离子通道药理学

离子通道药理学第1页，共20页，2023年，2月20日，星期一离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltagegatedchannels），即膜电压变化激活的离子通道。通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名。如钠通道、钙通道、钾通道和氯通道四大类。（2）化学门控离子通道（ligandgatedchannels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名。二、离子通道的分类第2页，共20页，2023年，2月20日，星期一IonChannelsReceptorsasEnzymesGProtein-CoupledreceptorsystemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTPGDPGProtein-CoupledReceptorEffect

配体门控性离子通道，也称作受体型离子通道存在于快反应细胞膜上，由单一肽链反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，约4～5个这样的亚单位组成跨膜离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，产生兴奋或抑制效应。N型乙酰胆碱、-氨基丁酸(GABA)受体等。第3页，共20页，2023年，2月20日，星期一（一）钠通道

钠通道（sodiumchannels）是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理意义研究得比较清楚。钠通道均为电压门控离子通道，主要功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。因而心肌细胞动作电位（actionpotential,AP）的上升相取决于钠通道，即0期。现已克隆出9种人类钠通道基因。

钠通道的分类根据对钠通道阻滞剂TTX和µ-conotoxin(µCTX)的敏感性不同分为3类：

（1）神经类钠通道：对TTX敏感性高，而对µCTX敏感性低。

（2）骨骼肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均高。

（3）心肌类钠通道：对TTX和µCTX敏感性均低。

心肌钠通道，激活所需要的电压高、失活速度快、引起动作电位（actionpotential,AP）的0期去极化。

离子电流以正离子流动的方向确定离子流方向。正离子内流，引起膜去极化；外流，膜产生超极化。

第4页，共20页，2023年，2月20日，星期一（二）钙通道

钙通道（calciumchannels）在正常情况下为细胞外Ca2+（[Ca2+]o）内流的离子通道。它存在于机体各种组织细胞，是调节细胞内Ca2+（[Ca2+]i）浓度的主要途径。

1.电压门控钙通道（voltage-gatedCa2+channels）：目前已克隆出L、N、T、P、Q和R6种亚型的电压依赖性钙通道。第5页，共20页，2023年，2月20日，星期一这类通道存在于细胞器如肌质网（sarcoplasmicreticulum,SR）和内质网（endoplasmicreticulum,ER）膜上，是储钙释放进入胞浆的途径。由于三磷酸肌醇（inositoltriphosphate,IP3）或Ca2+等第二信使激活细胞器上相应受体而引起通道开放，故称为细胞内受体门控离子通道。当细胞膜去极化时，电压门控钙通道开放，Ca2+内流使细胞内Ca2+突然增加而触发Ca2+释放，从而引起细胞兴奋-收缩耦联等生理活动，这一过程称为Ca2+诱发Ca2+释放。2.受体调控性钙通道（receptor-operatedCa2+channels）第6页，共20页，2023年，2月20日，星期一（三）钾通道

钾通道（potassiumchannel）是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。自1987年成功地克隆出第一个钾通道基因后，现已克隆出几十种亚型。其中，钾通道在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒缩活性中起重要作用。钾通道按其电生理特性不同分为电压依赖性钾通道、钙依赖性钾通道及内向整流钾通道。第7页，共20页，2023年，2月20日，星期一1．电压依赖性钾通道（voltage-dependentK+channels）

（1）延迟整流钾通道（delayedrectifierK+channels）此类通道称为Kv通道，其电流为Ik。Kv通道共有9个亚型，Kv1、Kv2、Kv3……Kv9。Kv通道在去极化时激活而产生外向电流。这类通道广泛分布于各种组织细胞，与膜的复极化有关。在心肌细胞，存在两种主要的延迟整流钾通道，它们参与心肌细胞动作电位的复极化过程，其电流为Iks、Ikr。根据其激活动力学，Iks为慢激活整流钾电流，其激活时间大于3s，Ikr为快激活整流钾电流，激活时间仅150ms。Iks、Ikr为心肌细胞动作电位复极3期的主要离子流。Ⅲ类抗心律失常药物选择性阻滞Ikr，使动作电位时程延长。第8页，共20页，2023年，2月20日，星期一（2）瞬时外向钾通道（transientoutwardK+channels）

此类钾通道被称为KA通道，其电流为IA或Ito。KA通道在去极化明显时才能激活，其产生外向电流无整流特性，参与动作电位1期的复极过程。该通道激活迅速、失活快。Ito可分为对4-氨基吡啶（4-AP）敏感的钾电流Ito1，以及对钙敏感的Ito2，实为钙依赖性氯电流。Ito1可被4-AP阻滞，Ito2可被ryanodine阻滞。

第9页，共20页，2023年，2月20日，星期一（3）起博电流（pacemakerchannels,If）If是非特异性阳离子电流，即由一种以上单价阳离子，如K+和Na+共同携带的离子电流。是窦房结、房室结和希浦系统的起搏电流之一。

