神经退行性疾病治疗药物

神经退行性疾病治疗药物第1页，共57页，2023年，2月20日，星期一神经退行性疾病:一类原发性神经元退行性病变或凋亡引起的慢性进行性神经系统疾病;主要包括帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等。随着年龄的增长，DNA损伤的累积，蛋白变性等其它疾病使神经退行性疾病变得更加常见。第2页，共57页，2023年，2月20日，星期一第一节 抗帕金森病药

(Anti-Parkinson’sDiseaseDrugs)帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）,又称震颤麻痹，是一种多发生于老年人的慢性、进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性震颤、肌肉强直和运动迟缓，并伴有知觉、识别和记忆障碍。第3页，共57页，2023年，2月20日，星期一受物理、化学等因素影响,患者黑质致密区多巴胺能神经元严重受损，导致纹状体区域神经末梢多巴胺明显不足；多巴胺与乙酰胆碱之间的平衡失调，产生肌张力亢进等运动障碍；神经毒素N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶,一氧化碳、锰、二硫化碳等及脑炎、脑外伤亦可诱发帕金森病。病因一、作用机制(Actionmechanism)第4页，共57页，2023年，2月20日，星期一治疗方法－对症治疗通过一种/多种途径补偿纹状体中多巴胺的缺失:增加脑内多巴胺的合成；刺激突触前多巴胺的释放；直接激动多巴胺受体；减少突触前多巴胺的再摄取；减少多巴胺的分解。第5页，共57页，2023年，2月20日，星期一根据作用机制的药物分类作用于多巴胺能神经系统的药物(Agentsondopaminergicneuralsystem)谷氨酸受体拮抗剂（NMDAreceptorantagonists）腺苷受体A2A抑制剂(AdenosinereceptorA2Ainhibitors)辅助治疗药:抗胆碱药、5-羟色胺激动剂、抗抑郁药。第6页，共57页，2023年，2月20日，星期一二、作用于多巴胺能神经系统的药物

(Agentsondopaminergicneuralsystem)1.多巴胺受体激动剂(Dopaminereceptorstimulants)选择性激动多巴胺受体，特别是选择性激动多巴胺D2受体，从而改善患者症状。麦角生物碱类和非麦角生物碱类,

后者对多巴胺受体选择性强，耐受性好。第7页，共57页，2023年，2月20日，星期一麦角生物碱类麦角生物碱类药物长期使用可引起严重副作用，现对其衍生物的研究已少见报道。第8页，共57页，2023年，2月20日，星期一非麦角生物碱类--阿扑吗啡阿扑吗啡,强效D1、D2激动剂，其抗帕金森病作用与L-dopa相当。阿扑吗啡激动多巴胺受体的原因:多巴胺有多种构象，包括trans-α和trans-β构象，且以trans-α旋转构型与受体结合。而阿扑吗啡结构的黑体部分相当于多巴胺的trans-α构象。第9页，共57页，2023年，2月20日，星期一非麦角生物碱类--盐酸罗匹尼罗化学名:4-[2-（二丙氨基）乙基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐强效选择性、D2受体激动剂。作用于纹状体内突触后受体，补偿DA的不足，提高交感神经紧张性,持续时间较短。第10页，共57页，2023年，2月20日，星期一罗匹尼罗的合成:第11页，共57页，2023年，2月20日，星期一非麦角生物碱类--盐酸普拉克索化学名:(S)-N6-丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺二盐酸盐一水合物高选择性作用于多巴胺D2受体，且对DA神经有保护作用，可单用治疗早期PD，也可与多巴胺合用治疗晚期症状。第12页，共57页，2023年，2月20日，星期一盐酸普拉克索的合成:第13页，共57页，2023年，2月20日，星期一2．多巴胺替代物（Dopaminereplacers）多巴胺对影响PD病的发生、发展等有十分重要的作用，但碱性较强，在体内以质子化形式存在，不能透过血脑屏障进入中枢，不能直接供药用。其生物前体左旋多巴（levodopa，L-多巴）可有效改进PD病患者的状况。第14页，共57页，2023年，2月20日，星期一左旋多巴（levodopa）化学名:(S)-2-氨基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸，别名L-多巴（L-dopa）。具邻苯二酚结构，极易氧化变色。高温，光，碱和重金属离子可加速其变化；注射液常加L-盐酸半胱氨酸作抗氧剂。与外周脱羧酶抑制剂如卡比多巴合用，可减小其外周代谢,显著增加进入脑内的左旋多巴量，降低外周不良反应。第15页，共57页，2023年，2月20日，星期一3．影响多巴胺代谢的药物

