页，共104页，2023年，2月20日，星期一2.醛的α-卤取代反应

在酸或碱的催化下，醛基碳原子上的氢和α-碳原子上的氢都可以被卤素取代，而且，还可能有其它聚合等副反应发生。第70页，共104页，2023年，2月20日，星期一对于无α-氢原子的芳香醛，可利用这一性质，用卤素直接取代醛基碳原子上的氢原子，生成相应酰卤。为了得到预期的α-卤代醛，一般可将醛转化成烯醇酯，然后再与卤素反应。第71页，共104页，2023年，2月20日，星期一在少量1，4-二氧六环存在下，于-12~5℃，使醛与溴和二氧六环的络合物反应第72页，共104页，2023年，2月20日，星期一2.卤代铜与醛反应，可以较高收率得到α-卤代醛3.1第73页，共104页，2023年，2月20日，星期一二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应第74页，共104页，2023年，2月20日，星期一

2节第75页，共104页，2023年，2月20日，星期一三、羧酸或衍生物的α-卤取代反应（1）机理：离子型亲电取代反应

(同上)（2）特点：羧酸的α-氢原子的不够活泼第76页，共104页，2023年，2月20日，星期一

一般需将羧酸先转化成α-氢原子活性较大的酰氯或酸酐，然后再用卤素或N-溴代丁二酰亚胺等卤化剂进行α-卤代。第77页，共104页，2023年，2月20日，星期一

还可以使羧酸在催化量的三卤化磷或红磷的存在下与卤素反应。第78页，共104页，2023年，2月20日，星期一第四节卤素的置换反应学习内容：学习卤化剂SOX2，HX，有机磷卤化物等对醇羟基、酚羟基、羧羟基的置换反应，以及其它官能团化合物（卤化物、芳香重氮盐化合物）的卤置换反应，掌握各类卤化剂的反应特点和应用范围。第79页，共104页，2023年，2月20日，星期一1.卤素置换羟基2.卤化物之间的卤素置换概述第80页，共104页，2023年，2月20日，星期一3.卤素置换羧基4.芳香重氮盐化合物的卤素置换反应第81页，共104页，2023年，2月20日，星期一一、醇的置换反应

1.醇与氢卤酸的反应(1)可逆反应使用醇或氢卤酸过量，并不断的将产物或生成的水从平衡混合物中移走，可使反应加速，产率提高。去水剂包括：H2SO4、H3PO4、无水ZnCl2，CaCl2恒沸带水剂：苯、环己烷、甲苯、氯仿等第82页，共104页，2023年，2月20日，星期一(2)反应活性：醇：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇

HX：HI>HBr>HCl第83页，共104页，2023年，2月20日，星期一(3)醇与碘的置换反应注：HI有较强的还原性，易将反应生成的碘代烃还原生成烃醇的碘置换一般用KI/H3PO4作为还原剂，也可以用I2/P的办法第84页，共104页，2023年，2月20日，星期一（4）醇的氯置换反应活性较大的叔醇、苄醇可直接用浓盐酸或HCl气体，而伯醇常用浓HCl-ZnCl2

进行反应。浓HCl-ZnCl2:Lucas试剂第85页，共104页，2023年，2月20日，星期一2.醇与氯化亚砜（SOCl2)的反应优点：反应中生成的氯化氢和二氧化硫均为气体，易挥发除去而无残留，经直接蒸馏可得纯的卤化烃。第86页，共104页，2023年，2月20日，星期一

（1）反应中加入少量有机碱（如吡啶）做催化剂。可加快反应速度。第87页，共104页，2023年，2月20日，星期一（2）SOCl2

与DMF（二甲基甲酰胺）合用，反应速度和选择性均大大提高。第88页，共104页，2023年，2月20日，星期一3.醇与卤化磷的反应4与其它卤化剂选择性的卤化苄位与烯丙位-OH第89页，共104页，2023年，2月20日，星期一二、酚羟基的卤素置换反应

酚羟基的活性小，在醇置换反应中应用的HX和SOCl2均不能在酚的置换反应中有满意的效果。

一般需用强卤化剂，如PCl5PCl5/POCl3

的混合物,

或有机磷卤化物。活性：PCl5>POCl3

POCl3

活性弱，可用于杂环化合物的卤置换反应。第90页，共104页，2023年，2月20日，星期一（1）PCl5与酚羟基的卤置换反应温度不宜过高原因：PCl5受热易离解，温度越高，离解程度越大，置换能力越低。第91页，共104页，2023年，2月20日，星期一（2）缺电子杂环上羟基的卤置换反应相对比较容易。如喹啉环上羟基的卤置换。第92页，共104页，2023年，2月20日，星期一（3）置换活性较小的酚羟基，可使用有机磷卤化物。这些试剂沸点较高，可在较高温度和不加压的条件下进行卤化。第93页，共104页，2023年，2月20日，星期一三、醚的卤置换反应氢卤酸(HI、KI/H3PO4