If电生理特性：①If是由膜超极化激活的随时间而逐渐增加的内向电流，其阈电位在-50~-70mV左右；②If对Cs+敏感，0.5mMCs+几乎将If完全阻滞；③肾上腺素（Adr）促进If的激活，If电流增加，这是交感神经刺激加快心率的离子基础之一；④If受乙酰胆碱（Ach）的调节，Ach可抑制If，使心率减慢，故一般认为副交感神经或迷走神经减慢心率的机制是因为Ach抑制If的结果。Ach的作用与Adr正相反。第10页，共20页，2023年，2月20日，星期一

此类钾通道为KCa，其电流为Ik(Ca)。ICa是一类具有电压和Ca2+依赖性的钾通道。去极化和提高[Ca2+]i浓度均可激活而使其开放，K+外流使膜复极化或超极化。分布于血管平滑肌，直接参与血管张力的调节，具有较大的生理意义。该通道开放时，K+外流使膜复极化或超极化，同时引起血管扩张。因此当血管平滑肌细胞去极化和Ca2+进入细胞时，KCa将起到负反馈调节作用。2．钙依赖性钾通道(Ca2+-dependentK+channels)第11页，共20页，2023年，2月20日，星期一3．内向整流钾通道（inwardrectifierK+channels）这类钾通道都具有内向整流特性，其中比较重要的有三种：内向整流钾通道（KIR），ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）。（1）内向整流钾通道（inwardrectifierK+channels）：该通道在心肌细胞称为KIR（Kir2.1），其电流为Ik1。在心肌细胞（心室肌），KIR通道也参与AP的3相复极，但主要维持4相静息电位，防止由于Na+-K+泵的作用使膜超极化大于钾平衡电位（EK）。第12页，共20页，2023年，2月20日，星期一

该通道被称为KATP（Kir6.2）通道，其电流为IK(ATP)，KATP为代谢性调节K+外流通道。KATP通道激活和失活受细胞内ATP/ADP的比率影响，在正常生理情况下，该通道处在失活状态，只有在缺氧、能量耗竭及ATP减少时，通道才逐渐被激活而开放。阻滞剂为格列本脲（glibenclamide）和甲苯磺丁脲（tolbutamide）等。通常所称的钾通道开放剂就是指激活KATP通道的药物，代表药物有吡那地尔（pinacidil）等。

（2）ATP敏感的钾通道（ATP-sensitiveK+channels）第13页，共20页，2023年，2月20日，星期一（3）乙酰胆碱激活的钾通道（acetylcholine-activatedK+channels）

该类通道称为KAch（Kir3）通道，其电流为Ik(Ach)。它存在于心脏的窦房结、房室结和心房肌细胞。主要由Ach和GTP激活，亦可被超极化激活。Ach作用于M受体而激活此通道，增加舒张电位而导致负性频率作用。Ach的浓度升高增加其开放概率。

第14页，共20页，2023年，2月20日，星期一第15页，共20页，2023年，2月20日，星期一三、离子通道的分子结构及门控机制

1．电压门控离子通道的分子结构钠、钙和钾电压门控通道在分子结构上有许多相似之处，离子通道蛋白是多亚基（subunits）构成的复合体。其中，构成孔道部分的是α亚基。各种电压依赖的离子通道的α亚基均在膜上形成四个跨膜区（D1-D4）,钠、钙通道的四个跨膜区由共价键连接成四倍体位于同一肽链，整个亚基只有一个N-末端和一个C-末端。钾通道的α亚基只有一个跨膜区，功能性钾通道是四个α亚基由非共价键连接而成的四聚体。每个跨膜区由6个呈α螺旋式的跨膜片段（transmembranesegmants,S1-S6）及其间的连结肽链所组成。连接S5-S6的肽链部分贯穿于膜内，是形成亲水性孔道而有选择性地让离子通过的部分，称为孔道区（poreregion）或P区。另一个重要的肽段是S4,S4共带4～8个正电荷，当膜电位变化时，S4螺旋构型即发生变化，通道开放，故S4被称为电压门控性离子通道的电压感受器（voltagesensor）。第16页，共20页，2023年，2月20日，星期一第17页，共20页，2023年，2月20日，星期一2．内向整流钾通道的分子结构具有内向整流性钾通道，主要指KIR，KACh，KATP等，他们与Kv通道一样由4个α亚单位对称排列而成，但每个α亚单位只有2个跨膜螺旋片段（M1和M2），两者由H5连接。第18页，共20页，2023年，2月20日，星期一3.离子通道的门控机制电压依赖性钠通道受膜电位的影响，在不同电压影响下，通道蛋白发生构象变化而使通道不断转换于静息态（restingstate）、开放状态（openstate）和失活状态（inactivestate）。第19页，共20页，2023年，2月20日，星期一通道内侧有m激活闸门和h失活闸门来控制通道的开启和关闭。静息时，m门位于通道内，使通道处于关闭状态，即静息态；兴奋时，在去极化作用下，m闸门激活而移出通道外，使通道开