（Drugsaffectingdopaminemetabolism）抑制影响多巴胺体内代谢酶--MAO-B、COMT和多巴胺β-羟基化酶，降低脑内多巴胺的代谢，从而提高脑内多巴胺水平，对帕PD病具有治疗作用。单胺氧化酶-B抑制剂第16页，共57页，2023年，2月20日，星期一儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂根据内源性底物多巴胺设计，其芳环上的邻苯二酚和硝基的存在对活性十分重要。第17页，共57页，2023年，2月20日，星期一三、NMDA受体拮抗剂

(NMDAreceptorantagonists)谷氨酸受体亚型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂通过拮抗海马和大脑皮层中兴奋性氨基酸受体--NMDA受体，防止兴奋性毒素损害黑质-纹状体DA神经元，而起治疗PD的作用。第18页，共57页，2023年，2月20日，星期一四、腺苷A2A受体抑制剂

(AdenosineA2Areceptorinhibitors)腺苷A2A受体属G蛋白耦联受体,参与调控乙酰胆碱和GABA在纹状体的释放;其拮抗剂可抑制神经元纹状体中GABA的作用，补偿PD病人多巴胺D1受体GABA的释放，及多巴胺D2受体神经元抑制引起的DA损失;是近年发展的非多巴胺系统治疗PD的重要靶点。第19页，共57页，2023年，2月20日，星期一抗疟疾药物盐酸甲氟喹具诱发神经系统和精神方面的副作用,机制的研究发现，其中一个光学异构体有选择性腺苷A2A受体拮抗作用，经多种结构修饰优化后发现，嘧啶骈噻吩衍生物V-2006是高选择性的腺苷A2A受体拮抗剂,

Ⅲ期临床。第20页，共57页，2023年，2月20日，星期一五、作用于其它靶点的药物

(Agentsonothertargets)抗胆碱药（anticholinergics）5-羟色胺激动剂(5-HTagonists)抗抑郁药（antidepressents）第21页，共57页，2023年，2月20日，星期一1．抗胆碱药(Anticholinergicdrugs)抗胆碱药的作用机制是抑制纹状体内毒蕈碱能神经的活性和输出，使纹状体内多巴胺与ACh的消长趋向功能平衡。改善肌张力优于震颤和运动障碍，减轻PD患者的强直和震颤症状，对于有震颤和流涎的病人较为适用，尤适宜PD早期。第22页，共57页，2023年，2月20日，星期一第23页，共57页，2023年，2月20日，星期一2．

α２-肾上腺素能受体拮抗剂

(α２-adrenergicreceptorantagonists)阻断突触前α２-肾上腺素能受体，提高肾上腺素（去甲肾上腺素）的作用,阻断左旋多巴引起的运动障碍和运动失调。第24页，共57页，2023年，2月20日，星期一３．抗抑郁药(Antidepressant)帕金森病伴发的抑郁症状发生率达40%～70%;三环类抗抑郁药用于治疗精神抑郁的帕金森病患者有效，其治疗效果与抗胆碱作用有关，也可能与其抑制儿茶酚胺的再摄取有关;单胺氧化酶-A抑制剂具有抗帕金森病作用，但毒性较大。第25页，共57页，2023年，2月20日，星期一第二节抗阿尔茨海默病药物

(Anti-Alzheimer’sDiseaseDrugs)老年痴呆症:

一种由器质性脑损伤导致的智能障碍，表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失。分型:阿尔茨海默型痴呆、血管性老年痴呆、混合型痴呆。阿尔茨海默病（Alzheimer’disease,AD）是老年痴呆的最常见形式，约占老年痴呆症的50%～60%。第26页，共57页，2023年，2月20日，星期一AD是一种以记忆和认知障碍为主要临床症状的神经退行性疾病。proteinaggregationproteinmisfoldingalteredproteinphosphorylationneuronaldeathmitochondrialdysfunctionROSADNormalFe2+Zn2+Cu2+neurotransmittersystemdysfunctionoxidativestressmetaliondyshomeostasis第27页，共57页，2023年，2月20日，星期一病理特征大脑皮层和海马区神经细胞外出现β淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）聚集形成的老年斑（senileplaque，SP）；脑神经细胞内Tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillarytangle，NFT）神经元突触功能异常，锥体神经细胞丢失，乙酰胆碱(ACh)等神经递质的大量降解,皮质动脉和小动脉的血管淀粉样变性。第28页，共57页，2023年，2月20日，星期一病因假说阿尔茨海默病的病因及其发病机制尚不明确，提出了多种病因假说:胆碱能假说、Aβ异常沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说、钙稳态失调假说，谷氨酸兴奋毒性假说和基因突变假说等，以胆碱能假说、Aβ异常沉积假说和Tau蛋白假说影响力最大。第29页，共57页，2023年，2月20日，星期一AD药物尝试从不同角度进行AD治疗药物的研发和临床应用，主要包括：胆碱能系统改善药物、抑制Aβ生成药物、防止Aβ聚集药物、抗氧化剂以及自由基清除剂、阻止钙失调药物、兴奋性氨基酸抑制剂、神经营养、生长因子和免疫治疗等；目前用于AD治疗的上市药物仅6种,分别为ACh抑制剂和NMDA受体拮抗剂。第30页，共57页，2023年，2月20日，星期一一、胆碱能系统改善药物

(DrugsofImprovingCholinergicSystem)脑内胆碱能神经元丢失，导致乙酰胆碱的合成、释放、摄取减少，学习和记忆力衰退，是AD的重要病因。主要有AChE抑制剂和M1受体激动剂。第31页，共57页，2023年，2月20日，星期一1.乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEinhibitors)乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)水解神经递质ACh,从而在胆碱能的神经突触终止神经脉冲传递。AChE抑制剂可抑制脑内突触间隙内ACh的降解，增强毒蕈碱受体和烟碱受体处ACh的浓度，从而提高认知功能，其疗效最明确、应用最广泛,是当前AD治疗的最主要药物。第32页，共57页，2023年，2月20日，星期一石杉碱甲（HuperzineA）我国科学家于1986年首次从石杉科植物千层塔分离的一种倍半萜生物碱。其右旋异构体能有效抑制AChE活性,左旋异构体没有实质性抑制作用;高效、可逆、高选择性AChE抑制剂，作用维持时间长较,具良好的神经保护作用;1996年在我国批准上市,用于治疗AD病。第33页，共57页，2023年，2月20日，星期一加兰他敏（Galanthamine）具AChE抑制和烟碱受体激动双重作用;能增加神经肌肉突触间隙内乙酰胆碱的浓度,在突触前调节谷氨酸、羟色胺和去甲肾上腺素的释放;易透过血脑屏障，改善学习、记忆和认知功能，不良反应较少,临床上常用其氢溴酸盐。第34页，共57页，2023年，2月20日，星期一他克林（Tacrine）第一个用于治疗AD病的AChE抑制剂;可分别与AChE的中心位点和外周部位结合而抑制该酶，从而减缓中枢ACh的降解，提高大脑皮质的ACh浓度而发挥作用;肝脏毒性较大，服用剂量高、次数多等缺点而限制了它的临床应用。第35页，共57页，2023年，2月20日，星期一盐酸多奈哌齐（DonepezilHydrochloride）化学名：2-[（1-苄基-4-哌啶基）甲基]-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐；苄基哌啶类衍生物，高选择性、可逆的AChE抑制剂，口服吸收良好，半衰期为70-80h，F=100%；AD患者的首选药物。第36页，共57页，2023年，2月20日，星期一多奈哌齐的代谢途径:第37页，共57页，2023年，2月20日，星期一盐酸多奈哌齐的合成:方法一:第38页，共57页，2023年，2月20日，星期一方法二:第39页，共57页，2023年，2月20日，星期一酒石酸利伐司替明(RivastigmineTartrate)化学名：(S)-3[1-(二甲胺基)乙基]苯基N-乙基-N-甲基氨基甲酸酯酒石酸盐；氨基甲酸酯类化合物，呈拟不可逆抑制作用,脑内AChE/丁酰胆碱酯酶(BChE)双重抑制剂;良好的中枢选择性，对轻中度早老性痴呆症患者耐受性较好。第40页，共57页，2023年，2月20日，星期一酒石酸利伐司替明的合成:方法一：先缩合,再拆分第41页，共57页，2023年，2月20日，星期一方法二:先拆分，再缩合第42页，共57页，2023年，2月20日，星期一2.胆碱受体激动剂（Achreceptoragonists）AChE抑制剂不适用于胆碱能神经元受到损害的AD患者;突触后膜毒蕈碱受体（M受体,含M1~M5亚型）激动剂可直接刺激突触后M受体，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。第43页，共57页，2023年，2月20日，星期一二、β、γ分泌酶抑制剂(β、γ-SecretaseInhibitors)Aβ的形成和沉积是AD病理的始发因素和中心环节,是多种因素导致AD发生发展的共同通路第44页，共57页，2023年，2月20日，星期一1.β-分泌酶抑制剂(β-SecretaseInhibitors)β-分泌酶是一种跨膜天冬氨酸蛋白酶,是Aβ生成过程中起决定作用的限速酶之一。有BACE1和BACE2两种亚型;多数AD患者脑内BACE1含量升高或活性增强，且该现象与Aβ的聚集直接相关。第45页，共57页，2023年，2月20日，星期一2.γ-分泌酶抑制剂(γ-SecretaseInhibitors)γ-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶,负责Aβ产生的最后一步裂解;γ-分泌酶复合物是Notch代谢过程的关键因素,使用γ-分泌酶抑制剂会干扰Notch信号系统而影响到造血功能和胸腺细胞的成长；虽有多种γ-分泌酶酶抑制剂曾进入临床试验，但迄今无一成功。第46页，共57页，2023年，2月20日，星期一三、Tau蛋白抑制剂（Tauproteininhibitors）tau蛋白广泛分布于中枢神经系统的神经元中，参与微管的组装和稳定，对维持神经元的正常形态有重要作用;tau蛋白过磷酸化而导致的异常聚集，最终形成的神经元纤维缠结是AD的一个典型病理特征;是目前国际评估AD病程进展的金标准。第47页，共57页，2023年，2月20日，星期一基于tau假说,治疗AD药物的研发主要是稳定微管、抑制tau的磷酸化、通过增强自噬作用抑制其异常聚集等；根据作用方式的特点：Tau蛋白直接抑制剂和间接抑制剂两大类；直接抑制剂--Tau蛋白聚集抑制剂及Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。第48页，共57页，2023年，2月20日，星期一基于tau假说治疗AD的可能药物靶点.HSP90：热休克蛋白90.第49页，共57页，2023年，2月20日，星期一亚甲基蓝（Methyleneblue）一种常用的染料，具有抗自由基的活性，易通过血脑屏障,并能直接抑制Tau的聚合;构效关系研究表明，不带电荷的吩噻嗪平面共轭的结构对于Tau聚集的抑制能力非常重要;Ⅲ期临床研究。第50页，共57页，2023年，2月20日，星期一替徳格塞（Tideglusib）非ATP竞争性GSK-3β抑制剂;口服给药可降低tau蛋白磷酸化，减少淀粉样蛋白沉积和斑块相关的星形胶质细胞增殖，减少海马和内嗅皮层神经元的丢失，改善空间记忆缺陷，降低大脑淀粉样蛋白斑的积聚,并具神经保护作用，耐受性良好;Ⅱ期临床试验。第51页，共57页，2023年，2月20日，星期一四、H3受体拮抗剂（H3receptorinhibitors）组胺受体：H1、H2、H3和H4受体4种亚型；H3受体主要分布在中枢神经系统组胺能神经元密集区域,既是突触前自身受体，调控组胺的释放；又是一种异身受体，调控如ACh等其他神经递质；H3受体拮抗剂／反向激动剂：促使ACh及其他神经递质的释放，抑制GSK-3β，降低Tau蛋白磷酸化程度，是治疗AD的重要靶标之一。H3受体拮抗剂根据结构分为咪唑类和非咪唑类二类。

第52页，共57页，2023年，2月20日，星期一